復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

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疾?。? 橫紋肌肉瘤
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橫紋肌樣瘤 （Rhabdoid tumor）什么是橫紋肌樣瘤？橫紋肌樣瘤（rhabdoidtumor）是一種罕見的、快速生長的惡性腫瘤。這種疾病可能在孩子的腎臟、軟組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）中形成，在腦部被稱為非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤(ATRT)。橫紋肌樣瘤通常發(fā)生在嬰兒和幼兒身上，平均診斷年齡為15個月，發(fā)病率不到百萬分之一。之所以被稱為橫紋肌樣瘤，是因為它們的細胞在顯微鏡下看起來像橫紋肌母細胞。橫紋肌母細胞是發(fā)育成肌肉的細胞。橫紋肌樣瘤擴散迅速，難以治療。什么原因?qū)е聶M紋肌樣瘤？SMARCB1基因的突變會導(dǎo)致大多數(shù)橫紋肌樣瘤。該基因也被稱為INI1、SNF5和BAF47，是一種腫瘤抑制基因，可產(chǎn)生一種有助于控制細胞生長的蛋白質(zhì)。該基因的突變可導(dǎo)致腫瘤細胞快速生長。另一種罕見的腫瘤抑制基因SMARCA4基因的突變會導(dǎo)致橫紋肌樣瘤。雖然有些孩子出生時就帶有從父母遺傳的突變基因，但大多數(shù)橫紋肌樣瘤發(fā)生在沒有該病家族史的人身上。這些病例是由于自發(fā)發(fā)生的新的基因突變而導(dǎo)致的，即體細胞突變（somaticmutation）。橫紋肌樣瘤的癥狀有哪些？橫紋肌樣瘤的癥狀取決于孩子的年齡和腫瘤的位置。癥狀通常始于孩子體內(nèi)腫瘤生長的位置附近。這些癥狀可能包括神經(jīng)麻痹、呼吸困難或孩子腹部出現(xiàn)腫塊。由于腫瘤擴散迅速，體征和癥狀可能迅速出現(xiàn)。橫紋肌樣瘤的其他癥狀可能包括：發(fā)燒、頭痛、尿液中有血（血尿）、惡心和嘔吐、淋巴結(jié)腫大、易怒、食欲下降、異常嗜睡、頭部尺寸增大（嬰兒）、失去平衡或行走困難。惡性橫紋肌樣瘤如何診斷？懷疑橫紋肌樣瘤的患兒需完善相關(guān)檢查以明確診斷：超聲波：簡單易重復(fù)，無創(chuàng)傷。計算機斷層掃描(CT)；磁共振成像（MRI）；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神經(jīng)系統(tǒng)檢查或神經(jīng)檢查是一種檢查您孩子的大腦、脊髓和神經(jīng)功能的身體檢查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可從孩子的脊柱采集腦脊液(CSF)樣本。病理學(xué)家在顯微鏡下檢查樣本中是否有癌癥跡象。橫紋肌樣瘤與其他腫瘤影像上，甚至在腫瘤細胞形態(tài)上可能會很相似，因此可能需要進一步的檢測包括：腫瘤活檢：在腫瘤診斷中，活檢后病理檢測仍是金標準，必要時可通過穿刺獲取腫瘤組織以達到準確診斷。腫瘤組織免疫標記物INI1（SMARCB1基因的蛋白產(chǎn)物）可用于鑒別診斷基因檢測：以檢測SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突變。?惡性橫紋肌樣瘤的治療方案有哪些？由于這種腫瘤罕見且具有侵襲性，因此沒有明確的治療標準，治療方案可能會存在一定差異，但總體治療包括手術(shù)、放療和化療等多種方法的綜合治療外科手術(shù)：在大多數(shù)情況下，治療惡性橫紋肌樣瘤的第一步是手術(shù)。外科醫(yī)生通常會在活檢時嘗試切除整個腫瘤。根據(jù)腫瘤的大小和位置，行部分腎切除或根治性腎切除?；煟菏中g(shù)后，患有惡性橫紋肌樣瘤的兒童將接受非常強的化療，化療是一組干擾癌細胞生長或繁殖能力的藥物。不同種類的化療藥物以不同的方式對抗癌細胞并縮小腫瘤。通常會使用多種化療藥物。某些化療藥物可能會根據(jù)所治療的癌癥類型以特定順序給藥。放射治療：六個月以上的兒童也可能接受放射治療作為治療的一部分。高劑量化療聯(lián)合干細胞移植：高劑量化療有可能殺死更多癌細胞，但也會殺死健康細胞，包括骨髓中的造血細胞。為了解決這個問題，在進行高劑量化療之前，會收集并儲存患兒的部分骨髓。治療結(jié)束后，孩子將恢復(fù)自己儲存的健康血細胞，以促進正常的身體和器官功能。臨床試驗：對于部分常規(guī)治療效果不佳的患兒可嘗試臨床試驗。這些選擇可能包括新型化療、靶向治療或免疫治療藥物。支持治療：支持性護理是預(yù)防和治療感染、治療副作用和并發(fā)癥的治療方法，也是預(yù)防疾病和治療的短期和長期并發(fā)癥的重要組成部分。惡性橫紋肌樣瘤的兒童的預(yù)后如何？預(yù)后取決于許多不同的因素：疾病的程度腫瘤的大小和位置顯微鏡下觀察的腫瘤特征有無轉(zhuǎn)移腫瘤對治療的反應(yīng)年齡和整體健康狀況孩子對特定藥物、手術(shù)或療法的耐受性新的治療方法總體而言，惡性橫紋肌樣瘤極具侵襲性且難以治療。患者最初通常對治療反應(yīng)良好，但在治療期間或治療后不久復(fù)發(fā)仍是一種風(fēng)險。SMARCB1種系突變的兒童也存在罹患第二腫瘤的高風(fēng)險。及時就醫(yī)和適當(dāng)治療對于最佳預(yù)后至關(guān)重要。如何聯(lián)系我們?上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒普外科，武志祥副主任醫(yī)師，聯(lián)系方式如下：周一上午專家門診，周四下午特需門診（新華醫(yī)院28號樓4樓）；新華兒童腫瘤外科住院病房（新華醫(yī)院27號樓六樓）直接聯(lián)系武志祥副主任醫(yī)師（好大夫）本文僅代表一般情況及科普目的，具體個體需充分了解病情及相關(guān)檢查情況下做出相符合的專業(yè)處理意見，謝謝！?
非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)曾輝醫(yī)生按：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以內(nèi)的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個月，2002年第一次報道存活超過5年的病例。2、目前的仍以手術(shù)、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導(dǎo)致的遠期神經(jīng)認知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報道并文獻分析-來自湖北安陸橫紋肌樣瘤(RT)是主要發(fā)生于嬰幼兒的一種高度惡性腫瘤，可出現(xiàn)在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)橫紋肌樣瘤也稱為非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)發(fā)生率為百萬分之8.1。ATRT是最常見的嬰兒腦腫瘤之一，約占1歲以下兒童胚胎性腦腫瘤的40-50%，同時ATRT也是一種及其兇險、很難治愈的兒童腦腫瘤。近期研究發(fā)現(xiàn)ATRT由3個分子亞群組成，分別被稱為SHH、TYR和MYC。不同亞群具有不同的疾病模式和信號特征。近日，多倫多兒童醫(yī)院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在Neuro-Oncology上發(fā)表了題為Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的論文，研究人員利用ATRT亞群特異性細胞系對465個激酶抑制劑進行了藥物敏感性篩選，并應(yīng)用多組學(xué)分析研究了激酶抑制劑對ATRT細胞產(chǎn)生藥效的潛在分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，ATRT細胞系對靶向PI3K和MAPK信號通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制劑廣泛敏感。同時，MYC/TYR亞群的ATRT細胞對主要靶向受體酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制劑（MKIs）具有高度敏感性。通過聯(lián)合用藥研究、對ATRT亞群關(guān)鍵信號依賴性的分析以及體內(nèi)外藥效實驗，研究人員證明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與PI3K和MAPK信號通路抑制劑聯(lián)用是治療ATRTMYC/TYR亞群的一種新的重要策略。同時，ERBB2信號通路是治療ATRTMYC/TYR亞群的潛在靶點。由于ATRT細胞系在體外可以再現(xiàn)亞群特異性的信號依賴性，為研究和確定新的亞群靶向療法提供了重要的替代模型。研究人員選取了亞群代表性高的細胞系，對465個激酶抑制劑進行了藥物敏感性篩選。在藥物篩選實驗中，研究人員測定了不同藥物濃度下ATRT細胞的存活率，由此計算EC50值，并對亞群選擇性的抑制劑和廣泛作用的抑制劑展開分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的細胞系，且前期研究表明TYR和MYC亞群之間存在信號特征重疊，本研究中將MYC細胞稱為MYC/TYR細胞。首先，研究人員通過WelchesT檢驗，對不同亞群間每種抑制劑的EC50值進行了比較，分別發(fā)現(xiàn)了10種和15種在SHH和MYC/TYRATRT細胞中EC50顯著低于其他化合物的抑制劑。與前期研究一致，在MYC/TYR細胞中觀察到PDGFRB信號抑制劑達沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同時，MYC/TYR細胞系對其他的廣譜多激酶抑制劑（MKIs）也高度敏感，這些MKIs的靶點高度重合于受體酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15個MYC/TYR特異性MKIs中有8個抑制ErbB家族成員，提示ATRT的生存可能依賴于ErbB信號。由于觀察到一組對不同ATRT細胞系具有廣泛活性的抑制劑，研究人員猜測這些抑制劑可能作用于ATRT依賴的基本腫瘤維持途徑。于是對6種不同ATRT細胞系中的EC50進行排序計算，發(fā)現(xiàn)藥效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信號通路、CDK、AURK激酶和PLK1。這些靶點已被研究證明與橫紋肌樣瘤和ATRT的生物學(xué)相關(guān)，這進一步支持了它們在驅(qū)動ATRT中的重要作用。隨后，研究人員對ATRT廣譜抑制劑進行了聯(lián)合用藥研究。此前，研究人員曾報道過達沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亞群。在本研究中，達沙替尼對MYC/TYR細胞系的平均EC50也非常低，約為0.10uM。進一步研究發(fā)現(xiàn)，達沙替尼雖然可以通過延長G1期阻滯抑制MYC/TYR細胞增殖，但單獨使用達沙替尼不足以誘導(dǎo)細胞凋亡。由于WesternBlot分析發(fā)現(xiàn)治療后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上調(diào)，研究人員推斷，在PDGFR信號受到抑制的情況下，達沙替尼治療后這些通路的激活可能促進了腫瘤細胞生存。這提供了一個合乎邏輯的共靶向通路，并促使研究者進一步研究與達沙替尼協(xié)同作用的可靶向腫瘤基本維持途徑的廣譜藥物，以增強其療效。于是，他們評估了兩種排名靠前的廣譜藥物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作為潛在的組合藥物。使用劑量對矩陣處理BT-16細胞系，并利用藥物協(xié)同分析工具BRAID對結(jié)果進行分析。研究人員發(fā)現(xiàn)，達沙替尼與雷帕霉素聯(lián)用具有顯著的協(xié)同作用，κ值為7.73。達沙替尼和曲美替尼的協(xié)同作用程度略低，κ值為3.89。這為協(xié)同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信號通路提供了有力的依據(jù)。接下來，研究人員研究了ERBB2在MYC/TYR細胞中的表達以及對MYC/TYR細胞存活的作用。他們分別使用qRT-PCR技術(shù)和基因表達陣列技術(shù)檢測了ErbB家族成員（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT細胞系和原發(fā)性ATRT中的表達。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表達顯著高于SHH細胞系和原發(fā)ATRTs。同時，ERBB2蛋白表達僅在MYC/TYR細胞系中被檢測到，這表明對EGFR/ERBB2抑制劑的敏感性可能由ERBB2介導(dǎo)。隨后，研究人員用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下調(diào)后ATRT細胞活率下降的原因。他們發(fā)現(xiàn)，ERBB2缺失導(dǎo)致的細胞增殖缺陷很可能由對PI3K信號的調(diào)節(jié)所介導(dǎo)，而ERBB2表達并不影響MAPK信號。為了了解驅(qū)動ERBB2表達的因素，研究人員隨后檢測了原發(fā)性ATRT的全基因組測序（WGS）和從甲基化及SNP陣列獲得的拷貝數(shù)數(shù)據(jù)，他們觀察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突變和結(jié)構(gòu)改變水平較低。這表明ERBB2異常表達并非由基因組變異引起。于是他們對驅(qū)動ATRT腫瘤生物學(xué)的轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體進行了研究。對19個腫瘤樣本進行的RNASeq分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)ATRT中存在兩種ERBB2異構(gòu)體。其中較短的異構(gòu)在MYC/TYRATRT中高度特異性富集，并且是ATRT中表達的主要異構(gòu)體。這些發(fā)現(xiàn)表明，與PDGFRB一樣，ERBB2異構(gòu)體在ATRT中的表達也可能受到表觀遺傳調(diào)控。接下來，為了研究ERBB2異構(gòu)體特異性表達的潛在表觀遺傳調(diào)控，研究人員應(yīng)用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鑒定了可及的活性增強子并將其與ERBB2的表達狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。圖譜分析揭示了ERBB2上游的推測的5個遠端增強子元件（EnhA-E），其中僅EnhE（預(yù)測其調(diào)控ERBB2的活性啟動子）在MYC/TYRATRTs中表現(xiàn)為特異性低甲基化和開放狀態(tài)。此外，對EnhE區(qū)域的結(jié)合位點分析發(fā)現(xiàn)了多個與癌癥通路有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，這些因子在MYC/TYR中出現(xiàn)不同程度的上調(diào)。最后，在SHH和MYC/TYR細胞系上進行的針對H3K27Ac的鄰位連接輔助ChIPSeq，進一步驗證了EnhE與ERBB2啟動子之間的相互作用，證明EnhE的表觀遺傳調(diào)控驅(qū)動了MYC/TYRATRTs中ERBB2異構(gòu)體的特異性表達。為了將MYC/TYRATRT依賴ERBB2表達的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化成可行的療法，研究人員重新篩選了6個可用于臨床（至少處于3期臨床試驗階段）的ERBB2/EGFR抑制劑子集，包括達可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR細胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被選為進一步驗證的對象。對阿法替尼治療后的ATRT細胞進行增殖、凋亡和細胞周期分析以及定量WesternBlot，發(fā)現(xiàn)阿法替尼能引起細胞周期阻滯、誘導(dǎo)細胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最后，臨床前藥效學(xué)研究證明了阿法替尼在原位ATRT異種移植模型中能延長小鼠的生存期。顱內(nèi)異種移植BT-16的NSG小鼠從植入后第7天開始連續(xù)20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶劑對照。與對照組（47天）相比，接受阿法替尼治療的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明顯延長。對植入BT-16后30天開始連續(xù)用阿法替尼（25毫克/千克）或?qū)φ杖軇┲委?天的小鼠的異種移植物進行了免疫組化分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，阿法替尼治療組小鼠的異種移植物中，ERBB2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游靶點AKT蘇氨酸308磷酸化減少,Ki67降低，caspase3裂解的細胞數(shù)量增加。總之，研究人員通過對465個激酶抑制劑的藥敏性篩選和作用機制分析，發(fā)現(xiàn)了一種針對MYC/TYR亞型ATRTs的有效聯(lián)合療法，并證明了ERBB2信號在MYC/TYRATRTs中的關(guān)鍵作用。在臨床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延長異種移植瘤小鼠的生存期，為治療MYC/TYRATRTs提供了一種有希望的候選療法。
非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）的綜合治療探討非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報道并文獻分析-來自湖北安陸非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)一、概述：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以內(nèi)的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個月，2002年第一次報道存活超過5年的病例。2、目前的仍以手術(shù)、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導(dǎo)致的遠期神經(jīng)認知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。曾輝醫(yī)生按：年齡不是兒童放療的絕對禁忌癥，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。二、AT/RT的認識進展SMARCB1、SMARCA4等缺失為關(guān)鍵基因位點，導(dǎo)致SWI/SNF復(fù)合體失能部分合并其他橫紋肌樣瘤(橫紋肌樣瘤易感綜合征RTPS)表觀遺傳學(xué)聚類分析可分為MYC、SHH、TYR三個亞型:在發(fā)病年齡、好發(fā)部位、基因改變有差異Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制劑(UN1999)對SHH亞型細胞株有抑制作用CAR-T療法在MYC亞型動物模型中有效影響預(yù)后的因素1、發(fā)病年齡2、切除程度/播散轉(zhuǎn)移3、是否放療綜合治療是目前狀況下的現(xiàn)實選擇盡早放療：局部/全中樞放療大劑量化療治療兒童AT/RT1、經(jīng)過多項臨床試驗驗證，主要有效的病種為胚胎來源的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，而這也是兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，好發(fā)、難治的病種。2、不足3歲的兒童的神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，因放療受限，更突出了化療的必要性。減少/推遲/避免放療。3、使用高劑量化療，使透過血腦屏障的藥物濃度峰值達到有效殺傷腫瘤細胞的范圍。4、此后使用預(yù)凍存自體干造血細胞回輸體內(nèi)，預(yù)防感染和出血，度過骨髓荒蕪期。治療經(jīng)驗（深圳市兒童醫(yī)院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患兒;后顱窩9例，幕上大腦半球3例，三腦室基底節(jié)、松果體各1例;所有患兒中年齡最小6月，最大5歲，中位年齡1歲9月，平均年齡約1歲7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植，截止目前，最長生存時間為6年6月，腫瘤仍未復(fù)發(fā);其中≤3歲患兒5例，到目前為止存活并繼續(xù)保持隨訪3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3縮短誘導(dǎo)，提前加強清髓治療(相應(yīng)治療副反應(yīng)更大，但后期患兒生存率更高)維持治療SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+異維A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞來昔布，非諾貝特靜脈:貝伐單抗低強度MEMMAT-based化療是大劑量化療之外的另一種思路免疫治療和靶向治療1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滯劑:他澤司他小結(jié)：1.ATRT目前仍需要手術(shù)-化療-放療的綜合治療模式,大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療AT/RT，是現(xiàn)階段可選的治療手段，少數(shù)患兒通過治療可以長期存活。仍然需要更多的樣本量支持。治療時機是關(guān)鍵。2.針對低齡的AT/RT患兒，治療方式仍然推薦綜合治療，其中手術(shù)和化療方案仍為主導(dǎo)，鑒于其對放療的敏感性及腫瘤的惡性程度，預(yù)后極差等因素，建議放寬放療的指征。3.腦脊液細胞學(xué)檢查在綜合治療和維持治療/隨訪過程中有著重要作用。4.分子分型拓展了疾病認識，但尚未解決臨床困境。5.靶向治療、免疫治療是新的希望。
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