血液科

Castleman病（Castleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年1月22日晚19點，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第三場Castleman病（CD）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《診治須知——Castleman病輕重緩急有差別！》主講人介紹：（直播回顧視頻內(nèi)容，請見好大夫健康號：Castleman病）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段單中心型Castleman病目前有較好的治療手段，根治率好，復發(fā)同樣有效；多中心型Castleman病治療難度大，并且需要與原發(fā)疾病同治，治療效果差，死亡率高。但治療前當優(yōu)先進行評估。Castleman病治療前評估啟動治療前需對患者進行全面評估，相關(guān)檢查至少應包括：①癥狀評估：評價有無發(fā)熱、疲乏、厭食、體重下降、呼吸困難、皮疹、漿膜腔積液相關(guān)癥狀；評價有無腫瘤壓迫相關(guān)癥狀；②影像學檢查：頸部、胸部、腹部、盆腔（增強）CT檢查或全身PET-CT檢查，胸部高分辨CT；③鑒別診斷相關(guān)檢查：病原學檢測（HIV抗體及抗原，EB病毒DNA，梅毒抗體，HHV-8DNA）、免疫相關(guān)檢測（抗核抗體譜、類風濕因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、M蛋白相關(guān)檢測（血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳）；④炎癥狀態(tài)及器官損傷評估：血常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、血清白蛋白、乳酸脫氫酶、IL-6、肺功能（通氣+彌散）。Castleman病常見治療辦法單中心型Castleman病以手術(shù)治療最為經(jīng)典有效，不宜手術(shù)治療者可用放療等方法替代。多中心型Castleman病治療具體需結(jié)合進一步分型制定治療方案。單中心型Castleman病治療：手術(shù)治療：無論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能完整切除病灶的患者，首選外科手術(shù)完整切除病灶。絕大多數(shù)UCD患者在病灶完整切除后可達到治愈，極少數(shù)病例可能復發(fā)。對于復發(fā)的病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術(shù)切除。手術(shù)不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關(guān)癥狀和膜性腎病。但應注意，手術(shù)切除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些患者可能需要肺移植。非手術(shù)治療：對于無法完整手術(shù)切除的病例，首先需要評估有無CD相關(guān)癥狀（如壓迫相關(guān)癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）。觀察隨訪：對于無癥狀患者，可采用等待觀察的策略。存在腫塊壓迫：對于存在腫塊壓迫相關(guān)癥狀的患者，可首選利妥昔單抗±糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗±化療，對于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可行完整手術(shù)切除，則建議手術(shù)切除，對于用藥后仍難以完整手術(shù)切除病灶的患者，可考慮放療或動脈栓塞治療。存在高炎癥狀態(tài)：對于伴高炎癥狀態(tài)且病灶難以完整手術(shù)切除的UCD患者，可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗（siltuximab）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP方案）等。二次評估：治療后應再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應考慮手術(shù)切除。?其他：對于藥物干預后病灶仍難以切除的患者，若高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案。多中心型Castleman病治療：MCD有可能呈現(xiàn)惡性進展，目前可行的治療方案包括糖皮質(zhì)激素、單藥或聯(lián)合化療、抗病毒治療、免疫治療及針對CD20或IL-6的單克隆抗體靶向治療等等。但《中國Castleman病診斷與治療專家共識》推薦治療方案當根據(jù)分型來選擇制定，具體為：HHV-8陽性MCD：可以采用以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療（如利妥昔單抗±脂質(zhì)體阿霉素/阿霉素±糖皮質(zhì)激素）。對于同時合并HIV感染的患者，可請相關(guān)科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。aMCD：觀察隨診為主。iMCD：依據(jù)CDCN危險度分層定義的“非重型”和“重型”采取不同的治療策略。由于iMCD的治療暫無標準方案，無論是對于初治患者還是難治/復發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究。?非重型iMCD：基于包括目前iMCD治療領(lǐng)域唯一一項隨機雙盲對照研究在內(nèi)的循證醫(yī)學證據(jù)，推薦司妥昔單抗（IL-6單抗）作為非重型iMCD患者的一線治療方案。注意：單純糖皮質(zhì)激素能夠改善患者高炎癥相關(guān)癥狀，可與前述治療聯(lián)合應用（如在司妥昔單抗的基礎(chǔ)上加用潑尼松并逐漸減量并停用，有效的患者長期使用司妥昔單抗治療），但不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療iMCD。共識推薦的一線方案：司妥昔單抗±潑尼松：司妥昔單抗每3周1次靜脈給藥，治療有效患者長期用藥，直至疾病進展或不耐受；潑尼松4~8周后逐漸減量并停用。TCP方案：沙利度胺、環(huán)磷酰胺、潑尼松口服，治療有效患者用藥滿1年后改為沙利度胺單藥維持治療1年。R-CVP方案：每3~4周為1個療程，4~6個療程。利妥昔單抗±潑尼松：每4周為1個療程。推薦的二線方案：未應用過的上述一線治療方案。BCD方案：每4周為1個療程，硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松；維持治療一年或直至疾病進展、不耐受。西羅莫司（mTOR抑制劑）：單藥口服。?R2方案：每4周為1個療程，利妥昔單抗、來那度胺。重型iMCD：此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至會出現(xiàn)“細胞因子風暴”，患者死亡率高，需要更加積極的干預。?一線首推：推薦一線聯(lián)合應用司妥昔單抗和大劑量糖皮質(zhì)激素。由于部分患者疾病進展迅速，前述治療不一定及時起效（或治療無效），建議密切評估病情變化。二線替換：若發(fā)現(xiàn)初始治療效果不佳，則及時（如1周）調(diào)整為其他二線治療，如R±CHOP（利妥昔單抗±環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松）、BCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、VDT-ACE-R（硼替佐米+地塞米松+沙利度胺+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+利妥昔單抗）等。注意：值得指出的是，對于無條件使用IL-6靶向治療的患者，亦可采用上述化療方案作為一線治療。iMCD-TAFRO：盡管目前有初步數(shù)據(jù)提示iMCD-TAFRO的發(fā)病機制可能與iMCD-非特指型有一定差異，但基于現(xiàn)有證據(jù)，仍推薦對此類患者進行上述危險分層后，參考前述“非重型”和“重型”iMCD的治療策略進行治療。此外，環(huán)孢素對于iMCD-TAFRO有效，尤其是對于改善腹水和血小板降低。日本TAFRO研究組推薦環(huán)孢素聯(lián)合托珠單抗和糖皮質(zhì)激素治療TAFRO綜合征。Castleman的治療中，早期觀察，多病同治和治療中＋后期隨訪也是治療的重要注意事項。注意觀察：并不是所有經(jīng)過淋巴結(jié)活檢病理(或其他受累組織)確診的MCD患者都需要積極的醫(yī)療干預。MCD患者臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性特別大，部分患者可只表現(xiàn)為多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，而沒有任何的全身癥狀；也有部分患者會出現(xiàn)水腫、血小板減少、骨髓纖維化、腎功能不全、肝脾腫大等嚴重的全身性臨床癥狀；其次，即使不經(jīng)過治療，一部分患者的癥狀也可以長期保持在穩(wěn)定的狀態(tài)，而有一些患者的癥狀則有輕重起伏，故觀察也是治療很重要的一個組成部分。多病同治：目前認為Castleman病的發(fā)生與HIV、HHV-8病毒感染以及、副腫瘤性天皰瘡等有關(guān)，免疫抑制治療中亦可能發(fā)生合并的感染等情況，所以在采取一些針對性治療手段的同時，患者也要配合醫(yī)生做好原發(fā)病以及合并癥等等的控制，避免病情惡化。注意隨訪：考慮到Castleman病的惰性性質(zhì)，既不能手術(shù)也不能放療的患者中沒有臨床癥狀并且疾病負擔較輕的部分病人，可以選擇密切隨訪。治療中的患者也要堅持配合醫(yī)生隨訪，以便觀察到病情變化等及時處理和調(diào)整治療方案。注意復發(fā)：如果腫塊邊界清楚，易于切除，那么完全手術(shù)切除病灶可以作為單中心型Castleman病的首選治療方法；如果手術(shù)涉及重要的臟器或結(jié)構(gòu)時，也可以選擇部分切除術(shù)，但術(shù)后有復發(fā)風險，需要長期的隨訪，及時確定復發(fā)情況。據(jù)報道，腫塊部分切除后，術(shù)后復發(fā)發(fā)生的最長時間可達到11年，不可掉以輕心。Castleman病患者的日常管理主要集中在共同保護、病情控制和預防進展三個方面，主要宗旨就是減少疾病給患者生活帶來的影響，盡可能延長患者生命并保護患者自身與身邊的人。共同保護：相當數(shù)量的Castleman病患者合并HIV、HHV-8病毒感染，免疫功能異常，所以要做好日常防護，避免呼吸道感染、皮膚感染等，以免影響治療，增加治療難度，影響患者長期壽命。此外，這些病毒也會通過體液傳播性伴侶等，故也要做好防護措施，保護身邊的人避免其感染。病情控制：患者既要配合醫(yī)生積極治療，也要配合醫(yī)生做好早期篩查和定期復查等工作。有根治辦法的患者及早聽從醫(yī)生建議，早治療；難以根治的患者要積極配合醫(yī)生完成多項檢查，明晰疾病類型才好高效對癥治療，不要因為繁瑣就逃避檢查，造成不可挽回的惡果。MCD患者可能治療時同步用藥較多，患者也要配合醫(yī)生，正確用藥，不要私自停藥、斷藥，以免影響治療效果，前功盡棄。預防進展：正如上文所說，一些患者早期只需要觀察，無需治療，但患者不要因為觀察就掉以輕心，忽視可能的疾病進展，積極配合醫(yī)生完成隨訪工作，做好自檢自查，有異常及時就診，早發(fā)現(xiàn)早治療；已經(jīng)接受手術(shù)等有效治療手段的患者也要做好后期隨訪和自我檢查，發(fā)現(xiàn)復發(fā)征兆及早就醫(yī)。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):6.[2]WangW，DDong,JWen,etal.A10-yearobservationalsingle-centerstudyofretroperitonealunicentricCastlemandisease[J].Medicine,2021,100(10):e25088.[3]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進展[J].中國腫瘤臨床.2019,46(11):541-545.[4]Zhang?L,?Zhao?AL,?Duan?MH,?et?al.?Phase?2?study?using?oral?thalidomide-cyclophosphamide-prednisoneforidio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血小板減少癥日常的注意事項： 1、首先需要及時就診，明確血小板減少的原因，針對病因及時處理； 2、如果是慢性血小板減少，血小板長期水平低于正常，需要定期復查血常規(guī)，了解血小板水平。一般血小板高于30*10^9/L，可以應付日常生活。如需進行手術(shù)，需要來門診就診，了解相關(guān)風險及要求，并針對性治療； 3、日常生活注意預防感冒，部分患者感冒后血小板減少可能加重； 4、注意休息，勞逸結(jié)合，飲食均衡。

血小板減少癥是指血液中負責凝血的有形成分——血小板數(shù)量低于正常水平的病癥。血小板減少可造成出血傾向，輕者對工作生活無明顯影響，重者可出現(xiàn)皮膚黏膜的出血，比如皮膚出血點和淤青、牙齦出血、女性月經(jīng)增多，甚至內(nèi)臟自發(fā)性出血，如腦出血、消化道出血，嚴重的可危及生命，需要及時發(fā)現(xiàn)并治療。 血小板減少癥分為繼發(fā)性和原發(fā)性，前者指由于其他疾病，如肝病、自身免疫性疾病、感染、腫瘤等疾病造成血小板減少。不少患者因為血小板減少就診，在完善檢查過程中診斷了背后潛在的其他疾病，為進一步治療贏得了時間。而原發(fā)性血小板減少癥是指排除上述因素的、由免疫系統(tǒng)紊亂引起的血液系統(tǒng)疾病，病情可長期遷延、反復發(fā)作，嚴重地影響患者的生活質(zhì)量，需要專業(yè)、長期的治療和隨訪。