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我們建立難治性免疫介導壞死性肌肉病新的治療措施原創(chuàng)精讀要點1.IMNM可進一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強化治療后仍會出現嚴重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現，7例難治性IMNM患者，4例患者經過4次艾加莫德治療后出現了臨床應答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現輕度頭痛；同時，研究發(fā)現未應答患者存在病程更長、骨骼肌病理存在肌內衣增生等特征。3.研究表明，促進內源性IgG的降低可能對IMNM患者有效。定期監(jiān)測IgG水平、臨床癥狀和不良反應對于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時機至關重要。點評專家作者點睛本研究是全球首個FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點，對于病程較長、骨骼肌出現慢性肌病或肌營養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經驗，包括使用糖皮質激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：單中心、觀察性研究。研究對象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測使用免疫印記法；療效評價使用總體改善度。圖1研究設計研究結果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應答評估：4例(57%)患者出現了早期臨床應答，持續(xù)至用藥后8周。應答患者總體改善度評分4周時分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(CSM)中，醫(yī)生整體評估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對于應答者，非應答者病程時間更長([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標的變化＜左右滑動查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應答者與非應答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平沒有臨床相關的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關抗體強度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應答者和無應答者之間沒有明顯差異。與基線相對，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內，7例患者中有1例出現輕微頭痛的不良事件，1例患者白細胞計數稍有異常。研究結論1.這是第一個評估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項前瞻性臨床試驗仍有待進行，但我們的研究表明，促進內源性IgG的降低可能對IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗的有效設計提高思路。3.盡管對艾加莫德治療IMNM尚無共識方案，但我們建議應考慮對疾病的早期階段進行艾加莫德的初步試驗。在選擇患者時應考慮臨床及病理特點。骨骼肌存在明顯肌內衣增生的肌營養(yǎng)不良樣病理改變應作為進一步研究的排除標準，因為這些病理變化提示患者對藥物治療無明顯應答。參考文獻：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END袁云醫(yī)生的科普號
要重視女性DMD 的管理女性DMD基因攜帶者可以無癥狀，也可以出現不同程度的肢體無力或心肌病，如何判斷三者之間的差異是臨床工作的難點，我們最近在國際神經肌肉病雜志發(fā)表了最新的研究結果。對140名女性DMD基因變異攜帶者進行分析，包括104名無癥狀攜帶者和36名有癥狀攜帶者。對53名攜帶者進行了肌肉病理學分析，并對19名攜帶者進行了X染色體失活分析。無癥狀攜帶者中，中位年齡為35.0歲，血清CK水平為131IU/L。有癥狀攜帶者的發(fā)病年齡分別為6.3歲，血清CK水平為6659IU/L。其中4名X-常染色體錯位女性攜帶者均表現出DMD表型，70.0%的癥狀攜帶者存在性染色體失活。可以看出癥狀者發(fā)病都比較早。過來這個年齡段肌肉就沒事了。與BMD基因攜帶者相比，DMD基因攜帶者更有可能出現早發(fā)、快速進行性肌無力、行走延遲、CK水平升高、肌營養(yǎng)不良蛋白嚴重減少和X染色體失活，后者影響更大。孩子母親在照顧孩子的時候，也注意自己的身體狀態(tài)。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丟失程度決定了女性患者的疾病嚴重程度，也要注意觀察心臟功能和肢體的力量，而嚴重者需要進行藥物治療。無力達到什么程度需要治療，需要參考DMD的治療方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.袁云醫(yī)生的科普號
他莫昔芬治療中央核肌肉病他莫昔芬是一種治療肌肉病的普通藥物。最近發(fā)現雷諾昔芬副作用更低，可以使用?？纯聪挛牡膭游镅芯?。小鼠模型分別因TIN1或DNM2的突變。從3周大開始接觸富含他莫昔芬的飲食導致肌肉收縮力顯著改善，這是肌肉纖維產生更多力量的基礎。組織學改變在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了兩種中央核肌病模型中動力素2蛋白水平的異常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬蛋白標記在中央核肌病均增加。動力素2水平的正?；饕c他莫昔芬治療后cullin3蛋白水平的正常化相關，提示泛素蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)是他莫昔芬改善這些疾病的主要靶點，可能通過動力素2水平調節(jié)來對抗疾病發(fā)展。袁云醫(yī)生的科普號