上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院

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疾?。? 骨質疏松
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骨質疏松癥如何進行風險評估和藥物選擇？骨質疏松癥如何進行風險評估和藥物選擇？隨著人口老齡化的加速，骨質疏松癥的患病率急劇上升，成為老年人群健康的主要威脅。該病癥以骨量減少和骨質脆弱為特征，極大地增加了骨折的風險，對患者的生活質量構成了嚴重威脅。面對這一挑戰(zhàn)，《骨質疏松癥治療藥物合理應用專家共識（2023）》就風險評估到個性化的藥物選擇，為我們提供了一套全面的診療框架，旨在優(yōu)化治療方案，降低骨折風險。01、骨質疏松癥的基本診療對個體進行骨質疏松癥風險評估，能為疾病早期防治提供有益幫助。目前較為公認的疾病風險初篩工具包括國際骨質疏松基金會（IOF）骨質疏松癥一分鐘測試題和亞洲人骨質疏松自我篩查工具（OSTA）。1，IOF骨質疏松風險一分鐘測試題國際骨質疏松基金會(IOF)骨質疏松風險一分鐘測試題是根據(jù)患者簡單病史，從中選擇與骨質疏松相關的問題，由患者判斷是與否，從而初步篩選出可能具有骨質疏松風險的患者。該測試題簡單快速，易于操作，但僅能作為初步篩查疾病風險，不能用于骨質疏松癥的診斷，具體測試題如下：以上的任何一題回答“是”，即為陽性，提示存在骨質疏松風險，建議進行骨密度檢查。2，亞洲人骨質疏松自我篩查工具(OSTA)OSTA是一項基于亞洲8個國家和地區(qū),針對絕經后婦女研究的篩查方法。它篩選出11項與骨密度顯著相關的危險因素，經多變量回歸模型分析，得出能較好體現(xiàn)敏感度和特異度的兩項簡易篩查指標，即年齡和體重。計算公式如下：OSTA指數(shù)=[體重(kg)-年齡(歲)]×0.2結果評定:OSTA指數(shù)＞-1，骨質疏松風險級別低；OSTA指數(shù)在-1到-4之間，骨質疏松風險級別中；OSTA指數(shù)＜-4，骨質疏松風險級別高。OSTA主要是根據(jù)年齡和體重篩查骨質疏松癥的風險，但需要指出的是，OSTA所選用的指標過少，常需結合其他危險因素進行判斷，且僅適用于絕經后婦女。3，骨質疏松性骨折的風險預測對于骨質疏松性骨折風險的評估，推薦使用骨折風險預測工具（FRAX?）評估患者未來10年髖部骨折及主要骨質疏松性骨折的概率，根據(jù)評估結果可分為低、中和高風險。當FRAX?評估閾值為高骨折風險患者時，建議給予治療。FRAX?工具不適于已接受有效抗骨質疏松藥物治療的人群。另外，由于針對我國骨質疏松性骨折發(fā)病率及其影響因素的大樣本流行病學研究較少，F(xiàn)RAX?預測結果可能低估了國人的骨折風險。4、骨質疏松癥的診斷骨質疏松癥的診斷主要基于雙能X線吸收檢測法（DXA）檢測骨密度（BMD）的結果和/或脆性骨折的發(fā)生情況。02、骨質疏松癥的治療（1）基礎措施：調整生活方式和服用骨健康基本補充劑。調整生活方式包括加強營養(yǎng)，均衡膳食。骨健康基本補充劑包括鈣劑和維生素D，最近發(fā)布的中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議：中國居民中青年推薦每日鈣攝入量為800mg（元素鈣），50歲以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推薦每日攝入量為1000～1200mg，可耐受的最高攝入量為2000mg；成人每日維生素D推薦攝入量為400IU，維生素D用于骨質疏松癥防治時，每日劑量可為800~1200IU。（2）藥物治療：有效的抗骨質疏松癥藥物可以增加骨密度，改善骨質量，顯著降低骨折的發(fā)生風險。抗骨質疏松癥藥物治療的適應證主要包括：發(fā)生椎體脆性骨折（臨床或無癥狀）或髖部脆性骨折者；DXA骨密度（腰椎、股骨頸、全髖部或橈骨遠端1/3）T-值≤-2.5，無論是否有過骨折；骨量低下者（骨密度：-2.5＜T-值＜-1.0），且具備以下情況之一：①發(fā)生過某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂遠端或骨盆）；②FRAX?工具計算出未來10年髖部骨折風險≥3%或任何主要骨質疏松性骨折發(fā)生風險≥20%。03、骨質疏松癥治療的常用藥物骨質疏松癥治療藥物按照作用機制可分為按照作用機制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、雙重作用藥物和其他機制類藥物。其中骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類（阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、米諾膦酸）、核因子-κB活化體受體配體（RANKL）抑制劑（地舒單抗）、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（雷洛昔芬）、降鈣素（鮭降鈣素）等；骨形成促進劑以甲狀旁腺激素類似物（特立帕肽）為主；雙重作用藥物主要硬骨抑素單克隆抗體（romosozumab/羅莫佐單抗）?！豆琴|疏松癥治療藥物合理應用專家共識（2023）》綜合考慮藥物的國內上市情況、臨床應用和醫(yī)保目錄等因素，主要圍繞以上骨質疏松癥常用治療藥物的有效性、安全性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性和依從性進行綜合闡述，推薦意見如下：01、對于絕經后女性骨質疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風險情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鈉和米諾膦酸）、地舒單抗、特立帕肽或羅莫佐單抗。02、對于成年男性骨質疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風險情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）或地舒單抗。03、對于糖皮質激素性骨質疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風險情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）、地舒單抗或特立帕肽。04、對于接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風險的乳腺癌女性、接受雄激素剝奪療法的高骨折風險的非轉移性前列腺癌男性患者的初始治療，推薦使用地舒單抗或雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）。05、對于高骨折風險且靜脈血栓栓塞風險低的絕經后女性骨質疏松癥患者的二線治療，推薦使用雷洛昔芬。06、對于乳腺癌伴發(fā)骨質疏松癥或乳腺癌風險較高的高骨折風險的絕經后女性患者，推薦使用雷洛昔芬。）07、對于不能耐受或不適合其它骨質疏松癥治療藥物的高骨折風險絕經后女性患者，推薦可使用鮭降鈣素，且應定期重新評估風險與獲益。08、推薦新發(fā)椎體骨折伴急性疼痛的患者短療程使用鮭降鈣素。09、在應用抗骨吸收藥物，如雙膦酸鹽和地舒單抗前，推薦評估患者血鈣水平，糾正低鈣血癥；接受這類藥物治療的患者，推薦同時補充足量的鈣劑和維生素D，且治療期間監(jiān)測血鈣水平。10、使用羅莫佐單抗時推薦關注主要不良心血管事件，在前一年發(fā)生過心肌梗死或中風的患者不建議啟動羅莫佐單抗。如果患者在治療期間發(fā)生心肌梗死或中風，羅莫佐單抗應停用。關于骨質疏松達標治療的建議啟動骨質疏松達標治療時的理想藥物應該是最能充分降低骨折風險的藥物，同時要考慮患者的具體情況和喜好。與骨質疏松達標治療的概念相一致，每一個骨質疏松病人在開始抗骨質疏松治療之前都要進行風險分層。此外，還要考慮特定部位的骨脆性，比如近期的腕部或脊椎骨折，以及每種治療減少骨折的數(shù)據(jù)?？构琴|疏松藥物的起效速度應與病人即將發(fā)生骨折的風險聯(lián)系起來考慮。在某些情況下，比如近期骨折或骨密度非常低，起效快的藥物要比起效時間更長的藥物更為可取。許多抗骨質疏松治療的隨機對照試驗顯示，在唑來膦酸、地舒單抗和羅莫單抗等抗骨質疏松藥物治療的第一年內均對減少脊椎骨折是有益的。骨折后及時治療病人以降低未來骨折的風險是很重要的。近期骨折和骨密度非常低（比如T積分<-3.0）的病人骨折風險特別高，要考慮采用更快速起效、更積極的抗骨質疏松治療。對于絕經后女性，可根據(jù)其骨折風險確定具體的抗骨質疏松治療方案。骨折風險分為低風險、中風險、高風險和極高風險四級。?低風險為既往無脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分高于?1.0；FRAX?評分低于治療閾值。骨折低風險病人需在2-4年內重新評估骨折風險。?中風險為既往無脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分在?1.0至?2.5之間；FRAX?評分低于治療閾值。骨折中風險病人需在2-4年內重新評估骨折風險。?高風險為既往有脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分在?2.5以下；FRAX?評分10年骨折的絕對風險高于治療閾值。骨折高風險病人可用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸等雙膦酸鹽類藥物進行初始治療，也可用地舒單抗作為替代方案進行初始治療，以降低骨折風險。伊班膦酸鈉不建議用于減少髖部和非脊椎骨折。雷洛昔芬或巴多昔芬可用于預防乳腺癌高風險女性的椎體骨折。對于深靜脈血栓形成風險較低和不適用雙膦酸鹽或地舒單抗的絕經后女性，可用雌激素治療降低脊椎骨折的風險。降鈣素鼻噴劑僅用于不能耐受雷洛昔芬、雙膦酸鹽、雌激素、地舒單抗、阿巴洛肽或特立帕肽的女性，或不適用這些療法的女性。?極高風險為多發(fā)性脊椎骨折/髖部骨折和腰椎或髖部T積分在?2.5以下。骨折極高風險病人可用特立帕肽或阿巴洛肽等促進骨形成的藥物治療2年，或用促進骨形成并抑制骨吸收的藥物羅莫單抗治療1年。在上述治療之后，繼續(xù)使用抑制骨吸收藥物來維持骨密度的增加。來源趙乃倩醫(yī)生
抗骨質疏松癥藥物——雙膦酸鹽類抗骨質疏松癥藥物——雙膦酸鹽類No.1雙膦酸鹽的結構和功能雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，由兩個磷酸基團組成，也稱為二膦酸鹽，具有抑制骨轉換的作用，是一類強效的抗骨再吸收制劑。雙膦酸鹽對鈣晶體具有很強的親和力，可緊密結合至骨表面，且其磷-碳-磷結構可對抗機體的水解作用，這是其發(fā)揮抑制骨轉換作用的基礎。雙膦酸鹽可通過抑制產酸，抑制溶酶體酶和甲羥戊酸途徑直接抑制骨吸收和干擾破骨細胞的活性，也可通過對成骨細胞和巨噬細胞的間接作用抑制骨吸收和干擾破骨細胞的活性。此外，雙膦酸鹽還可通過抑制破骨細胞募集并誘導其凋亡而發(fā)揮抑制骨轉換的作用。通過以上各種機制，雙膦酸鹽可減少吸收坑的深度，從而在各個骨重塑單位處產生骨的正平衡，并減少新的骨重塑單位的形成。No.2雙膦酸鹽的體內作用規(guī)律收不良。在空腹狀態(tài)下，只有不足3%的藥物可被吸收。當雙膦酸鹽與食物、鈣或飲料同服時，與空腹狀態(tài)相比，吸收率更是顯著減少。約50%進入血循環(huán)的雙膦酸鹽迅速被骨組織吸收，未被骨組織吸收的部分在數(shù)小時內由腎臟排出體外。被骨組織吸收的雙膦酸鹽在骨表面停留數(shù)周，然后嵌入骨組織中。嵌入骨組織中的雙膦酸鹽生物活性并不活潑，可在骨組織中停留數(shù)年并緩慢釋放。不同的雙膦酸鹽在骨組織中的停留時間有所不同。不同的雙膦酸鹽由于側鏈結構的不同，藥效和副作用也隨之而變化。所有的雙膦酸鹽均可影響腎功能，禁用于估計腎小球濾過率低于30–35mL/min的患者。此外，雙膦酸鹽可引起或加劇低鈣血癥，在使用前必須糾正低鈣血癥。No.3雙膦酸鹽的選藥原則阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸是美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于骨質疏松癥預防和/或治療的雙膦酸鹽類藥物。在臨床上，可根據(jù)FDA的用藥適應癥和減低骨折風險的潛在益處選擇使用（表1）。具體使用時，盡量選用同時具有減少脊柱、非脊柱和髖部骨折風險作用的雙膦酸鹽類藥物，尤其是在高危人群中。同時，由于約50%的患者在治療1年內停止使用雙膦酸鹽類藥物，也必須在治療開始時考慮患者的依從性問題。表1雙膦酸鹽治療對骨折的影響雙膦酸鹽類藥物假期01、雙膦酸鹽類藥物假期的定義對于使用雙磷酸鹽類藥物治療的患者，如果骨折風險不大，比如T積分>-2.5，且近期無骨折，可考慮在靜脈注射雙磷酸鹽藥物治療3年后或口服雙磷酸鹽藥物治療5年后暫時停藥。暫時停止雙磷酸鹽類藥物治療的這段時間，最長為5年，稱為雙磷酸鹽類藥物假期。對于仍然具有高骨折風險的患者，比如T積分≤?2.5和/或近期有骨折，可考慮繼續(xù)使用雙磷酸鹽類藥物治療或采用替代療法進行治療。如經評價確需繼續(xù)使用雙磷酸鹽類藥物治療，每年靜脈注射唑來膦酸的治療時間可延長至6年，口服雙磷酸鹽類藥物的治療時間可延長至10年。02、雙膦酸鹽類藥物假期的原由實行雙膦酸鹽類藥物假期的原由有二。其一、雙磷酸鹽類藥物具有延長骨骼休眠停滯期的作用，這種作用可持續(xù)數(shù)年，在此期間可有效地預防骨折的發(fā)生。其二、停藥一段時間可降低頜骨壞死和非典型股骨骨折的發(fā)生風險。03、雙膦酸鹽類藥物假期的時長雙膦酸鹽類藥物假期的時長因人而異。??在中斷雙膦酸鹽類藥物治療期間，需每年對患者進行一次評估，評估其骨折風險，并結合最佳臨床指南和專家建議確定何時恢復治療。評估內容包括：臨床評估、風險評估和雙能X線吸收法骨密度測量。年齡70-75歲以上、1個或多個骨折臨床風險因素和/或FRAX評分高于干預閾值，可判定為高骨折風險，需恢復雙膦酸鹽類藥物治療，或采用其他抗骨質疏松癥藥物的替代治療。唑來膦酸使用的注意事項雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸（商品名：Recast?）。1、適應癥美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的唑來膦酸劑量為：用于預防，唑來膦酸5mg每2年一次；用于治療，唑來膦酸5mg，每年一次?！?唑來膦酸還被批準用于治療男性骨質疏松癥以增加骨量，●?用于預防和治療接受糖皮質激素治療12個月以上誘發(fā)的男性和女性骨質疏松癥。●?唑來膦酸還可用于新近發(fā)生低創(chuàng)傷性髖部骨折的女性和男性患者，以預防發(fā)生新的臨床骨折。一項研究顯示，與安慰劑對照相比，年齡≥65歲并有髖部骨質疏松的女性患者，采用唑來膦酸5mg每18個月一次給藥的治療方式，共治療6年，可減少脊椎和非脊椎骨折的發(fā)生。具體的治療效果是，在15例患者中可減少1例患者新骨折的發(fā)生。2、治療效果??對于患有脊椎骨折和/或經髖部骨密度測定確定為骨質疏松的骨質疏松癥患者，唑來膦酸治療3年，脊椎骨折的發(fā)生率可降低62–70%，特別是在治療1年時有顯著降低；髖部骨折的發(fā)生率可降低41%；非脊椎骨折的發(fā)生率可降低21–25%。??對于絕經后低骨量女性，唑來膦酸每18個月給藥一次，共治療6年，脊椎骨折的發(fā)生率可降低55%，非脊椎骨折的發(fā)生率可降低34%，前臂和腕部骨折的發(fā)生率可降低44%。3、使用方法唑來膦酸（Recast?）和通用唑來膦酸的規(guī)格為100毫升：5毫克，每年靜脈輸注一次，每次靜脈輸注時間至少15分鐘。部分醫(yī)生將靜脈輸注時間設定為至少30分鐘。在首次靜脈輸注唑來膦酸時，32%的患者可出現(xiàn)關節(jié)痛、頭痛、肌痛和發(fā)熱等流感樣癥狀；第二次靜脈輸注的發(fā)生率為7%；第三次靜脈輸注的發(fā)生率為3%。注意為了減少這種急性期反應，患者需充足飲水，在靜脈輸注前飲入500毫升水，同時使用對乙酰氨基酚，有對乙酰氨基酚使用禁忌的患者除外。4、安全性和副作用在唑來膦酸治療前需檢測25羥維生素D水平，糾正存在的維生素D不足或缺乏。唑來膦酸可能導致或加重低鈣血癥，因此，在治療前必須糾正低鈣血癥。在每次給藥前需測定肌酐清除率，肌酐清除率低于35毫升/分的患者或有急性腎功能損害證據(jù)的患者禁用唑來膦酸。有文獻報道唑來膦酸可引起葡萄膜炎和淺層鞏膜炎等眼部炎癥。來源趙乃倩醫(yī)生
半年注射一次的抗骨質疏松癥藥物——RANKL抑制劑地舒單抗半年注射一次的抗骨質疏松癥藥物——RANKL抑制劑地舒單抗RANKL是由骨細胞生成的一種細胞因子，是破骨細胞形成所必需的。抑制RANKL可阻斷破骨細胞的形成，從而減少骨吸收和增加骨密度。地舒單抗（商品名：Prolia?）即是一種RANKL抑制劑。適應癥地舒單抗是一種針對RANKL的完全人單克隆抗體，經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于骨折高風險人群骨質疏松癥的治療。這里的骨折高風險是指有骨質疏松性骨折史和/或有多種骨折風險因素。地舒單抗被批準治療的骨折高風險骨質疏松癥患者包括：其他抗骨質疏松癥治療無效或不耐受的骨質疏松癥患者；骨折高風險絕經后骨質疏松癥患者；骨折高風險男性骨質疏松癥患者；糖皮質激素誘導的男性和女性骨折高風險骨質疏松癥患者；非轉移性前列腺癌接受雄激素剝奪治療的骨折高風險骨質疏松癥患者；乳腺癌接受輔助性芳香化酶抑制劑治療的骨折高風險女性骨質疏松癥患者。治療效果地舒單抗是治療骨質疏松癥最有效的抑制骨吸收藥物之一，因為它可直接抑制破骨細胞的形成并導致成熟破骨細胞的凋亡。地舒單抗治療1年時，脊椎骨折的發(fā)生率可降低約68%；治療3年時，髖關節(jié)骨折的發(fā)生率可降低約40%，非脊椎骨折的發(fā)生率可降低約20%；治療至5年時，骨折的發(fā)生率持續(xù)減少；治療至7年時，總的上肢骨折的發(fā)生風險可降低48%，前臂、腕部和肱骨骨折的發(fā)生風險分別降低43%、43%和58%。使用方法地舒單抗60mg，每6個月皮下注射一次。安全性和副作用地舒單抗可能引起或加重低鈣血癥，因此，在治療前必須糾正低鈣血癥。地舒單抗與超敏反應有關，超敏反應的癥狀有血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹。有研究顯示使用地舒單抗的女性嚴重感染的發(fā)生率更高，但是尚無明確的證據(jù)提示，嚴重感染的發(fā)生與地舒單抗使用的持續(xù)時間是怎樣一種相關性。地舒單抗的總體安全性與雙膦酸鹽類藥物和安慰劑相似，在長達10年的臨床試驗中沒有出現(xiàn)新的安全性問題。盡管RANKL抑制劑存在理論上的感染風險，處方信息表明，同時使用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者可能會增加嚴重感染的風險。地舒單抗也可引起非典型股骨骨折和頜骨壞死，但非常罕見。一旦停止地舒單抗的治療，?骨丟失速度會驟然加速，并可能導致多發(fā)性脊椎骨折，尤其是既往有脊椎骨折的患者。因此，地舒單抗沒有所謂的藥物假期。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議，在暫停地舒單抗治療期間，應使用其他抑制骨吸收藥物以維持骨密度的增加。研究證明，停用地舒單抗后接著使用阿侖膦酸鈉可維持骨量，但停用地舒單抗后接著使用特立帕肽，則與某些骨骼部位的骨丟失有關。來源趙乃倩醫(yī)生
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