器官移植科

移友們，福利來啦，轉(zhuǎn)發(fā)我院王學(xué)彬藥師關(guān)于他克莫司的科普文章，認(rèn)真看哦，受益匪淺！他克莫司（又稱FK506），廣泛應(yīng)用于器官移植（腎移植、肝移植、心臟移植、肺移植和干細(xì)胞移植等），也用于自身免疫性疾病、腎臟病和血液系統(tǒng)疾病。1.他克莫司正確的服藥方式是空腹，您懂嗎？空腹是指餐前1小時或餐后2-3小時，并不是指飯前或飯后（與就餐開始或結(jié)束間隔30分鐘）。不正確的服藥方式會引起他克莫司血藥濃度的偏低和不規(guī)則波動。他克莫司親脂性，易受食物(尤其是脂肪)的影響，油膩性食物能可影響他克莫司30%~60%的吸收。他克莫司應(yīng)空腹服用(根據(jù)自身的生活習(xí)慣和飲食時間做有效調(diào)整)，服藥前2~3小時或服藥后1小時不要進(jìn)食。2.他克莫司每天應(yīng)固定服藥時間，您懂嗎？服藥時間準(zhǔn)確與否直接影響他克莫司血藥濃度的真實性。他克莫司膠囊的服用方法是，每天2次，定時服用并間隔12小時（如早8:00和晚20:00）。如漏藥補服間隔時間至少8小時。他克莫司緩釋膠囊服用方法是每天1次，定時服用并間隔24小時（如早8:00）。需整粒吞服，如果胃腸道副作用大，建議餐后2-3小時服用。3.移植術(shù)后他克莫司目標(biāo)血藥濃度，您懂嗎？不同的臟器移植、不同的免疫抑制劑方案及不同的移植中心設(shè)定的他克莫司的目標(biāo)血藥濃度會有差異，這個問題應(yīng)該請教移植醫(yī)生或臨床藥師。以腎移植為例，在以他克莫司+MPA制劑（如米芙、賽可平或驍悉）+激素（如強的松或美卓樂）的三聯(lián)方案中，他克莫司的目標(biāo)血藥濃度（谷）參考范圍：術(shù)后1個月內(nèi)10~15 ng/ml；1~3個月8~12 ng/ml；4~6個月6~10 ng/ml；7~12個月6~8 ng/ml；1年以上3~8 ng/ml。二聯(lián)方案應(yīng)適當(dāng)提高他克莫司目標(biāo)血藥濃度，四聯(lián)方案中應(yīng)適當(dāng)降低他克莫司目標(biāo)血藥濃度。移友們應(yīng)注意參考范圍只是“參考”。4.他克莫司血藥濃度監(jiān)測正確的采血時間，您懂嗎？采血時間準(zhǔn)確與否直接影響他克莫司血藥濃度的真實性。一般在醫(yī)院移植門診隨訪的移友應(yīng)在早上服用他克莫司半小時前采血（測谷濃度）。采血時間至少在連續(xù)服藥3~5天后，于服藥12小時后（即下次服藥前30分鐘）采血以監(jiān)測血藥谷濃度，如每天早上8:00和晚8:00服藥，可選擇早上7:30或晚上19：30采樣，采血前不能服用他克莫司。5.不同的儀器及檢測方法會影響藥物濃度，您懂嗎？儀器（方法）不同、同一儀器不同單位測定的他克莫司血藥濃度之間可能存在差異。目前測定他克莫司血藥濃度的儀器及方法有好幾種。大多數(shù)醫(yī)院使用的是雅培i1000或i2000（化學(xué)發(fā)光法，CMIA）及西門子公司的Viva-E（酶免疫放大法，EMIA），另外還有部分醫(yī)院使用的色譜法等。部分病友因為更換不同的醫(yī)院，選擇不同的儀器和不同的監(jiān)測方法，容易導(dǎo)致監(jiān)測的藥物濃度結(jié)果發(fā)生偏差，這給調(diào)整他克莫司給藥劑量，維持有效的血藥濃度范圍帶來一定的困難，但這個因素容易被忽視，建議在選擇不同的醫(yī)院時注意詢問其檢測儀器和方法，盡可能的選擇同一種檢測方法。6.不同廠家或不同批號他克莫司會影響藥物濃度，您懂嗎？不同廠家或同一廠家不同批號的他克莫司會影響他克莫司血藥濃度。同一移友服用不同廠家、不同批號、不同劑型的他克莫司可能有很大的差別，而造成他克莫司的血藥濃度波動異常。就診時需向隨訪移植醫(yī)生或臨床藥師說明情況。如果已習(xí)慣了免疫抑制藥，濃度穩(wěn)定，不要隨意更換藥物換，換來換去反而引起大問題（中毒或排異）。。至于進(jìn)口和國產(chǎn)哪個好，沒有最好的只有適合的。7.他克莫司血藥濃度監(jiān)測的頻次，您懂嗎？他克莫司血藥濃度多久監(jiān)測一次，應(yīng)根據(jù)移植術(shù)后時間及血藥濃度是否異常進(jìn)行監(jiān)測。一般情況是，術(shù)后1個月每周2~3次；術(shù)后2個月每周1~2次；術(shù)后3個月應(yīng)每2周1~2次；術(shù)后4~6個月每3周1~2次，術(shù)后6~12個月每月1~2次；術(shù)后1~2年以上每季度1~3次；術(shù)后3年以上每年1~4次。任何原因?qū)е碌乃四狙帩舛犬惓２▌訒r，應(yīng)增加監(jiān)測的頻次。8.藥物相互作用會影響他克莫司血藥濃度波動，您懂嗎？ 藥物相互作用是影響他克莫司血藥濃度的主要因素，應(yīng)避免使用表1中的藥物或食物。必須聯(lián)用時，一定要在移植醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下使用。他克莫司主要經(jīng)肝臟CYP酶系統(tǒng)（中國人群主要指CYP3A5和CYP3A4）代謝，也是CYP酶抑制劑，故同樣經(jīng)CYP酶代謝的藥物或者對CYP酶有影響的藥物會競爭代謝酶，產(chǎn)生藥物相互作用，進(jìn)而引起他克莫司血藥濃度異常波動。

近日接診了幾名患者，初次發(fā)病即為肝硬化失代償期，甚至肝癌晚期，自身多有慢性乙肝病史，而自己卻從不知道已經(jīng)感染乙肝病毒多年，從未接受過治療，致使一發(fā)病，即為晚期，錯失了最佳治療機(jī)會。找了一篇科普文章，希望更多的人對乙肝、肝癌有了解。病毒性肝炎是一種世界性的常見傳染病，目前全球約有3.5億人生活在乙肝病毒的陰影下，中國屬于“重災(zāi)區(qū)”，乙肝病毒攜帶者約有1.2億，相當(dāng)于1/10人口感染了乙肝病毒。原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，病情發(fā)展快，治療難度較大，成為嚴(yán)重威脅人類健康與生命的“癌中之王”。全世界每年新發(fā)肝癌60萬人，居惡性腫瘤第五位，我國發(fā)病人數(shù)占其中的55%。可怕的是，我國肝癌患者中約90%有乙肝病毒感染的背景（不是90%乙肝患者會得肝癌）。因此有些乙肝患者悲傷地認(rèn)為：乙肝未來的結(jié)局和肝癌可以劃上等號，肝癌就是乙肝患者最后的宿命。乙肝到肝癌，到底有多遠(yuǎn)？乙肝病毒是導(dǎo)致肝癌中的重要兇手，這已是不爭的事實。流行病學(xué)專家早已發(fā)現(xiàn)，凡乙型肝炎流行的地區(qū)大多肝癌也高發(fā)。研究肝癌病人的血液，發(fā)現(xiàn)有乙肝病毒感染證據(jù)的占95％，有丙肝病毒感染證據(jù)的約10％，其中部分病人同時感染兩種肝炎病毒（而甲型肝炎與戊型肝炎由于很少有肝硬化、肝癌的傾向）?？梢钥隙ǖ氖?，大部分肝癌患者是由感染乙肝病毒，患上慢性乙肝，進(jìn)一步發(fā)展到肝硬化，最終罹患肝癌，形成“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲。三步曲聽起來很恐怖，但并非所有乙肝都必然演變成肝癌。究竟有多少乙肝患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟?？目前醫(yī)學(xué)界說法不一，因地區(qū)、種族等因素不同數(shù)據(jù)略有不同，總的說來，有10％～30％慢性乙型肝炎患者經(jīng)過至少5-10年發(fā)展為肝硬化，肝硬化中又有5-10％經(jīng)過至少5-10年轉(zhuǎn)變成肝癌，也有部分患者是肝硬化和肝癌同步發(fā)生的。總之，大家不必太過恐慌，肝癌的發(fā)生的確和乙肝有關(guān)，但真正最后患肝癌的其實只有少數(shù)人，肝癌不是乙肝帶者的必然歸宿。肝癌的高危因素有哪些？性別：男性高于女性，男女之比約為3:1；年齡：高齡高于低齡，高發(fā)年齡為45-55歲；飲酒史：嗜酒者明顯高于不飲酒者；經(jīng)常致癌物攝人：尤其是黃曲霉素的攝入；合并其他肝炎病毒感染：丙肝、丁肝病毒；持續(xù)的肝臟炎癥活動：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）反復(fù)升高；持續(xù)病毒高水平：HBeAg陽性及HBV DNA高水平（DNA>20000 IU/mL）。另外，不良情緒、肝癌家族史也是肝癌發(fā)生的相關(guān)因素。合理使用抗病毒藥物乙肝就是一場發(fā)生在肝臟的戰(zhàn)爭，即乙肝病毒和人體免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗；慢性乙肝就是這樣一場你爭我奪的拉鋸戰(zhàn)，長期戰(zhàn)亂使得肝臟組織反反復(fù)復(fù)發(fā)生炎癥壞死，肝臟在自我修復(fù)的過程中不斷纖維化，最后逐漸形成肝硬化，一部分患者進(jìn)一步惡變成肝癌。由此可知，要想有效切斷“乙肝-肝硬化-肝癌”的惡性傳變鏈，首先是控制肝炎的發(fā)展，抑制乙肝病毒大量復(fù)制，因而抗乙肝病毒治療無疑是最關(guān)鍵的治療方法。雖然說現(xiàn)在應(yīng)用的抗乙肝病毒藥，尚未能徹底地將乙肝病毒從人體清除，只能抑制其泛濫。但應(yīng)用抗病毒藥抑制病毒，可減輕肝組織炎癥，阻止和減輕肝纖維化，抑制了這些促癌因素，也會起到預(yù)防肝癌的作用。有些慢性乙肝病人應(yīng)當(dāng)義無反顧、態(tài)度堅決地在?？漆t(yī)生的正確指導(dǎo)下應(yīng)用抗病毒藥物，把乙肝病毒一直控制在最低水平，并把病毒耐藥的可能性降到最低。這樣才有可能預(yù)防嚴(yán)重肝硬化發(fā)生，并降低肝癌的發(fā)病風(fēng)險。2015年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了關(guān)于慢性乙型肝炎病毒感染治療指南建議：1. 存在代償期或失代償期肝硬化證據(jù)（或成人患者APRI評分>2分）的所有成人、青少年和兒童慢性乙肝患者，無論其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、乙肝e抗原狀態(tài)或乙肝病毒DNA水平如何，均需治療。（強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）2. 對于無肝硬化證據(jù)（或成人患者APRI評分≤2分）的成人慢性乙肝患者，若年齡大于30歲，同時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)性升高，且存在乙肝病毒活躍復(fù)制證據(jù)（乙肝病毒DNA>20000IU／mL），無論其乙肝e抗原如何，均推薦接受治療。（強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）3. 若無法檢測乙肝病毒DNA：無論乙肝e抗原狀態(tài)如何，只要有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高也可考慮治療。（條件性推薦，低質(zhì)量證據(jù)）4. 藥物選擇：首先推薦使用具有高耐藥屏障的核苷（酸）類似物替諾福韋或恩替卡韋。2-11歲兒童推薦使用恩替卡韋。5. 其他人群（合并特殊疾病感染除外），不需要治療，以免打破平衡，但需要繼續(xù)監(jiān)測?？箵舾伟瑥念A(yù)防肝炎開始目前乙肝疫苗已經(jīng)普遍應(yīng)用，并已被國家列為兒童計劃免疫的重要組成部分。從這個意義上說，乙肝疫苗也許是世界上第一種防癌疫苗。若能預(yù)防肝炎，必定能在一定程度上降低肝癌的發(fā)病率。需要強調(diào)的是，乙肝疫苗預(yù)防接種的保護(hù)率為 90-95％，但對少數(shù)人可能無效。接種乙肝疫苗后，必須產(chǎn)生乙肝病毒表面抗體，且表面抗體的滴度要達(dá)到10 IU/ml以上，才能預(yù)防乙肝感染。乙肝抗體滴度還會隨著時間的推移而降低。因此，接種過乙肝疫苗預(yù)防接種的人群，仍要定期體檢，篩查乙肝。定期體檢，及早發(fā)現(xiàn)癌變跡象對于乙肝人群來說，定期體檢的目的是，查清自己體內(nèi)乙肝病毒狀態(tài)的現(xiàn)狀，有無復(fù)制，是高復(fù)制還是低復(fù)制，有沒有出現(xiàn)了肝功能損害及肝硬化，還可發(fā)現(xiàn)早期微小原發(fā)性肝癌等，也可以明確是否需要抗病毒治療。對于有肝炎病史或HBsAg陽性者、肝癌高發(fā)區(qū)的自然人群、有肝癌家族史等肝癌高危人群，應(yīng)每6個月做一次體檢，包括肝功能、HBV DNA、甲胎蛋白與肝臟超聲等檢查，如發(fā)現(xiàn)有活動性肝炎、肝硬化改變、肝癌，應(yīng)積極進(jìn)行治療。血清甲胎蛋白檢測與肝臟超聲檢查相結(jié)合，是目前經(jīng)濟(jì)實用且有效的早期肝癌篩查方法。想要逃脫肝癌中的宿命，別忘了平時精心護(hù)肝1. 注意飲食衛(wèi)生：改進(jìn)飲水水質(zhì)，堅決不吃過期發(fā)霉的食物和盡量少吃腌制熏烤等食物，這些食物中均含有的黃曲霉素和亞硝胺等有害因素會損害肝臟。2. 不飲或少飲酒：避免發(fā)生酒精性肝炎，損害肝臟的解毒功能等。酒精是促使乙肝病人向肝硬化及肝癌轉(zhuǎn)化的最大危險因素。據(jù)報道乙肝患者飲酒的比不飲酒者的癌變率高3倍，可見煙、酒對乙肝患者的危害不小。3. 防止過多脂肪攝入：加強體育鍛煉，避免脂肪肝、糖尿病等肝癌危險因素的出現(xiàn)。4. 合理作息不熬夜：疲勞是百病之源，積勞成疾，長期疲勞尤其是熬夜不利于肝臟的休息和自我修復(fù)。5. 增加水果和蔬菜攝入：其中富含的自由基清除劑能有效的預(yù)防肝癌。6. 心情愉悅不生氣：怒傷肝，不良的情緒也會對肝臟造成極大的損害。參考文獻(xiàn)：1.葛均波，徐永健。內(nèi)科學(xué)。第8版。人民衛(wèi)生出版社 ,2013.2.萬德森。臨床腫瘤學(xué)。第4版?？茖W(xué)出版社，2015.3.世界衛(wèi)生組織。政策簡報：慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南（2015年3月）。臨床肝膽病雜志，2015,31（6）：824-828.4.安寧。乙肝了，怎樣離肝癌遠(yuǎn)點。江蘇衛(wèi)生保健，2017（2）：21-21.5.黃煒燊，楊力。預(yù)測慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)生的評分系統(tǒng)。臨床肝膽病雜志，2011 ,27 （4）：363-364. 免責(zé)聲明：文章僅代表作者觀點，我們尊重原創(chuàng)，主要目的在于分享，科普知識，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，請聯(lián)系刪除。

美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會是全球歷史最悠久、規(guī)模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)會議之一。會議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，匯集了腫瘤領(lǐng)域最前沿的研究成果。在本次的AACR大會上，免疫治療依然是大會的熱點。其中一項Ⅰb期研究報道了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌的安全性和療效，這是繼2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會后，再次報道該研究的更新結(jié)果，證實免疫聯(lián)合靶向治療安全性良好，且療效頗具前景。這項開放的Ⅰb期研究，入組了不可切除的肝癌，要求患者的BCLC分級為B或C級，Child-Pugh分類為A類，ECOG PS 0~1分，至少有一個按改良的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）可測量的靶病灶。患者接受侖伐替尼12mg（體重≥60kg）或8mg（體重<60kg）口服，每天1次；聯(lián)合帕博利珠單抗200mg，靜脈用藥，每3周1次。共入組30例患者接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療。30例患者納入療效分析，研究者和獨立評估委員會采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的完全緩解CR率分別為3.3%和10.0%，部分緩解PR率分別為40.0%和50.0%。至2018年8月23日數(shù)據(jù)截止時，18例（60%）患者仍在接受研究藥物治療，中位隨訪時間為9.7個月。最常見的TEAE為食欲減低（63%）和高血壓（60%），未觀察到新的不良事件。值得一提的是，相比于2018年ASCO大會上公布的數(shù)據(jù)，本次更新的數(shù)據(jù)中，研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，已確認(rèn)的ORR從26.9%提高到36.7%，已確認(rèn)取得客觀緩解的患者從7例增加到11例。此外，獨立評估委員會采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，有效應(yīng)答率ORR高達(dá)60%，疾病控制率DCR 93.3%，這是非常令人鼓舞的結(jié)果。