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疾病： 慢阻肺
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慢性阻塞性肺疾病有沒有精準治療的新藥現(xiàn)在是信息時代，好多慢阻肺患者及其家屬會通過互聯(lián)網(wǎng)獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會直接來咨詢，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾?。课夷懿荒苡?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾?。繉τ谶@些問題，還是要專業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點，才有可能精準治療取得療效。這里就談?wù)劼宰枞苑渭膊〉?型炎癥問題。慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡稱"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴張劑，如長效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長效β?受體激動劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機制的異質(zhì)性，涉及多種炎癥細胞的活化，包括淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞（eosinophil,EOS）等。近年來的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開展了針對具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗，有的研究結(jié)果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Th2細胞、固有淋巴樣細胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產(chǎn)IgE的B細胞在組織內(nèi)積聚為特征的炎癥反應(yīng)。經(jīng)典的2型炎癥細胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細胞的增殖、活化、動員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護宿主抗御細胞外的寄生蟲，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進組織損傷后修復。但在某些易感個體可發(fā)生2型免疫失調(diào)，導致2型細胞因子和效應(yīng)細胞過度產(chǎn)生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導致氣道結(jié)構(gòu)改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構(gòu)，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應(yīng)性。盡管上述特征有的可見于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經(jīng)典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機制中是否作為一種效應(yīng)細胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的生物標志物，已被廣泛認可。對于慢阻肺則采用血EOS計數(shù)來反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計數(shù)實際上位于臨床實驗室檢測值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計數(shù)超過正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計數(shù)較低者相比，血EOS計數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對ICS的反應(yīng)更好，急性加重的風險通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過需要說明的是，慢阻肺的血EOS計數(shù)并不能準確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機制中關(guān)鍵性的2型炎癥效應(yīng)細胞。但值得關(guān)注的是，近年來的大型隊列研究進一步證實血EOS計數(shù)是慢阻肺的獨立危險因素。例如，韓國的一項納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個體）的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預計值】的風險呈正相關(guān)；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關(guān)性也是如此。丹麥的一項研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾?。ò璺危┤巳褐醒狤OS計數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關(guān)。這些結(jié)果提示，進一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來推進精準治療策略所亟須的。如上所述，經(jīng)典的2型細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進炎癥細胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關(guān)鍵作用，誘導其釋放到循環(huán)，延長其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對其他2型效應(yīng)細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞也有類似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進EOS的細胞因子（如IL-5)，其存活可延長。IL-5的主要來源是Th2細胞；但是其他免疫細胞如ILC-2、肥大細胞和EOS也能產(chǎn)生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過調(diào)節(jié)杯狀細胞、黏液合成、氣道平滑肌細胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調(diào)巨噬細胞和其他免疫細胞一氧化氮的產(chǎn)生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨并不在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過誘導上皮細胞嗜酸性粒細胞趨化因子產(chǎn)生和釋放促進EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進初始T細胞向Th2細胞分化。IL-4也增加內(nèi)皮細胞的黏附分子表達，促進EOS動員、附著到內(nèi)皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細胞類別轉(zhuǎn)換和IgE產(chǎn)生，以及肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導氣道內(nèi)的巨噬細胞向M2表型分化，活化轉(zhuǎn)化生長因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質(zhì)中的纖維素沉積，引起氣道重構(gòu)。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關(guān)IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進行信號轉(zhuǎn)導，但只有IL-4能通過1型受體（IL-4Rα-γc）進行信號轉(zhuǎn)導，而IL-13是通過2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進行信號轉(zhuǎn)導。因此，同時消減IL-4和IL-13相關(guān)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時關(guān)掉1型和2型受體的信號通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質(zhì)以2型炎癥通路為靶點的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗結(jié)果可以說是"有喜有憂"。例如，前幾年發(fā)表的針對IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗結(jié)果并未取得預期效果?？紤]慢阻肺中2型炎癥的特點，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨針對某一細胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結(jié)合IL-4和IL-13受體復合物IL-4Rα亞單位。在一項III期、雙盲、隨機對照試驗（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計數(shù)≥300/μl、在標準三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎(chǔ)上仍有急性加重高風險的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風險達30%,改善FEV1超過80ml，同時顯著減少癥狀，提高生活質(zhì)量。導致停藥的不良事件、嚴重不良事件以及導致死亡的不良事件在兩組無顯著性差異。在最新發(fā)表的重復性III期臨床試驗（NOTUS研究）中，上述獲益得到進一步證實。度普利尤單抗在兩項研究中明顯的療效獲益，帶來的問題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細胞因子的策略沒有產(chǎn)生療效。確切的答案目前還不清楚，推測可能與以下幾個問題有關(guān)。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內(nèi)存在明顯的EOS浸潤，而慢阻肺患者的氣道內(nèi)更突出的免疫細胞是中性粒細胞和巨噬細胞／單核細胞；而且對于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內(nèi)的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號非常復雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨抑制IL-4或IL-13能下調(diào)氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產(chǎn)生有效的臨床意義的程度；而對于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產(chǎn)生有臨床意義的治療結(jié)局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復雜性，要達到有意義的臨床治療反應(yīng)，可能有必要靶向多個炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換、氣道高反應(yīng)性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個重要問題，度普利尤單抗的兩項研究都是納入血EOS較高的病例，目前進行的多個靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗也采用了類似的病例納入標準。無論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過進一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結(jié)局的機制；這將有助于促進新的生物標志物的研發(fā)，促進更為精準的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點。總之，目前認識到EOS在慢阻肺的作用遠不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關(guān)通路的治療策略，估計在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關(guān)2型通路，會改善慢阻肺患者的健康結(jié)局。靶向其他2型細胞因子的治療策略仍值得期待，目前進行中的III期臨床試驗結(jié)果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進一步認識慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子，進而開發(fā)新的治療藥物，是亟須推進的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹慎使用和臨床實踐為慢阻肺患者服務(wù)。
慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期如何呼吸鍛煉慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一種慢性進行性疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，全球約3億人受其困擾，是全球第三大死因。雖經(jīng)規(guī)范治療后，患者氣流受限程度可有所改善，但因其病程長、易復發(fā)等特點，COPD可逐漸導致患者肺功能進行性減退，呼吸困難和運動耐力減低等癥狀日益加重，對患者日常生活及生活質(zhì)量造成嚴重影響，也給患者及其家庭以及社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔。呼吸治療對于改善患者的肺功能、促進疾病的預后和提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義。1．呼吸訓練COPD患者合并肺氣腫，肺的順應(yīng)性降低，故需要通過呼吸肌的輔助以保持呼吸運動，目前的呼吸訓練主要有腹式呼吸、縮唇呼吸。這些呼吸方法可提高患者呼吸肌的肌力，提升肺部順應(yīng)性。在一項臨床研究中，通過將80個COPD穩(wěn)定期的患者隨機分成兩組，予對照組患者化痰、止咳及消炎等常規(guī)治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用呼吸訓練，訓練主要包括單舉呼吸、腹式加呼吸和縮唇呼吸。通過觀察比較兩組的臨床指標（動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧分壓、第1秒用力呼吸量、最大肺活量）和兩組的生存質(zhì)量與舒適情況（分別采用生存質(zhì)量評分、舒適狀況量表評分進行評價）進行呼吸訓練效果的判定。實驗結(jié)果顯示，訓練前，兩組患者的臨床指標和生存質(zhì)量與舒適情況均無差異（P>0.05)，訓練后，試驗組的動脈血氧分壓、第1秒用力呼吸量、最大肺活量、生存質(zhì)量評分、舒適狀況量表評分均高于對照組，動脈血二氧化碳分壓低于對照組（P<0.05)。結(jié)果表明，呼吸訓練對穩(wěn)定期的COPD的患者有著良好的效果，可以改善患者呼吸困難的癥狀，提高生存質(zhì)量與舒適狀況。呼吸訓練能夠有效地增加阻力呼氣，使得呼氣時間得以延緩，進一步增加氣管內(nèi)壓及氣道壓力，避免患者出現(xiàn)外周小氣道陷閉。此外，在實際的訓練過程中，呼吸訓練可以有效地排出肺內(nèi)殘留的氣體，加速肺泡氣體排出的速度，使功能殘氣量減少，從而改善患者的通氣功能。腹式呼吸訓練還可以對腹肌的活動進行調(diào)節(jié)，增加膈肌收縮力，使功能殘氣量減少，改善肺換氣。2、呼吸訓練聯(lián)合有氧運動?COPD患者的氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，這與氣道和肺組織對香煙、煙霧等有害氣體或有毒顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)的增強有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動對處于穩(wěn)定期的COPD患者的臨床癥狀、健康狀態(tài)及運動耐量均有明顯的治療作用。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過有氧運動訓練后，COPD患者的IL-17及TGFβ表達水平較有氧運動干預前及對照組藥物治療后降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05)，故有氧運動可以通過誘導抑制炎癥反應(yīng)的細胞因子升高，緩解機體免疫應(yīng)激狀態(tài)，從而改善機體免疫平衡狀態(tài)。有氧運動又被稱之為耐力訓練，是指在有氧條件下以增強機體外周肌肉力量、提高耐力素質(zhì)為目的的運動方式，對機體心肺功能有較好的鍛煉效果。且有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動聯(lián)合呼吸訓練優(yōu)于單純有氧運動干預。在COPD患者中較常見的有氧運動主要有負荷呼吸訓練、擴胸運動、八段錦、太極拳、空中踏車、慢走等方式，故COPD患者在日常的生活中可以進行適當?shù)挠醒踹\動聯(lián)合呼吸訓練。3．呼吸訓練器雖然呼吸訓練對COPD患者有良好的效果，但是由于沒有監(jiān)測的方法，故對于很多患者而言，很可能并沒有做到標準的呼吸訓練，且呼吸訓練方式較為單一枯燥，患者的依從性較差，從而得不到良好的鍛煉效果，進而造成患者無法堅持進行長期呼吸訓練。而呼吸訓練器可以解決這一問題，它可以通過調(diào)節(jié)患者的呼吸深度和持續(xù)時間來訓練患者進行緩慢均勻的深呼吸。有研究將處于穩(wěn)定期的COPD患者根據(jù)不同的肺康復方法分成兩組，兩組患者均在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)之上聯(lián)合肺康復治療，試驗組采用"縮唇呼吸＋腹式呼吸＋空中踏車＋家庭用呼吸訓練器"的鍛煉方式，對照組采用"縮唇呼吸＋腹式呼吸十空中踏車"的鍛煉方式。結(jié)果顯示兩組患者第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred)、6分鐘步行試驗（sixminuteswalktest,6MWT）均隨時間延長而增加，改良版英國醫(yī)學研究委員會（modifiedMedicalResearchCouncil,mMRC）呼吸困難評分、圣·喬治呼吸問卷（StGeorge'srespiratoryquestionnaire,SGRQ)、慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPDassesmenttest,CAT）評分則隨時間延長而降低。組間比較顯示在6個月時，試驗組FEV1%pred[64.55士7.90)%］高于對照組［(58.65±8.49)%]，而mMRC呼吸困難評分、SGRQ和CAT評分低于對照組，且組間差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05)。組內(nèi)比較顯示，試驗組FEV1%pred在3個月、6個月，SGRQ評分在6個月，mMRC呼吸困難評分在6個月時均較基線有好轉(zhuǎn)，且差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05)；對照組僅FEV1%pred在3個月、6個月時較基線差異有統(tǒng)計學意義(P值均＜0.05)?？梢?，在呼吸訓練的基礎(chǔ)上使用呼吸訓練器對患者的治療效果更佳。4．負荷深呼吸訓練聯(lián)合負氧離子吸入訓練空氣負氧離子是指空氣中帶負電荷的氧離子，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當每立方厘米空氣中的負氧離子濃度達1萬以上時，人會感到舒適愜意、神清氣爽，負氧離子含量高的地方都是森林、瀑布等自然條件優(yōu)越之地，若每立方厘米空氣中負氧離子濃度達到10萬個以上的高濃度狀態(tài)時，則具有鎮(zhèn)靜、止喘、抗疲勞、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能等作用。另外，當負氧離子隨血液循環(huán)進入組織細胞內(nèi)時，有利于增強細胞內(nèi)的能量代謝，對維持細胞離子平衡及提高機體自我修復能力有益。Ma等的研究表明，在高濃度負氧離子環(huán)境下進行有氧訓練能提高訓練者血氧水平，增強人體運動耐受性，進而提高訓練效率。故對于COPD患者而言，在負荷深呼吸訓練的基礎(chǔ)上聯(lián)合負氧離子吸入可能也是有益的。為此，有研究在穩(wěn)定期輕中度COPD患者中進行了該臨床試驗，該研究采用隨機數(shù)字表法將40例穩(wěn)定期輕中度COPD患者分為觀察組及對照組，每組20例，兩組患者均給予負荷深呼吸訓練（主要包括深呼吸、加壓深呼吸訓練、阻力深呼吸訓練及自然呼吸調(diào)節(jié)等），觀察組患者在此基礎(chǔ)上輔以負氧離子吸入干預，于治療前、治療3個月后檢測兩組患者呼吸肌功能［包括最大吸氣壓（maximalinspiratorypressure,MIP)、最大呼氣壓（maximalexpiratorypressure,MEP)］的改善情況，同時采用生活質(zhì)量綜合評定量表（GQOLI-74）中的軀體功能維度及心理健康維度對兩組患者進行評價，并對比治療結(jié)束時兩組患者治療滿意度情況。經(jīng)治療3個月后，發(fā)現(xiàn)兩組患者％MIP、%MEP及GQOLI-74軀體功能評分、心理健康評分均較治療前明顯改善（P<0.05)，表明在負荷深呼吸訓練基礎(chǔ)上輔以負氧離子吸入治療，能進一步提高穩(wěn)定期輕中度COPD患者的康復療效，改善肺功能，同時治療過程中患者滿意度較好，有助于其長期堅持訓練。
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