磺脲類(lèi)降糖藥，最新共識(shí)
關(guān)于磺脲類(lèi)降糖藥，最新共識(shí)這樣說(shuō)！ 2017-03-16 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 磺脲類(lèi)藥物單藥治療療效如何？聯(lián)合二甲雙胍療效如何？磺脲類(lèi)藥物有哪些常見(jiàn)不良反應(yīng)？這些有關(guān)磺脲類(lèi)降糖藥的常見(jiàn)問(wèn)題，看最新的《磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2016版）》如何說(shuō)明！ 編輯丨李小慢 來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 昨日，我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)了最新版《磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2016版）》的主要推薦意見(jiàn)、常用磺脲類(lèi)藥物的用法和特殊人群用藥（點(diǎn)擊左下角閱讀原文查看《重磅！《磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2016版)》新鮮出爐！》）。 今天，我們將以問(wèn)答的形式繼續(xù)闡述磺脲類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用中的常見(jiàn)問(wèn)題。 一 磺脲類(lèi)藥物的臨床地位和使用時(shí)機(jī) 1、國(guó)內(nèi)外指南如何推薦使用磺脲類(lèi)藥物？ 2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類(lèi)藥物為重要的一線(xiàn)備選和二線(xiàn)降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)的聯(lián)合用藥之一。 2014年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)全球T2DM指南同樣將磺脲類(lèi)藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線(xiàn)備選和二線(xiàn)首選藥物。 2016年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)指南將磺脲類(lèi)藥物列為T(mén)2DM的一線(xiàn)治療藥物之一，但給予謹(jǐn)慎使用的標(biāo)識(shí)。 2016年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南則推薦磺脲類(lèi)藥物為 T2DM患者二甲雙胍治療后的二線(xiàn)藥物。 因此，磺脲類(lèi)藥物目前仍是臨床上治療T2DM的常用口服藥物之一，具有相當(dāng)重要的臨床地位。 2、哪些情況下磺脲類(lèi)藥物可以作為治療T2DM的一線(xiàn)選擇？ 中國(guó)大規(guī)模橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥治療仍是治療T2DM的主要降糖方案。雖然二甲雙胍被多數(shù)指南推薦為治療T2DM的一線(xiàn)用藥，但對(duì)于二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者，可以考慮將磺脲類(lèi)藥物作為一線(xiàn)用藥。 對(duì)于新診斷的糖化血紅蛋白(HbA1c)＞7.5%的T2DM患者，可以選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的兩種降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)合中國(guó)國(guó)情和中國(guó)T2DM患者的特點(diǎn)，磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二甲雙胍是推薦的聯(lián)合治療方案之一。 3、磺脲類(lèi)藥物可否用于超重或肥胖的T2DM患者？ 磺脲類(lèi)藥物可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。不同磺脲類(lèi)藥物單藥治療對(duì)患者體重的影響存在差異，改良劑型對(duì)患者體重的影響較小。 臨床研究顯示，傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物(如氯磺丙脲、格列本脲)對(duì)肥胖患者體重影響較大，治療3年平均約增加3～5kg；新的品種(如格列美脲)和劑型(如格列齊特緩釋片)對(duì)患者體重影響較小(平均增加0.4～0.6kg)。 由于二甲雙胍、阿卡波糖、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等具有減輕體重的作用，對(duì)于超重或肥胖患者，磺脲類(lèi)藥物與此類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可減少磺脲類(lèi)藥物帶來(lái)的體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。 二 磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制 磺脲類(lèi)藥物改善高血糖的機(jī)制包括： ①刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，包括依賴(lài)KATP通道和不依賴(lài)KATP通道刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。格列美脲可能具有葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌作用。 ②部分胰島素增敏作用。人體葡萄糖鉗夾試驗(yàn)表明，磺脲類(lèi)藥物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)。 三 磺脲類(lèi)藥物的臨床療效 磺脲類(lèi)藥物單藥治療可使HbA1c下降1%～2%，降糖作用在常規(guī)劑量?jī)?nèi)呈劑量依賴(lài)性，且患者基線(xiàn)HbA1c越高，HbA1c降幅越大?；请孱?lèi)藥物可以與多種其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，并且可以作為治療方案的基礎(chǔ)用藥之一長(zhǎng)期使用。 長(zhǎng)期使用磺脲類(lèi)藥物治療的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)有無(wú)低血糖和體重增加。應(yīng)用磺脲類(lèi)藥物治療的患者需要有一定的胰島功能。糖尿病病程較短且能夠堅(jiān)持飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的患者使用磺脲類(lèi)藥物治療可能具有更好的療效。 1、目前常用的磺脲類(lèi)藥物有哪些？如何調(diào)整劑量？ 早期的磺脲類(lèi)藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，氯磺丙脲作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易導(dǎo)致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。新一代磺脲類(lèi)藥物具有降糖作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易導(dǎo)致低血糖臨床較少使用)等。 格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時(shí)間較短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長(zhǎng)效制劑，作用時(shí)間較長(zhǎng)。 短效藥物需要每日3次給藥，中、長(zhǎng)效藥物每日給藥1～2次即可。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長(zhǎng)效制劑。 低血糖是磺脲類(lèi)藥物治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。為減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，服用磺脲類(lèi)藥物時(shí)宜從 小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸調(diào)整用量，一般每1～2周調(diào)整一次。任何一種磺脲類(lèi)藥物的每日用量不應(yīng)超過(guò)其最大劑量。常用磺脲類(lèi)藥物的用法、用量見(jiàn)表2。 2、磺脲類(lèi)藥物單藥治療療效如何？ 磺脲類(lèi)藥物單藥治療一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。 1）對(duì)于新診斷T2DM患者，格列齊特緩釋片單藥治療52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治療期間無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生； 2）格列吡嗪控釋片單藥治療8周可使HbA1c降低1.12%； 3）格列本脲單藥治療12個(gè)月可使HbA1c降低1.26%； 4）格列美脲單藥治療16周可使HbA1c降低2.5%，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)顯著升高，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著降低，經(jīng)血糖檢測(cè)≤3.9mmol/L證實(shí)的低血糖發(fā)生率為3.8%，總體安全性良好。 3、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二甲雙胍療效如何？ 磺脲類(lèi)藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療可同時(shí)改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證，是推薦的聯(lián)合治療方案之一。 4、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？ 磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌，α-糖苷酶抑制劑抑制腸道碳水化合物吸收，二者聯(lián)合，機(jī)制互補(bǔ)，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。 5、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物的療效如何？ 磺脲類(lèi)藥物單藥治療血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療可以進(jìn)一步改善血糖，減輕胰島素抵抗。 6、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑的療效如何？ 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過(guò)降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的濃度，刺激胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而達(dá)到控制血糖的目的?；请孱?lèi)藥物單藥治療血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合DPP-4抑制劑可更好地控制血糖?；请孱?lèi)藥物聯(lián)合DPP-4抑制劑會(huì)增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 7、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？ SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、促進(jìn)尿糖排泄降低血糖濃度。磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑可進(jìn)一步降低患者血糖，并減輕患者體重，但兩者聯(lián)用應(yīng)注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 8、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑的療效如何？ GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素、降低α細(xì)胞分泌胰血高糖素，磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可使HbA1c水平顯著降低，且安全耐受性良好。 9、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合胰島素的臨床療效如何？ 一般情況下，不推薦磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合胰島素治療T2DM；但胰島細(xì)胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考慮使用磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。 當(dāng)單一或聯(lián)合口服降糖藥無(wú)法滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，口服降糖藥物(包括磺脲類(lèi)藥物)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可以作為一種胰島素起始的治療方案。接受磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的患者應(yīng)特別注意飲食和運(yùn)動(dòng)量，以及體重增加和低血糖。 四 磺脲類(lèi)藥物的安全性 1、磺脲類(lèi)藥物有哪些常見(jiàn)不良反應(yīng)？ 磺脲類(lèi)藥物治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)有以下幾種： ①低血糖：臨床上起始磺脲類(lèi)藥物劑量過(guò)大，或在肝、腎功能不全患者中的不恰當(dāng)使用可導(dǎo)致低血糖；單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)合治療均可能出現(xiàn)低血糖。 ②體重增加。 ③磺脲類(lèi)藥物與磺胺類(lèi)藥物可發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史者應(yīng)禁用磺脲類(lèi)藥物。 2、如何預(yù)防磺脲類(lèi)藥物治療導(dǎo)致的低血糖？ 不同磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制及劑型存在差異，其低血糖發(fā)生率也不同，其中格列本脲導(dǎo)致低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。增加磺脲類(lèi)藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，合并肝、腎疾病，藥物過(guò)量，藥物相互作用等。 糖尿病患者在使用磺脲類(lèi)藥物時(shí)，預(yù)防低血糖的措施包括： ①年長(zhǎng)、體弱的患者建議選用低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的格列齊特緩釋片、格列美脲，或者其他短效制劑； ②應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用，并根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果緩慢加量至最佳劑量； ③飲食方面應(yīng)定食定量，避免餐前劇烈運(yùn)動(dòng)。如果出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀，應(yīng)減少藥物劑量； ④每天的運(yùn)動(dòng)量應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定。運(yùn)動(dòng)量過(guò)大也可引起低血糖，在外出旅游、登山時(shí)，應(yīng)適量增加飲食。 對(duì)于絕大多數(shù)可被患者察覺(jué)的、有癥狀的低血糖事件，可通過(guò)補(bǔ)充含糖食物或口服/靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20min后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復(fù)給予葡萄糖。 對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在靜脈推注葡萄糖后給予較長(zhǎng)時(shí)間(24～72h)的葡萄糖靜脈滴注以防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀(guān)察3d，密切監(jiān)測(cè)血糖水平。 3、如何看待磺脲類(lèi)藥物增加體重的問(wèn)題？ 目前普遍認(rèn)為長(zhǎng)期使用磺脲類(lèi)藥物可致患者體重明顯增加，但不同磺脲類(lèi)藥物對(duì)體重的影響存在差異。劑型改良后的磺脲類(lèi)藥物及格列美脲對(duì)體重影響較小。 4、磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性如何？ 不同磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性可能存在差異。包括UKPDS和ADVANCE等多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果均證實(shí)了磺脲類(lèi)藥物在降糖治療中的心血管安全性。在評(píng)價(jià)不同磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性時(shí)，需要具體問(wèn)題具體分析?；请孱?lèi)藥物的心血管安全性問(wèn)題仍需設(shè)計(jì)優(yōu)良的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以解決。 5、磺脲類(lèi)藥物會(huì)加速β細(xì)胞功能衰退嗎？ β細(xì)胞功能凋亡的機(jī)制尚未完全明確。持續(xù)20年的UKPDS研究結(jié)果表明，磺脲類(lèi)藥物并未加速β細(xì)胞功能衰竭。ADOPT研究終點(diǎn)時(shí)，格列本脲組β細(xì)胞胰島素分泌功能和羅格列酮組相似。 中國(guó)一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，格列齊特緩釋片強(qiáng)化治療3個(gè)月可使約60%的患者血糖達(dá)標(biāo)，停藥2日后復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，恢復(fù)為正常糖耐量或糖耐量受損者占22.83%，這說(shuō)明磺脲類(lèi)藥物強(qiáng)化治療顯著改善了早相胰島素分泌功能。因此，目前尚無(wú)直接證據(jù)表明磺脲類(lèi)藥物治療與β細(xì)胞功能衰退有關(guān)。 內(nèi)容摘自：母義明,楊文英,朱大龍.等.磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2016年版).藥品評(píng)價(jià).2017,14(1):5-12. 參與本次共識(shí)制定的中國(guó)內(nèi)分泌相關(guān)專(zhuān)家小組成員：母義明，楊文英，朱大龍，余學(xué)鋒，童南偉，石勇銓?zhuān)铎停⑿?，姬秋和，陳璐璐，肖新華，李延兵，尹士男，李全民，徐向進(jìn)，向光大，祝開(kāi)思。 聲明：本共識(shí)代表《磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2016年版)》編寫(xiě)組的立場(chǎng)。在缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床實(shí)踐問(wèn)題特殊說(shuō)明的情況下，參加討論的專(zhuān)家使用的是他們的判斷和經(jīng)驗(yàn)。制定本共識(shí)是為了提供臨床指導(dǎo)和參考，而不是對(duì)所有個(gè)體患者的規(guī)定，不能代替臨床醫(yī)生的判斷。
