瑞昌市人民醫(yī)院

HPV是一種較小的、無(wú)包膜的DNA病毒，通常通過(guò)性接觸傳播，感染基底細(xì)胞后在鱗狀上皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。HPV含有200多個(gè)基因型，其中高致癌潛能HPV基因型（高危型HPV）具有獨(dú)特的促進(jìn)細(xì)胞增殖能力，使診斷和治療復(fù)雜化。 乳頭狀瘤病毒的基因組結(jié)構(gòu)可以分為早期和晚期功能區(qū)。HPV感染模型為（主要基于對(duì)HPV16的研究）：宮頸上皮基底細(xì)胞感染后，表達(dá)早期HPV基因（E6、E7、 E1、E2、E4和E5），病毒DNA復(fù)制于游離形式病毒DNA。細(xì)胞分裂時(shí)，上層上皮細(xì)胞中的病毒基因組進(jìn)一步復(fù)制，表達(dá)晚期HPV基因（L1和L 2）和E4。然后，病毒顆粒釋放引發(fā)新的感染。宮頸癌發(fā)生過(guò)程中，HPV感染從生產(chǎn)性感染（大多數(shù)感染者免疫系統(tǒng)將其清除）轉(zhuǎn)變?yōu)榉巧a(chǎn)性、持續(xù)性感染（少數(shù)感染者），后者特征性高表達(dá)E6和E7 mRNA、低表達(dá)E2和晚期HPV基因（例如：L1）。高危型HPV感染可導(dǎo)致低級(jí)別病變，感染率高，自發(fā)性清除率也高。相比之下，高危型HPV持續(xù)性感染是導(dǎo)致高級(jí)別病變的原因，這是一種真正的癌前病變。 宮頸癌發(fā)生之前，可以通過(guò)宮頸癌篩查發(fā)現(xiàn)并治療癌前病變。目前，篩查的重點(diǎn)要么是HPV檢測(cè)，要么是細(xì)胞學(xué)檢測(cè)尋找異常宮頸細(xì)胞。雖然高危型HPV感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，但是許多國(guó)家的宮頸癌或癌前病變篩查檢測(cè)仍然主要是宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，并不進(jìn)行分子病毒學(xué)檢測(cè)。這很大程度上是由于當(dāng)前分子檢測(cè)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）較低。事實(shí)上，由于當(dāng)前大多數(shù)分子診斷方法依賴于HPV基因組（DNA）檢測(cè)而不注意病毒的表達(dá)模式（RNA），所以對(duì)于宮頸由低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）演變?yōu)楦呒?jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）來(lái)講，它們?nèi)匀粸檩^弱的預(yù)測(cè)因子，在識(shí)別癌癥或癌前病變方面的性能很差。此外，高危型HPV的DNA鑒定并不能完全預(yù)測(cè)癌癥，因?yàn)橹挥懈呶Ｐ虷PV感染持續(xù)數(shù)年后才會(huì)增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，HPV DNA檢測(cè)作為一種篩查方法，在世界范圍內(nèi)的應(yīng)用正在不斷增加，雖顯示出了其對(duì)宮頸HSIL檢測(cè)的高敏感性，但它有很低PPV。宮頸細(xì)胞檢測(cè)，即使是結(jié)合高危型HPV分子檢測(cè)，也會(huì)導(dǎo)致大量不必要的陰道鏡檢查（一種侵入性檢查，醫(yī)生可以通過(guò)肉眼檢查宮頸病變）。 HPV RNA檢測(cè)（特別是高危型HPV E6、E7 mRNA檢測(cè)）已經(jīng)被建議為癌癥發(fā)生過(guò)程中更好的分子標(biāo)記，但在HPV暫時(shí)性感染過(guò)程中，E6、E7也有表達(dá)；因此，很難定義一個(gè)與持續(xù)性感染并進(jìn)展為高級(jí)別病變和癌癥相關(guān)的表達(dá)閾值。在宮頸癌前病變的檢測(cè)中，與HPV DNA檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)相比，HPV RNA檢測(cè)是否具有更好的診斷準(zhǔn)確性尚未達(dá)成共識(shí)。因此，需要一種新的分子診斷檢測(cè)方法，其不僅能夠檢測(cè)HPV感染，而且能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌前病變階段，從而提供更好的和節(jié)省成本的醫(yī)療服務(wù)。 2019年8月份，Philippe Pérot博士等在《The Journal of Molecular Diagnostics》上發(fā)表文章：Broad-Range Papillomavirus Transcriptome as a Biomarker of Papillomavirus- Associated Cervical High-Grade Cytology，該文章介紹了一種新型檢測(cè)技術(shù)。 他們研制了一種針對(duì)病毒剪接接頭的多路擴(kuò)增系統(tǒng)（同時(shí)與NGS分析相結(jié)合），將其初步命名為HPV RNA-Seq技術(shù)（基于AmpliSeq技術(shù)；Thermo Fisher Scientific, Waltham，MA）。HPV RNA-Seq技術(shù)基于多重逆轉(zhuǎn)錄PCR （RT-PCR）和下一代測(cè)序（NGS）雙重組合。RT-PCR是一種檢測(cè)少量RNA（一種反映HPV基因活性的遺傳物質(zhì)）的敏感方法，而NGS可以精確地描述擴(kuò)增病毒序列的多樣性。該技術(shù)可以在一個(gè)單一反應(yīng)中檢測(cè)13種高危型HPV（HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66）和3種假定高危型HPV（HPV-68、73和82）的轉(zhuǎn)錄本物種之間的精細(xì)平衡。值得一提的是，這種分子方法使得我們有可能對(duì)HPV轉(zhuǎn)錄物的早期和晚期種類進(jìn)行快速檢測(cè)，同時(shí)可以根據(jù)反映病毒生物學(xué)特性的序列組合來(lái)定義一個(gè)與宮頸病變演變過(guò)程相關(guān)的模型。這種檢測(cè)可以提高診斷最危險(xiǎn)HPV類型的感染能力，以較低的成本提供快速的結(jié)果，并有助于避免不必要的診斷程序。 Marc Eloit是法國(guó)巴黎巴斯德研究所感染生物學(xué)單元病原體實(shí)驗(yàn)室DVM博士，同時(shí)也是法國(guó)巴黎埃爾福特大學(xué)阿爾福特國(guó)立獸醫(yī)學(xué)院的首席研究員，他說(shuō)：“我們開(kāi)發(fā)了HPV RNA-Seq技術(shù)，這是一種新型的體外分子診斷程序，用于檢測(cè)高危型HPV感染和識(shí)別宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）（一種癌前病變）。HPV RNA-Seq技術(shù)是一種獨(dú)特的檢測(cè)方法，它結(jié)合了分子檢測(cè)（HPV分型）和宮頸細(xì)胞學(xué)（細(xì)胞表型）的優(yōu)點(diǎn)。” 該研究為一項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究，55例研究對(duì)象中包括27例HSIL和28例LSIL；從常溫下宮頸涂片開(kāi)始，他們證明了HPV RNA-Seq技術(shù)可以檢測(cè)出乳頭狀瘤病毒，其性能可與官方批準(zhǔn)的基于HPV DNA的診斷試劑盒相媲美。此外，特定的早期和晚期HPV RNA剪接接點(diǎn)的測(cè)序讀段數(shù)量可以作為細(xì)胞高級(jí)別病變的一個(gè)標(biāo)記；作為一種分類測(cè)試，其具有令人鼓舞的診斷性能。 該技術(shù)檢測(cè)的敏感性（檢測(cè)HPV感染的能力）為97.3%，陰性預(yù)測(cè)值（NPV，不存在HPV的可能性）為93.8%。Eloit教授指出：“有效的宮頸癌篩查需要對(duì)高危型HPV感染具有較高的敏感性和NPV，因?yàn)镠PV檢測(cè)呈陰性的女性通常在幾年后才會(huì)再次接受檢測(cè)?！? 宮頸細(xì)胞學(xué)是一種對(duì)HPV感染患者進(jìn)行快速分類的方法，而組織學(xué)是診斷宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，組織學(xué)檢查更具有侵入性，得知結(jié)果需要更多的時(shí)間。為了確定這種新型檢測(cè)方法是否在宮頸癌篩查分類中占有一席之地，研究人員還將細(xì)胞學(xué)與HPV RNA-Seq技術(shù)進(jìn)行了比較，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞高級(jí)別病變的標(biāo)志物，而采用HPV-RNA-Seq技術(shù)作為分類檢測(cè)具有令人鼓舞的診斷性能。他們還發(fā)現(xiàn)HPV RNA-Seq技術(shù)與組織學(xué)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）總是大于細(xì)胞學(xué)與組織學(xué)的PPV。Eloit教授評(píng)論說(shuō)：“與宮頸細(xì)胞學(xué)相比，這一觀察結(jié)果為HPV RNA-Seq技術(shù)潛在的醫(yī)學(xué)價(jià)值提供了有力的論據(jù)。” Eloit教授認(rèn)為，某些患者采用HPV RNA-Seq技術(shù)檢測(cè)可以幫助消除不必要的陰道鏡檢查。他還預(yù)測(cè)，未來(lái)有一天，這一技術(shù)將允許同時(shí)運(yùn)行多個(gè)樣本，每次測(cè)試的成本可能會(huì)降至10至20美元。該測(cè)試也可能適用于其他HPV相關(guān)性癌癥（例如：肛門(mén)癌和頭頸部癌）。

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