兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科

從1958年人垂體生長(zhǎng)激素在美國(guó)應(yīng)用于臨床治療開(kāi)始，至今已經(jīng)歷了60余年時(shí)間。60余年歐美、亞洲等多國(guó)家、多中心、大樣本量臨床實(shí)踐證明，生長(zhǎng)激素的臨床應(yīng)用，安全性好，療效確切，副作用極小。臨床門(mén)診中，當(dāng)就診的患兒成年終身高不太理想的時(shí)候，我會(huì)建議患兒注射生長(zhǎng)激素，通常來(lái)講效果都還不錯(cuò)，但是，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，偶爾會(huì)有一些家長(zhǎng)反應(yīng)孩子的用藥效果不是特別理想，導(dǎo)致對(duì)治療失去信心。下面我給大家列舉幾個(gè)常見(jiàn)導(dǎo)致患兒使用生長(zhǎng)激素效果不明顯的原因。一、甲狀腺功能問(wèn)題 矮小癥患兒在用生長(zhǎng)激素治療期間，約19-30%左右的患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減低，主要表現(xiàn)為血清T4或者游離T4水平降低，往往不伴血清T3和TSH水平改變。但是大部分患者并無(wú)典型的甲狀腺功能減低的臨床表現(xiàn)，主要是亞臨床甲減。為了避免對(duì)生長(zhǎng)激素治療產(chǎn)生負(fù)面影響，需及時(shí)補(bǔ)充甲狀腺激素。因此對(duì)于這些患兒我們需要在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能。為什么部分孩子會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減低，其可能的原因是生長(zhǎng)激素治療促使T4在外周轉(zhuǎn)化T3增多，以及患兒的生長(zhǎng)抑素分泌增加，使TSH分泌受到抑制。甲減會(huì)影響孩子的生長(zhǎng)速度嗎？答案是肯定的?；純阂坏┰谑褂蒙L(zhǎng)激素治療過(guò)程中出現(xiàn)了甲狀腺功能問(wèn)題，則不但有礙于現(xiàn)階段生長(zhǎng)，亦不利于患兒的發(fā)育，所以此處強(qiáng)調(diào)復(fù)查的必要性，如果有這方面問(wèn)題一定要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正，則對(duì)患兒影響不大，對(duì)生長(zhǎng)激素治療也有輔助作用。另外，國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，適量小劑量補(bǔ)充外源性甲狀腺素，可以提升患兒血清中IGF-1水平，進(jìn)而提高生長(zhǎng)激素治療效果。對(duì)策：每3個(gè)月復(fù)查一次甲狀腺功能，監(jiān)測(cè)機(jī)體甲狀腺素分泌情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。二、體重增長(zhǎng)過(guò)快相信有很多家長(zhǎng)已經(jīng)知道，關(guān)于生長(zhǎng)激素的治療劑量是根據(jù)孩子的體重或是體表面積來(lái)計(jì)算的，當(dāng)孩子的體重增加的過(guò)快而用藥劑量卻沒(méi)有及時(shí)跟上的時(shí)候，每公斤體重所分配的藥物治療劑量就會(huì)相應(yīng)的降低，這將直接影響孩子的治療效果，當(dāng)然了，這種情況只要及時(shí)調(diào)整治療劑量就沒(méi)問(wèn)題了。對(duì)策：第一，控制孩子體重不要增長(zhǎng)的過(guò)快，少時(shí)多餐，多運(yùn)動(dòng)。第二，務(wù)必遵從醫(yī)囑時(shí)間復(fù)查，我個(gè)人要求復(fù)查時(shí)間間隔一般三個(gè)月左右。三、注射依從性差（漏針）打生長(zhǎng)激素長(zhǎng)身高的都是孩子，不管注射是父母打，還是孩子自己打，許多孩子的心里都是比較抗拒的，孩子也有自己的“小算盤(pán)”，今天肚子疼，明天頭暈，等等，會(huì)找出各種理由拒絕打針，長(zhǎng)此以往，會(huì)直接導(dǎo)致孩子的治療效果不理想。我遇到過(guò)這樣一個(gè)生長(zhǎng)激素治療的孩子，第一年治療效果很不錯(cuò)，長(zhǎng)高了12cm，但到了第二年，效果一下子變得很差，半年測(cè)量，身高只長(zhǎng)了3cm，父母陪著孩子來(lái)復(fù)診，詢(xún)問(wèn)我導(dǎo)致生長(zhǎng)速度變慢的原因。我仔細(xì)翻看了一下這孩子最近兩年的全部復(fù)查結(jié)果，最近一年IGF-1和IGFBP3相比第一年水還很低，我問(wèn)家長(zhǎng)：孩子復(fù)查抽血前有停過(guò)藥，或是斷斷續(xù)續(xù)治療嗎？家長(zhǎng)把醫(yī)生的問(wèn)題都拋給了孩子，孩子支支吾吾，沒(méi)有說(shuō)個(gè)所以然。我心里大概知道怎么回事了。我讓家長(zhǎng)回家后再好好跟孩子談?wù)勑?，?xún)問(wèn)具體用藥情況，不要發(fā)脾氣和打罵孩子。果然，后來(lái)得知了全部的情況：第一年治療的時(shí)候，孩子讀小學(xué)，在家里住，每天父母監(jiān)督打針，基本上除了高燒，一針不落；后面第二年，孩子進(jìn)入了中學(xué)，住校，缺少了父母的監(jiān)督，孩子的任性的天性就表現(xiàn)出來(lái)了，一是每天打針，擔(dān)心同學(xué)們嘲笑，二是嫌打針麻煩，所以這孩子打針也是三天打魚(yú)兩天曬網(wǎng)，父母催得緊就打，父母管得松就沒(méi)打，甚至把打不完的針和自己覺(jué)得難吃的口服藥直接丟掉。這個(gè)案例，講起來(lái)很不可思議，但卻是事實(shí)。所以提醒家長(zhǎng)們，盡量給孩子提供條件，每天都要堅(jiān)持注射，同時(shí)，要給孩子多多的鼓勵(lì)，而不是一味地責(zé)備，給他們堅(jiān)持治療的信心，這樣才能讓治療效果最大化。四、營(yíng)養(yǎng)元素補(bǔ)充不足矮小進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療期間，我一般會(huì)叮囑家長(zhǎng)，補(bǔ)充足量的蛋白質(zhì)、碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)元素，同時(shí)，會(huì)開(kāi)具相關(guān)的輔助治療藥物，比如鈣劑，鋅劑，鐵劑，維生素D，甲狀腺素片，等等，如果家長(zhǎng)家里已經(jīng)備有，我也會(huì)叮囑家長(zhǎng)監(jiān)督孩子按時(shí)服用上述藥物。大部分家長(zhǎng)都能理解和遵醫(yī)囑，但有少部分家長(zhǎng)和孩子，都有這樣的想法：“既然打生長(zhǎng)激素了，還補(bǔ)其他藥物，這不是浪費(fèi)嗎？”“醫(yī)生開(kāi)這么些藥給孩子吃，吃多了會(huì)不會(huì)有副作用”。有的家長(zhǎng)索性不給孩子吃這些輔助藥物，導(dǎo)致治療效果不佳。其實(shí)，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)元素的目的，很好理解，打個(gè)通俗的比方，就跟我們建房子一樣，生長(zhǎng)激素治療，只是幫我們把房子的鋼筋架子搭起來(lái)了，后面的磚頭、砂石、木料、水泥等，就是我們平時(shí)補(bǔ)充的各種營(yíng)養(yǎng)元素。我們身體就好比新建的房子，只有有了這些“磚頭、砂石、木料、水泥等”營(yíng)養(yǎng)元素，這個(gè)房子才能更加的結(jié)實(shí)和牢靠。對(duì)策：堅(jiān)持遵守醫(yī)生囑咐，按時(shí)按療程補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)元素，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果，調(diào)整各種營(yíng)養(yǎng)元素的補(bǔ)充劑量。五、生長(zhǎng)激素不敏感或抵抗綜合征臨床上生長(zhǎng)激素不敏感或抵抗綜合征較為罕見(jiàn)，它是由于機(jī)體靶細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)激素不敏感而引起的一種矮小癥，本病多呈常染色體隱性遺傳，Laron綜合征是其典型代表。該病病因復(fù)雜多樣，多數(shù)由生長(zhǎng)激素受體(GHR)基因突變所致，少數(shù)因GHR后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)基因突變或IGF-1受體異常引起。患者的臨床表現(xiàn)與嚴(yán)重的生長(zhǎng)激素缺乏癥相似，但血生化檢查示GH水平正常或升高而IGF-1和IGF結(jié)合蛋白-3水平顯著降低。生長(zhǎng)激素不敏感或抵抗綜合征的確診需要進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)。本病患者對(duì)外源性GH治療效果較差，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療?？偨Y(jié)：當(dāng)孩子在接受治療的過(guò)程中，一旦出現(xiàn)療效不理想的狀況時(shí)，一定要及時(shí)回門(mén)診復(fù)診，讓臨床醫(yī)生幫你判斷到底是什么原因?qū)е碌模形疠p信道聽(tīng)途說(shuō)的信息，導(dǎo)致延誤治療。

如何評(píng)定女孩的第二性征和性發(fā)育程度？女性第一性征是指女性的生殖器官。它由卵巢、輸卵管、子宮、陰道、外陰等組成。其中卵巢是女性的生殖器官，大約8~10歲開(kāi)始發(fā)育并逐漸成熟。女性第二性征指除生殖器官外女性所有的征象，如乳房、陰毛、腋毛等。它同月經(jīng)初潮有一定的關(guān)系，60%以上的女孩月經(jīng)初潮時(shí)乳房發(fā)育達(dá)第三期，陰毛增多。一般在乳房開(kāi)始發(fā)育后的1~2年發(fā)生月經(jīng)初潮。近百年來(lái)，月經(jīng)初潮年齡提前的趨勢(shì)幾乎在全世界各國(guó)都已觀察到。我國(guó)1995年調(diào)查的結(jié)果女孩月經(jīng)初潮的平均年齡為13.3歲；2018年最新數(shù)據(jù)提示，中國(guó)女孩月經(jīng)初潮的平均年齡已提早為11.5歲。第二性征發(fā)育的開(kāi)始年齡和順序有很大的個(gè)體差異，但仍存在一定的規(guī)律性和時(shí)間性，因此科學(xué)家們通過(guò)長(zhǎng)期觀察、數(shù)據(jù)分析和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，進(jìn)行了許多人為的分期，用于評(píng)價(jià)女孩第二性征及性發(fā)育的程度。一般乳房發(fā)育最早，可從8~9歲開(kāi)始，多在13歲左右已有明顯發(fā)育。乳房發(fā)育可分為五個(gè)發(fā)育時(shí)期（見(jiàn)下表）：陰毛約在乳房開(kāi)始發(fā)育的相近年齡出現(xiàn)。腋毛的出現(xiàn)一般比陰毛晚6月~1年，開(kāi)始長(zhǎng)得細(xì)而黃，以后逐漸變黑變粗。由于種族遺傳等差異，不少女孩陰毛和腋毛一直比較稀少，這也是常見(jiàn)現(xiàn)象，所以不能以此來(lái)作為衡量女性發(fā)育是否正常的標(biāo)志。

青春期除了身高的迅速增長(zhǎng)，性器官的發(fā)育成熟和第二性征的出現(xiàn)也是其重要征象。性器官及第二性征的發(fā)育程度能反映青春期發(fā)育的進(jìn)程及身體發(fā)育的成熟程度，因此是評(píng)價(jià)青春期生長(zhǎng)的常用指標(biāo)。特征在男性表現(xiàn)常用在男性，常參考睪丸、陰毛、外生殖器、腋毛等發(fā)育征象，這些性征易于辨認(rèn)，在形態(tài)上從開(kāi)始發(fā)育到完全成熟有一定的規(guī)律性和時(shí)間性。睪丸的大小能反映男性發(fā)育的程度，一般睪丸達(dá)到4毫升提示進(jìn)入青春期，達(dá)到12毫升提示進(jìn)入性成熟期。男性外生殖器的發(fā)育可以分為以下五期（見(jiàn)下表）。男性第二性征主要表現(xiàn)在陰毛、腋毛和胡須的生長(zhǎng)、變聲及喉結(jié)出現(xiàn)等方面。陰毛發(fā)育的年齡從11~16歲不等，其發(fā)育速度和程度也不同。腋毛比陰毛晚發(fā)育1~2年。腋毛出現(xiàn)后1年左右胡須長(zhǎng)出，額部發(fā)際后移，逐漸形成男性成年面貌。喉結(jié)從12歲開(kāi)始出現(xiàn)，13歲聲音變粗，18歲時(shí)喉結(jié)、發(fā)聲器官的發(fā)育基本完成。遺精是青春后期健康男孩都有的生理現(xiàn)象。我國(guó)男孩首次遺精的平均年齡為14.6歲。在16歲以后，隨著體格發(fā)育逐趨緩慢，性器官迅速發(fā)育成熟接近成年人。