天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

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Nature | 重癥藥疹的機(jī)制新發(fā)現(xiàn)！JAK 抑制劑或能有效治療藥物性皮膚不良反應(yīng)（CutaneousAdverseDrugReactions,CADRs）是藥物使用過程中常見的副作用。近年來，隨著藥物種類的不斷增加和臨床用藥的復(fù)雜化，CADRs的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢。因此，深入研究CADRs的發(fā)病機(jī)制并探索有效的治療干預(yù)措施具有重要的臨床意義。CADRs的分類與特點(diǎn)CADRs種類繁多，根據(jù)臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度，可分為以下幾類：輕微反應(yīng)：紅斑、丘疹、瘙癢等，通?？勺孕芯徑饣蚪?jīng)簡單處理后好轉(zhuǎn)。中度反應(yīng)：麻疹樣藥疹（MaculopapularRash,MPR）、固定性藥疹等，可能需要一定的治療措施才能恢復(fù)。重度反應(yīng)：藥物超敏反應(yīng)綜合征（DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,DRESS）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）及毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）等，這些反應(yīng)病情嚴(yán)重，可危及患者生命。其中，TEN是最嚴(yán)重的CADR之一，其特點(diǎn)為表皮大面積壞死、剝脫，伴有高熱、內(nèi)臟受累及多器官功能衰竭等。組學(xué)手段發(fā)現(xiàn)TEN?的關(guān)鍵致病驅(qū)動因素?01?、CADRs?的角質(zhì)形成細(xì)胞具有各自的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)特征研究者們采集了輕度（MPR）患者、重度（TEN和DRESS）患者以及健康個(gè)體的皮膚活檢樣本，進(jìn)行了深度可變蛋白質(zhì)組學(xué)分析（DVP）。通過對比分析，他們發(fā)現(xiàn)TEN患者的角質(zhì)形成細(xì)胞蛋白質(zhì)組呈現(xiàn)出與其他CADRs（如DRESS和MPR）不同的獨(dú)特疾病相關(guān)蛋白表達(dá)特征。這些特征主要涉及鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等方面的蛋白質(zhì)，其中信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）被確認(rèn)為區(qū)分TEN與其他類型CADRs的關(guān)鍵因素。圖一：皮膚藥物反應(yīng)中角質(zhì)形成細(xì)胞的DVP工作流程和細(xì)胞類型特異性蛋白質(zhì)組CADRs的免疫細(xì)胞浸潤模式也存在顯著差異在免疫細(xì)胞的蛋白質(zhì)組分析中，TEN表現(xiàn)出以STAT1為主要驅(qū)動因素的顯著干擾素特征。盡管沒有什么蛋白質(zhì)是某些的CADR亞群所特有的，但是I型和II型干擾素信號傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)在TEN中明顯過表達(dá)，而在MPR和DRESS中表達(dá)僅略有增加。圖二：病變免疫細(xì)胞的細(xì)胞類型特異性蛋白質(zhì)組?03、?TEN中巨噬細(xì)胞顯著參與、角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥通路活躍研究者試圖探究是哪種免疫細(xì)胞亞型導(dǎo)致了TEN這種嚴(yán)重的CADRs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中干擾素途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)最高，并且干擾素信號傳導(dǎo)介質(zhì)STAT1在巨噬細(xì)胞中的含量始終高于來自同一個(gè)體的CD4+和CD8+T細(xì)胞。鑒于干擾素途徑在TEN中發(fā)揮著重要作用，這提示我們巨噬細(xì)胞在TEN中的關(guān)鍵作用。此外，驅(qū)動TEN的炎癥途徑在水皰皮膚鄰近的角質(zhì)形成細(xì)胞中表現(xiàn)出活躍狀態(tài)。與炎癥途徑相關(guān)的多種蛋白質(zhì)表達(dá)，在健康角質(zhì)形成細(xì)胞、水皰附近角質(zhì)形成細(xì)胞至脫落角質(zhì)形成細(xì)胞之間，呈現(xiàn)出逐級遞增的趨勢。圖三：TEN中免疫細(xì)胞亞型的空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析JAK/STAT通路的激活是TEN的關(guān)鍵驅(qū)動因素與健康對照組相比，TEN的角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞中有六種蛋白質(zhì)（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1和APOL2）的表達(dá)至少上調(diào)了四倍。相比之下，DRESS只有一種（STAT1），而MPR沒有這樣的重疊蛋白質(zhì)。值得注意的是，所有這六種蛋白質(zhì)都位于干擾素途徑中，負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（通過STAT1）或由其觸發(fā)。所有的干擾素信號都會通過JAK-STAT信號通路，這是由受體經(jīng)Janus家族激酶（JAK和TYK）和STAT，最終誘導(dǎo)干擾素刺激基因ISG的轉(zhuǎn)錄激活。該通路中的分子：STAT1和STAT3在免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中均上調(diào)，STAT2僅在角質(zhì)形成細(xì)胞中上調(diào)，STAT5在免疫細(xì)胞中上調(diào)。圖四：JAK/STAT通路在TEN中被有效激活體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)JAK?抑制劑在TEN中的作用研究者們通過抑制JAK/STAT通路來評估其作為潛在治療靶點(diǎn)的效果。體外模型中，托法替布（JAK1和JAK3抑制劑）可劑量依賴性地抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞對角質(zhì)形成細(xì)胞的毒性。體內(nèi)小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制劑）、阿布昔替尼（JAK1選擇性抑制劑）或?yàn)跖撂婺幔↗AK1選擇性抑制劑）均能有效改善疾病的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)，縮短病程并促進(jìn)表皮愈合。結(jié)果證實(shí)，使用JAK抑制劑治療可顯著減輕TEN的嚴(yán)重程度，表現(xiàn)為皮膚炎癥減輕、表皮脫落減少以及組織學(xué)特征的改善。圖五：JAK/STAT抑制可在體外和體內(nèi)降低TEN的嚴(yán)重程度在TEN患者的臨床案例中，提前使用JAK抑制劑進(jìn)行預(yù)處理也顯著降低了由再次暴露于致敏藥物所觸發(fā)的TEN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。并且其他接受JAK抑制劑治療的TEN患者，皮膚磷酸化STAT1水平均顯著降低。這些臨床數(shù)據(jù)均顯示了JAK1或泛JAK抑制在治療TEN方面的潛力。圖六：JAK/STAT抑制對TEN患者的有益作用小結(jié)CADRs作為藥物使用過程中常見的副作用，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。未來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，CADRs的發(fā)病機(jī)制有望得到更清晰的闡釋，同時(shí)，新的治療方法和手段也將不斷涌現(xiàn)。在治療過程中，需根據(jù)患者的具體病情和個(gè)體差異進(jìn)行個(gè)體化的治療干預(yù)措施選擇。此外，加強(qiáng)藥物監(jiān)管、提高患者的用藥安全意識，也是預(yù)防CADRs發(fā)生的重要措施之一。通過持續(xù)深入研究CADRs的發(fā)病機(jī)制并探索有效的治療干預(yù)措施，我們有望為CADRs患者提供更加優(yōu)質(zhì)的治療和更良好的預(yù)后。
重癥藥疹的治療進(jìn)展重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個(gè)類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進(jìn)展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達(dá)20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報(bào)道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經(jīng)診斷，應(yīng)立即停用可疑致敏藥物，同時(shí)加強(qiáng)營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導(dǎo)致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時(shí)應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡、皮損護(hù)理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強(qiáng)腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護(hù)理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個(gè)內(nèi)臟系統(tǒng)，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者相關(guān)檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質(zhì)激素?糖皮質(zhì)激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細(xì)胞引起的炎性反應(yīng);能抑制轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應(yīng)、嗜酸細(xì)胞增殖、炎性因子的產(chǎn)生、釋放及抗體的產(chǎn)生。另一方面，大劑量糖皮質(zhì)激素能夠抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，對病情的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質(zhì)激素的使用劑量及使用時(shí)機(jī)仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，因此使用激素時(shí)應(yīng)監(jiān)測血糖、血壓等指標(biāo)的變化、調(diào)節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質(zhì)紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質(zhì)激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當(dāng)患者使用了較大量糖皮質(zhì)激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應(yīng)時(shí)，可同時(shí)使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結(jié)合，中斷細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)，從而阻止藥物誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合成不溶性復(fù)合物，從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮及時(shí)清除;并結(jié)合特異性B細(xì)胞受體，使其功能下調(diào)，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質(zhì)激素能快速控制病情。但單純應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素不會減少疾病的恢復(fù)時(shí)間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質(zhì)激素用量，縮短住院時(shí)間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細(xì)胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，F(xiàn)asL和毒素降低。患者的血常規(guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質(zhì)激素的控制用量。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示與糖皮質(zhì)激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個(gè)器官愈合和恢復(fù)，改善預(yù)后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費(fèi)用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨(dú)使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機(jī)對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機(jī)制有以下幾個(gè)方面:?①當(dāng)藥物被吸收到體內(nèi)，激活特異性T淋巴細(xì)胞分泌TNF－α，刺激角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并介導(dǎo)了皮膚、黏膜的免疫反應(yīng);?②TNF－α介導(dǎo)IV型變態(tài)反應(yīng);?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在FasL介導(dǎo)的角化細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內(nèi)外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報(bào)道。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細(xì)胞)相關(guān)細(xì)胞因子，趨化因子或細(xì)胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質(zhì)激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經(jīng)依那西普治療的患者的皮膚愈合時(shí)間比糖皮質(zhì)激素短。TNF－α、顆粒溶素、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、可誘導(dǎo)的一氧化氮及TNF－α介導(dǎo)的IV型變態(tài)反應(yīng)均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關(guān)重要的作用，直接或間接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導(dǎo)的SCAＲ患者的皮膚愈合時(shí)間較短，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時(shí)間越長，感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，這是導(dǎo)致死亡的常見原因，并且會增加總住院時(shí)間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時(shí)間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應(yīng)，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認(rèn)為繼發(fā)感染是較嚴(yán)重的。但是，尚無任何隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關(guān)于TNF－α拮抗劑應(yīng)用于重癥藥疹的治療的報(bào)道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導(dǎo)的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細(xì)胞疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細(xì)胞的增高或異常淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細(xì)胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應(yīng)用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應(yīng)中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預(yù)Fas－FasL結(jié)合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細(xì)胞周期非特異性免疫抑制藥，對機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細(xì)胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產(chǎn)生，通過抑制細(xì)胞介導(dǎo)的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調(diào)阻止角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機(jī)制之一。但應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預(yù)防?經(jīng)多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原基因的表達(dá)與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關(guān)。據(jù)報(bào)道，卡馬西平誘導(dǎo)的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關(guān)。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)”，建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用卡馬西平之前，對患者進(jìn)行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關(guān)，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關(guān)，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素等。因此，用藥前對患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測可能有助于預(yù)防重癥藥疹的發(fā)生。
認(rèn)識藥物超敏反應(yīng)綜合征一、什么是藥物超敏反應(yīng)綜合征？??藥物超敏反應(yīng)綜合征又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應(yīng)綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應(yīng)綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征藥物，常見表現(xiàn)有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應(yīng)綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現(xiàn)。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細(xì)胞升高時(shí)，應(yīng)高度懷疑藥物超敏反應(yīng)綜合征。??及時(shí)就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。特別注意的是避免經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因?yàn)樗幬镩g交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化。?
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