小兒內(nèi)分泌科

2016年，《中國小兒急救醫(yī)學(xué)》發(fā)表了《嚴(yán)重高鈣血癥發(fā)生機(jī)制及救治》。摘取部分內(nèi)容如下：1、高鈣血癥，按照血總鈣的水平分為輕度、中度和重度三個(gè)等級(jí):輕度高鈣血癥2．75～＜3mmol／L(11～＜12mg／cU)；中度為3～3．5mmol／L(12～14mg／cU)；重度時(shí)＞3．5mmol／L(＞14mg／d1)，同時(shí)可導(dǎo)致系列嚴(yán)重的臨床征象。當(dāng)血鈣水平≥3．75mmoL/L(≥15mg／d1)時(shí)稱為高鈣危象(也有認(rèn)為高于14mg／dl或16mg／dl者)2、血鈣的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：需要注意的是，在評(píng)價(jià)血清鈣水平時(shí)需要考慮可能影響血清鈣值的因素。血清鈣的水平反映的是血漿總鈣水平，而不是離子鈣水平，約50％的總鈣是與血清蛋白相結(jié)合的，因此血清鈣水平會(huì)隨著蛋白結(jié)合能力而發(fā)生變化。3、高鈣血癥的臨床表現(xiàn)：1）血鈣水平2．75～3mmol／L時(shí)，大多數(shù)患者可無癥狀或癥狀較輕；2）當(dāng)血鈣中等程度升高時(shí)，多數(shù)患者有相應(yīng)癥狀，血鈣大于3．5～4mmol/L時(shí)，幾乎都出現(xiàn)高鈣危象。3）高鈣血癥的臨床表現(xiàn)包括：臨床表現(xiàn)1)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀：疲勞、抑郁、焦慮、頭痛、肌肉無力、嗜睡、認(rèn)知障礙、幻覺甚至昏迷等癥狀。臨床表現(xiàn)2)泌尿系統(tǒng)癥狀：多尿、煩渴、遺尿、腎臟結(jié)石甚至腎功能不全等。臨床表現(xiàn)3)心血管系統(tǒng)：高鈣血癥具有提高心率和正性肌力作用。比較常見的是心電圖顯示短Q—T間期、心律失常。嚴(yán)重的高鈣血癥在心電圖也會(huì)表現(xiàn)為類似急性心梗的表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)4)消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐癥狀較為常見。還可伴有腹痛、便秘癥狀。偶見伴急性胰腺炎的報(bào)道。臨床表現(xiàn)5)肌肉癥狀：肌肉疼痛、無力臨床表現(xiàn)6)其他：眼球結(jié)膜充血、角膜混濁等癥狀。4、鑒別診斷：1）甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；2）惡性腫瘤；3）家族性低尿鈣高鈣血癥；4）維生素D中毒；5）肉芽腫性疾??；6）其他：特發(fā)性嬰兒高鈣血癥Williams—Beuren綜合征；制動(dòng)；藥物；5、藥物治療：1）積極補(bǔ)液、利尿2）抑制骨吸收藥物：二磷酸鹽、降鈣素3）其他藥物：激素、依地酸二鈉4）手術(shù)治療：甲旁亢參考文獻(xiàn)：鞏純秀,谷奕.嚴(yán)重高鈣血癥發(fā)生機(jī)制及救治[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2016(10):4.

1）治療時(shí)間：無論是原發(fā)性或者中樞性先天性甲減，一旦確定應(yīng)該立即治療。2）治療時(shí)間：新生兒先天性甲減的治療應(yīng)該在生后2個(gè)月之內(nèi)開始。3）治療用藥：左甲狀腺素鈉，初始推薦治療劑量魏10-15ug/kg/d。（通常，甲狀腺發(fā)育缺陷15，異位甲狀腺12，甲狀腺激素合成障礙10）4）治療目標(biāo)：盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，治療目標(biāo)是TSH<5，F(xiàn)T4在參考范圍上1/2水平。在1-2周使FT4恢復(fù)正常水平，2-4周TSH恢復(fù)至正常水平。FT4、TSH在2周內(nèi)達(dá)到正常能夠改善患兒認(rèn)知。5）多久復(fù)查：治療前6個(gè)月時(shí)：每2-4周1次6個(gè)月-1歲時(shí)：每1-2個(gè)月1次1-3歲時(shí)：每3-4個(gè)月1次3歲至生長期結(jié)束：每6個(gè)月1次。6）美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用左甲狀腺素治療3年后，約1/3的先天性甲減自行停藥，導(dǎo)致甲減沒有得到控制。所以應(yīng)該強(qiáng)調(diào)關(guān)注患兒服藥的依從性，患方一定不能自行停藥。

2018年，國家衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，當(dāng)時(shí)收錄121種罕見病。2023年，國家衛(wèi)健委等6部門共同發(fā)布《第二批罕見病目錄》，新增86種罕見病，其中就包括神經(jīng)纖維瘤?。ň幪?hào)54）。目前的兩批罕見病目錄，一共收錄了207種罕見病。神經(jīng)纖維瘤病（Neurofibromatosis，簡稱“NF”），是一大類常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上有三種類型，包括I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、II型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）和神經(jīng)鞘膜瘤?。⊿N）。其中，NF1最為常見，累及全身多個(gè)系統(tǒng)。在2023年公布的《第二批罕見病目錄》中，神經(jīng)纖維瘤病被成功收錄。其實(shí)之前，很多“泡泡家園”的患者，一直期待神經(jīng)纖維瘤病能進(jìn)入罕見病目錄；此前他們也猜測(cè)，如果能進(jìn)入目錄，發(fā)病率最高的NF1可能性最大?！?型和神經(jīng)鞘膜瘤病太小眾了。后來發(fā)現(xiàn)是整個(gè)神經(jīng)纖維瘤病，沒有分亞型，這個(gè)病種都進(jìn)了目錄。當(dāng)時(shí)，患者組織和家屬群里都互相轉(zhuǎn)告這個(gè)好消息。目前國內(nèi)也已經(jīng)有了治療的藥物，該病進(jìn)入目錄后，或許能一定程度上提高藥物的可及性。Ｉ型神經(jīng)纖維瘤病(神經(jīng)纖維瘤病NF-1)是由神經(jīng)纖維瘤病基因突變引發(fā)的遺傳性疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以皮膚特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神經(jīng)纖維瘤為主要特征?？砂槎嘞到y(tǒng)損害且有惡變風(fēng)險(xiǎn)。除典型皮損和神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)之外，可并發(fā)多種良、惡性腫瘤及骨骼、心血管、眼科、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。近年來不乏神經(jīng)纖維瘤病合并性早熟、大腦萎縮、陰蒂肥大及腸道疾病等個(gè)案報(bào)道。進(jìn)一步突顯了神經(jīng)纖維瘤病疾病的復(fù)雜性和臨床多學(xué)科診療的挑戰(zhàn)性?為促進(jìn)神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科同質(zhì)化的診療水平，繼我國神經(jīng)纖維瘤病多中心治療協(xié)作組撰寫的２０２１版Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(以下簡稱２０２１版共識(shí))后[，我國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組又撰寫發(fā)布了?Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(２０２３版)?(以下簡稱２０２３版指南)。相比２０２１版共識(shí)其對(duì)于基因篩查的推薦、疾病多學(xué)科診療和全周期性監(jiān)測(cè)的論述更為系統(tǒng)臨床適用性更強(qiáng)。對(duì)于促進(jìn)多學(xué)科同質(zhì)化診療水平意義重大。1、神經(jīng)纖維瘤病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1)神經(jīng)纖維瘤病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)美國衛(wèi)生研究院于１９８７年發(fā)表的共識(shí):如患者情況符合以下２種或以上臨床特征，則可診斷為神經(jīng)纖維瘤?。孩伲秱€(gè)或以上牛奶咖啡斑，在青春期前直徑＞５ｍｍ或在青春期后直徑＞１５ｍｍ；②２個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或１個(gè)ｐＮＦ；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視路膠質(zhì)瘤=；⑤２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤）；⑥特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；⑦有一級(jí)親屬（父母、同胞或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2)２０２１年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組對(duì)１９８７年制定的神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正建議，在保留１９８７版１～４條基礎(chǔ)上，修改第５條為“裂隙燈檢查到２個(gè)或以上Ｌｉｓｃｈ結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像／近紅外影像檢查到２個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異?！保冢稐l為“特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長骨假關(guān)節(jié)生成”，并新增第７條“在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)５０％的致病雜合子神經(jīng)纖維瘤病變異體”。對(duì)于無父母患病史者，滿足上述７條中的２條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤?。挥懈改富疾∈氛?，滿足１條或以上臨床特征可診斷為神經(jīng)纖維瘤病。2、基因檢測(cè)推薦更為明確1)２０２３版指南在基因篩查上做出明確推薦?建議對(duì)７歲以下兒童以及癥狀不典型的患者行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確診斷?；驒z測(cè)不僅能進(jìn)一步明確診斷，也能為疾病日后長期管理提供指導(dǎo)。2)應(yīng)對(duì)臨床診斷不明確、又需做出進(jìn)一步診療或遺傳咨詢的疑似神經(jīng)纖維瘤病患者進(jìn)行合適類型的基因檢測(cè)以明確分子診斷、輔助制訂疾病管理方案。首選方案為全外顯子組測(cè)序ＷＥＳ，根據(jù)神經(jīng)纖維瘤病的不同類型選擇不同的送檢樣本。若檢測(cè)結(jié)果仍為陰性，可考慮采用全基因組測(cè)序ＷＧＳ，并且每兩年對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行重分析，以納入與新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)基因或新突變等。3、相關(guān)皮膚臨床表現(xiàn)、診斷、治療1)咖啡牛奶斑一般出生時(shí)即有，偶出生后數(shù)月至１年內(nèi)發(fā)生，常為多發(fā)，散在分布于除掌跖外的任何部位皮膚，常隨年齡增長而增大、增多.目前尚無針對(duì)神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑系統(tǒng)治療研究。神經(jīng)纖維瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必處理，對(duì)嚴(yán)重影響美觀的皮損，可嘗試激光治療般。不必處理，2)多發(fā)貧血痣或者多發(fā)性幼年性黃色肉芽腫合并牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤，要警惕神經(jīng)纖維瘤病可能。3）ｃＮＦ為良性腫瘤，治療需結(jié)合患者意愿，對(duì)較大或?qū)|體功能造成影響的瘤體采取手術(shù)為主的治療。同時(shí)，可采?。茫希布す庀?、電干燥術(shù)、激光光凝術(shù)及射頻消融術(shù)，用于治療瘤體數(shù)量較多、嚴(yán)重影響外觀的ｃＮＦ患者。4、神經(jīng)纖維瘤的治療1）對(duì)于有明顯癥狀、惡變風(fēng)險(xiǎn)高、生長迅速及體積過大（直徑＞６ｃｍ）的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)完善評(píng)估后，限期進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于ｐＮＦ的患者應(yīng)進(jìn)行長期、規(guī)律隨訪，并依據(jù)年齡、腫瘤部位、手術(shù)范圍等對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)管理、腫瘤監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)手術(shù)的開展及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2）初診患者應(yīng)進(jìn)行全身系統(tǒng)性的影像學(xué)檢查以評(píng)估瘤體負(fù)荷，針對(duì)無惡變征象的瘤體進(jìn)行每年規(guī)律隨訪。根據(jù)患者瘤體情況及個(gè)人意愿選擇手術(shù)治療及選擇性絲裂原活化蛋白激酶抑制劑靶向治療。3）對(duì)于生長加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。4）對(duì)于生長加速、疼痛、質(zhì)地變硬等表現(xiàn)的神經(jīng)纖維瘤應(yīng)高度警惕惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，可通過ＰＥＴ或活檢以進(jìn)行鑒別。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全身評(píng)估，對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的患者盡可能行早期手術(shù)治療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇放療、化療及靶向治療。5、神經(jīng)纖維瘤病易并發(fā)的其他良惡性腫瘤種類、監(jiān)測(cè)和基本處理原則1）神經(jīng)纖維瘤病患者較正常人群更易并發(fā)多種良、惡性腫瘤，常見的有ｃＮＦ、ｐＮＦ、ＯＰＧ、嗜鉻細(xì)胞瘤、ＭＰＮＳＴ、ＪＭＭＬ、ＲＭＳ、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。應(yīng)重視對(duì)上述腫瘤的早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)。不同惡性腫瘤的治療原則和方案不盡相同。2）初診及隨訪患者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查。對(duì)兒童患者應(yīng)監(jiān)測(cè)視力變化直至８歲，出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)應(yīng)行頭顱ＭＲＩ檢查，一旦診斷為ＯＰＧ則需每年進(jìn)行頭顱ＭＲＩ檢查隨訪。ＯＰＧ一線治療方案為化療。如伴有嚴(yán)重突眼影響外觀、眶內(nèi)段視神經(jīng)腫瘤體積巨大，導(dǎo)致無光感，或繼發(fā)暴露性角膜潰瘍可考慮手術(shù)切除腫瘤。3）神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年常規(guī)行脊柱ＭＲＩ檢查，神經(jīng)纖維瘤病患者合并椎管內(nèi)腫瘤，其治療原則同非神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的椎管內(nèi)腫瘤。如無相關(guān)癥狀且病情進(jìn)展緩慢，可選擇保守觀察，嚴(yán)密隨訪。6、神經(jīng)纖維瘤病患者如何進(jìn)行全周期健康監(jiān)測(cè)：由于神經(jīng)纖維瘤病患者起病年齡不一，臨床表現(xiàn)多樣且受累系統(tǒng)較多，因此神經(jīng)纖維瘤病患者在各個(gè)階段都應(yīng)接受定期健康觀察監(jiān)測(cè)，以評(píng)估疾病進(jìn)展，及早干預(yù)。神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷初期根據(jù)患者病情診斷需要可選擇合適類型的基因檢測(cè)，必要時(shí)隨訪期間間隔２～３年進(jìn)行數(shù)據(jù)重分析。神經(jīng)纖維瘤病患者若有生育意愿，應(yīng)至少在生育前進(jìn)行一次產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢。青春期前兒童應(yīng)每年進(jìn)行１次頭圍測(cè)量評(píng)估，從５歲起每年進(jìn)行１次性早熟監(jiān)測(cè)至青春期性發(fā)育開始。所有兒童或青少年期起病神經(jīng)纖維瘤病患者，均應(yīng)在兒童期和青春期期間接受１次發(fā)育和心理評(píng)估。對(duì)于所有年齡起病的神經(jīng)纖維瘤病患者，建議全周期健康監(jiān)測(cè)應(yīng)包括以下項(xiàng)目:皮膚檢查：每年進(jìn)行１次皮膚科查體，評(píng)估牛奶咖啡斑、ｃＮＦ及有無ｐＮＦ。根據(jù)患者癥狀決策后續(xù)影像學(xué)檢查或組織病理學(xué)檢查。眼科檢查：確診及疑診神經(jīng)纖維瘤病的８歲及以下兒童應(yīng)該至少每年做１次眼科檢查，８～１８歲患者可隔年１次。眼科年度隨診的主要項(xiàng)目包括：視力、視野、瞳孔反射、裂隙燈重點(diǎn)檢查虹膜及眼底改變、色覺、眼球運(yùn)動(dòng)。青春期后人群當(dāng)出現(xiàn)可疑癥狀如視力下降應(yīng)及時(shí)眼科就診。骨科檢查：神經(jīng)纖維瘤病患者應(yīng)每年進(jìn)行全身骨骼系統(tǒng)體格檢查和常規(guī)脊柱ＭＲＩ檢查。神經(jīng)系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者每年均應(yīng)接受１次常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，根據(jù)患者癥狀或新發(fā)陽性體征決策后續(xù)影像學(xué)或電生理檢查方案。心血管系統(tǒng)：所有神經(jīng)纖維瘤病患者在診斷時(shí)均應(yīng)進(jìn)行至少１次心臟體格檢查，如聞及心臟雜音，應(yīng)行超聲心動(dòng)圖篩查；此外，患者每年均應(yīng)接受四肢血壓、脈搏檢查。乳腺篩查：從３０歲開始每年進(jìn)行１次乳腺鉬靶檢查，并建議在３０～５０歲期間行乳腺磁共振掃描。7、病情監(jiān)測(cè)機(jī)制的建立根據(jù)不同腫瘤的流行病學(xué)特征、好發(fā)年齡階段等建立病情監(jiān)測(cè)機(jī)制極為重要?如ＭＰＮＳＴ好發(fā)于５０歲以下的成年患者。幼年型粒單細(xì)胞白血病好發(fā)于１４歲以下兒童等。要重視對(duì)其早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)。其次神經(jīng)纖維瘤病患者易出現(xiàn)眼科及心血管疾病，患兒可出現(xiàn)認(rèn)知障礙等。及眾多臨床科室?建立多學(xué)科診療模式和病情監(jiān)測(cè)機(jī)制勢(shì)在必行。２０２３版指南的亮點(diǎn)在于不僅在疾病的評(píng)估和治療上更為系統(tǒng)?更在于其建立的多學(xué)科全周期病情監(jiān)測(cè)機(jī)制能有效指導(dǎo)醫(yī)患進(jìn)行病程管理和監(jiān)測(cè)。8總結(jié)及展望神經(jīng)纖維瘤病可累及全身不同系統(tǒng)?臨床表現(xiàn)復(fù)雜?診療一直是臨床的難點(diǎn).因此建立國內(nèi)多學(xué)科權(quán)威性指南對(duì)于提高疾病認(rèn)識(shí)及提供同質(zhì)化的臨床診療水平至關(guān)重要.相較２０２１版共識(shí),２０２３版指南對(duì)于基因檢測(cè)、手術(shù)適應(yīng)證及注意事項(xiàng)、多學(xué)科全周期病情監(jiān)測(cè)的建議更為明確和系統(tǒng).臨床指導(dǎo)性更強(qiáng)?二者在診斷、多系統(tǒng)并發(fā)癥評(píng)估及遺傳咨詢方面等意見一致?總體而言,神經(jīng)纖維瘤病作為遺傳性疑難病種,國內(nèi)各科室臨床醫(yī)師應(yīng)參考指南意見強(qiáng)化對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診療水平.另1：司美替尼是中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童患者的藥物療法，可阻斷參與促進(jìn)細(xì)胞生長的特定酶（MEK1和MEK2）16。在NF1中，這些酶過度活躍，導(dǎo)致叢狀神經(jīng)纖維瘤以不受控制的方式生長。通過阻斷特定酶，司美替尼可減緩病情16。司美替尼已在美國、歐盟、日本、中國獲得批準(zhǔn)，并在全世界多個(gè)國家和地區(qū)被認(rèn)定為“孤兒藥”。另2：雷耶氏綜合征，1963年澳大利亞小兒病理學(xué)家雷耶博士發(fā)現(xiàn)有21例4個(gè)月至16歲的病兒因服用阿斯匹林而突然發(fā)生急性精神、神經(jīng)癥狀，而且都在短時(shí)間內(nèi)相繼死亡。尸體解剖證實(shí)，服藥者腦水腫及肝、腎等臟器的脂肪沉積現(xiàn)象，后來人們便稱此病為雷耶氏綜合癥。Legius綜合征的特征是多發(fā)牛奶咖啡斑，沒有神經(jīng)纖維瘤或其他1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的腫瘤表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)通常包括間擦性雀斑、脂肪瘤、大頭畸形和學(xué)習(xí)障礙/注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)/發(fā)育遲緩，罕見特征有癲癇發(fā)作、聽力損失、多指畸形、脊柱側(cè)彎及肺動(dòng)脈瓣狹窄等。Legius綜合征為常染色體顯性遺傳模式，許多受累個(gè)體都有相應(yīng)的家族史，若在家庭成員中發(fā)現(xiàn)存在SPRED1致病性變異，建議妊娠前進(jìn)行基因檢測(cè)或產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)(2021版)[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)》解讀[J].疑難病雜志,2023，22(11):1121-1125.3、中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南(2023版)[J].罕見病研究.