第七骨科（骨與軟組織腫瘤科）

2022年4月30日，第一屆遼寧省骨腫瘤MDT高峰論壇以線上形式成功舉行。本次會(huì)議由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院主辦，由東北骨腫瘤研究會(huì)、遼寧省醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)、遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)骨腫瘤專業(yè)委員會(huì)提供學(xué)術(shù)支持。來自全國多家醫(yī)院的醫(yī)師學(xué)者出席會(huì)議，共話骨腫瘤疾病研究進(jìn)展。本次會(huì)議線上直播觀看共計(jì)一萬六千余人次。大會(huì)由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科主任、遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)骨腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員商冠寧教授主持。大會(huì)名譽(yù)主席北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科主任牛曉輝教授，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院骨科主任、遼寧省醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長白倫浩教授，遼寧省人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科主任徐紹年教授，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科潘詩農(nóng)教授出席會(huì)議開幕式并致辭。四位專家充分肯定了此次會(huì)議的重要意義，并希望此次會(huì)議可以提高遼寧省骨腫瘤疾病規(guī)范化診治水平、推動(dòng)遼寧省骨腫瘤專業(yè)的蓬勃發(fā)展。大會(huì)共分為專題講座和病例討論兩個(gè)時(shí)段。第一時(shí)段特邀北京積水潭醫(yī)院的三位專家進(jìn)行專題講座。首先，大會(huì)名譽(yù)主席、北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科主任牛曉輝教授作《原發(fā)惡性骨腫瘤的診療發(fā)展》專題講座。牛教授系統(tǒng)回顧了從古至今原發(fā)惡性骨腫瘤的診療發(fā)展歷程，并且就原發(fā)惡性骨腫瘤的最新診治前沿進(jìn)展作了專業(yè)解讀。隨后，北京積水潭醫(yī)院放射科主任程曉光教授作《軟骨類腫瘤的診療思路》專題講座。程教授從影像學(xué)角度出發(fā)，深入淺出地講解了常見軟骨類腫瘤的影像學(xué)閱片思路和診斷方法，介紹了國際上前沿的骨腫瘤影像學(xué)診斷理念。最后，北京積水潭醫(yī)院病理科主任丁宜教授作《骨腫瘤常見誤診分析》專題講座。丁教授指出，骨腫瘤疾病類型多、病種雜、易混淆，她從病理診斷角度，介紹了多例骨腫瘤疑難病理診斷病例，并傳授了個(gè)人在臨床病理診斷工作中的體會(huì)與經(jīng)驗(yàn)。第二時(shí)段以MDT病例討論的形式進(jìn)行。遼寧省人民醫(yī)院徐紹年教授MDT團(tuán)隊(duì)、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院商冠寧教授MDT團(tuán)隊(duì)、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓天宇教授MDT團(tuán)隊(duì)、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院梁海東教授MDT團(tuán)隊(duì)分別就股骨骨肉瘤、髖臼腫瘤、股骨遠(yuǎn)端腫瘤、臀部軟組織腫瘤疑難病例的診治過程做病例分享。每個(gè)病例匯報(bào)后，與會(huì)20余位來自骨腫瘤科、影像科、病理科等科室專家各抒己見，根據(jù)自己專業(yè)特點(diǎn)，并結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，在篩查診斷、治療方案、影像判讀、病理評(píng)估等方面對(duì)每位患者的情況進(jìn)行了充分的討論。最后，大會(huì)主席商冠寧教授進(jìn)行會(huì)議總結(jié)。他表示開展骨腫瘤MDT既是學(xué)科發(fā)展所需，也是實(shí)現(xiàn)骨腫瘤患者全程科學(xué)管理不可或缺的環(huán)節(jié)之一，相信通過多手段、多層次、多方位、多學(xué)科的方法可以更好地為骨腫瘤患者制定最佳治療方案。此次會(huì)議從臨床、影像、病理等不同角度進(jìn)行了深入探討，與會(huì)專家進(jìn)行了精彩的經(jīng)驗(yàn)分享與熱烈討論，會(huì)議取得圓滿成功。時(shí)光荏苒，又是一年春暖花開時(shí)。在嚴(yán)格遵照疫情防控條件下，第一屆遼寧省骨腫瘤MDT高峰論壇在線上得以順利召開。會(huì)議大咖齊聚一堂，線上共襄學(xué)術(shù)盛宴，既有針對(duì)當(dāng)下前沿治療的相關(guān)討論，也有對(duì)病理、影像與臨床結(jié)合的深入探究。今后，遼寧省骨腫瘤MDT高峰論壇將持續(xù)定期舉辦，以提高遼寧省骨腫瘤專業(yè)水平為己任，同時(shí)通過構(gòu)建學(xué)術(shù)交流平臺(tái)，推廣遼寧省乃至東北地區(qū)骨腫瘤多學(xué)科診療模式，從而實(shí)現(xiàn)更好服務(wù)患者的宗旨，為進(jìn)一步落實(shí)“健康中國行動(dòng)”貢獻(xiàn)力量！

1 概述肉瘤較為少見，因此在臨床使用抗血管生成靶向藥物的過程中，建議遵循以下4條原則：1）首先使用被中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的抗血管生成靶向藥物，最好使用有適應(yīng)證的藥物；2）若為超適應(yīng)證用藥，需要一定的理論基礎(chǔ)，例如國內(nèi)外已開展臨床研究并發(fā)表文獻(xiàn)，有確定療效者為先；3）推薦使用抗血管生成靶向藥物的醫(yī)生及醫(yī)療機(jī)構(gòu)有能力應(yīng)對(duì)該藥物可能引發(fā)的各項(xiàng)不良反應(yīng)及并發(fā)癥；4）簽署知情同意書，告知患者及家屬用藥的適應(yīng)證或超適應(yīng)證用藥，臨床研究結(jié)果及用藥后可能的不良反應(yīng)。2 CTCAE不良反應(yīng)分級(jí)（版本4.03或5.0）CTCAE（不良事件通用術(shù)語評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）最先用于腫瘤臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，針對(duì)每個(gè)不良事件進(jìn)行嚴(yán)重程度級(jí)別劃分。最初設(shè)計(jì)最重要的目的是為了更細(xì)致地了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系，它把不良事件（adverseevents，AE）的嚴(yán)重程度進(jìn)行歸類，現(xiàn)在廣泛使用的是4.03版或者5.0版。腫瘤治療評(píng)估機(jī)構(gòu)（cancertherapyevaluationprogram，CTEP）發(fā)布的CTCAE5.0從2018年4月1日生效。CTCAE在基于下述的基礎(chǔ)原則對(duì)每個(gè)AE的嚴(yán)重程度（1級(jí)～5級(jí)）作了特定的臨床描述（表1），一般3級(jí)以上需要減量或暫停用藥。本文將抗血管生成靶向藥物比較常見的不良反應(yīng)處理進(jìn)行總結(jié)。3 證據(jù)水平本共識(shí)充分應(yīng)用當(dāng)前可靠的臨床研究證據(jù)，結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成共識(shí)，證據(jù)類別包含證據(jù)水平及專家共識(shí)程度。4 用藥前基線檢查基線值作為臨床評(píng)價(jià)的起點(diǎn)，通過一系列的體檢或?qū)嶒?yàn)室的檢測(cè)，確認(rèn)患者用藥前的狀態(tài)，以利于治療前后的對(duì)比?；€值應(yīng)盡量接近治療期，所有的患者都要進(jìn)行基線值的測(cè)定，盡量包含表2推薦的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目。5 常見不良反應(yīng)及處理建議5.1 醫(yī)學(xué)檢查5.1.1血小板計(jì)數(shù)降低血小板計(jì)數(shù)降低在抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（anti-angiognesistyrosinekinaseinhibitors，aaTKIs）治療過程中較為常見。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生比例為23%；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生率為57.89%；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生率為10%。在一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為69.77%，其中出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。5.1.2白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低在aaTKIs治療過程中較為常見。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生比例為51%；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生率為36.84%；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生率為17%；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為37.21%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。5.2 肝功能異常5.2.1單純丙氨酸/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高本部分只涉及單純轉(zhuǎn)氨酶升高，若合并有膽紅素升高，詳見藥物性肝損害（5.2.3）。轉(zhuǎn)氨酶升高在帕唑帕尼的臨床研究中常見且發(fā)生率更高，其治療惡性孤立性纖維瘤的Ⅱ期研究顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高比例為56%、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高比例為47%，EORTC62043研究也有類似結(jié)論，帕唑帕尼組ALT、AST升高比例分別為50%和46.4%。索拉非尼治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)肉瘤的研究顯示其導(dǎo)致ALT和AST升高的比例僅為9%和7%，阿帕替尼治療晚期骨肉瘤的研究表明阿帕替尼所致轉(zhuǎn)氨酶升高比例僅為2.7%。5.2.2血膽紅素升高本部分只涉及單純血膽紅素升高，如果合并轉(zhuǎn)氨酶的升高，除外其他基礎(chǔ)肝病的影響，則考慮為藥物性肝損害，具體分級(jí)及處理原則見表3。藥物性肝損害的處理參考后續(xù)的AE處理原則。5.2.3藥物性肝損害在排除其他基礎(chǔ)肝病或者感染性肝病的基礎(chǔ)上，通過臨床分析，考慮為單純藥物引起的肝臟損害時(shí)，參考以下藥物性肝損害的處理原則。根據(jù)1989年CIOMS確立的標(biāo)準(zhǔn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導(dǎo)委員會(huì)（DrugHepatotoxicitySteeringCommittee，DHSC）提出了3型診斷標(biāo)準(zhǔn)。急性藥物性肝損害分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。5.3 心血管疾病5.3.1竇性心動(dòng)過速在所有抗血管生成的研究中，竇性心動(dòng)過速均是一個(gè)少見的AE。當(dāng)出現(xiàn)時(shí)，需要首先排除其他心臟基礎(chǔ)疾患及可能誘發(fā)心動(dòng)過速的原因。在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為11.63%，且均屬于1/2級(jí)。5.3.2心電圖QTc間期延長心電圖QTc間期延長并不常見。在治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼心電圖QTc間期延長的發(fā)生比例為5%～8%；而索拉非尼以及索拉非尼聯(lián)合依維莫司、瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，均尚無心電圖QTc間期延長的報(bào)道。本項(xiàng)AE被認(rèn)為是慢性心衰的前兆，尚無特異有效的處理辦法。5.3.3高血壓高血壓是使用aa-TKIs最常見的不良反應(yīng)之一，在多項(xiàng)研究中顯示為預(yù)后良好的一個(gè)臨床標(biāo)志，但是處理不當(dāng)，往往會(huì)導(dǎo)致劑量限制性毒性，影響療效。安羅替尼單藥導(dǎo)致高血壓的發(fā)生比例在aa-TKIs中較高，其治療軟組織肉瘤的研究中所有級(jí)別高血壓發(fā)生率為42%，3/4級(jí)的發(fā)生率為4.8%。單藥索拉非尼高血壓的發(fā)生率為1.6%～18.8%，舒尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究中僅有8%的患者出現(xiàn)了高血壓，阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中高血壓的發(fā)生率為18.92%。高血壓的不良反應(yīng)通?？煽兀赏ㄟ^停藥或調(diào)整劑量實(shí)現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn)。使用靶向藥之前應(yīng)當(dāng)詢問患者是否有高血壓病史，使用藥物情況及用藥后是否將血壓控制到正常水平。已有高血壓病史及腦血管疾病的患者，建議謹(jǐn)慎使用抗血管生成靶向藥物，用藥后高血壓急癥的發(fā)生率顯著升高，有腦血管疾病者，建議用藥前給予腦血管彩超/腦部核磁檢查。具體分級(jí)及處理原則詳表4。5.4 內(nèi)分泌疾病5.4.1甲狀腺功能減退在多項(xiàng)抗血管生成靶向藥治療腎透明細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)中，甲狀腺功能減退的發(fā)生比例為14.3%，且為預(yù)后良好的生物學(xué)標(biāo)志；帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的臨床研究中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14%，安羅替尼治療肉瘤的研究中甲狀腺功能減退發(fā)生的比例為19%。而在多項(xiàng)肉瘤的臨床研究中，如索拉非尼、索拉非尼聯(lián)合依維莫司、瑞戈非尼等，均未見甲狀腺功能減退的報(bào)道。在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為81.40%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為2.33%，考慮這一不良反應(yīng)主要為免疫治療所引起。具體分級(jí)及處理原則見表5。5.5 消化道疾病5.5.1口腔黏膜炎在多項(xiàng)血管內(nèi)皮生長因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）介導(dǎo)的aa-TKIs的臨床研究中，口腔黏膜炎均是最常見的AE，總體發(fā)生率為11%～38%，主要為1/2級(jí)，23.7%的患者在用藥后中位1.9個(gè)月后出現(xiàn)，3/4級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率較低，僅出現(xiàn)在1%～3%的患者群。具體分級(jí)及處理原則見表6。5.5.2腹瀉在臨床試驗(yàn)中，卡博替尼的腹瀉發(fā)生率比其他aa-TKIs高，約為50%，瑞戈非尼的腹瀉發(fā)生率約40.2%，索拉非尼約26%，安羅替尼為27%，阿帕替尼單藥為19%～20%，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018），出現(xiàn)腹瀉的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為48.84%。具體分級(jí)及處理原則見表7。 5.5.3腹痛腹痛往往和腹瀉合并存在，在阿帕替尼相關(guān)的臨床試驗(yàn)中，腹痛的發(fā)生率約4.65%，帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的研究中腹痛發(fā)生率為14%，在安羅替尼治療肉瘤的研究中12%的患者出現(xiàn)了胃痛的癥狀。值得一提的是，需要警惕貝伐珠單抗在治療過程中出現(xiàn)腸穿孔的現(xiàn)象。阿帕替尼等aa-TKIs還容易引起膽汁淤積性肝炎，也可能引起慢性腹痛，需要引起必要的重視。5.5.4牙痛牙痛的不良反應(yīng)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中尚未見報(bào)道，但在臨床中偶有遇到。5.5.5惡心、嘔吐惡心、嘔吐是消化系統(tǒng)最常出現(xiàn)的AE之一。它以反胃和/或急需嘔吐為特征，導(dǎo)致代謝紊亂及體重減輕，對(duì)患者的生活帶來諸多影響，降低藥物的依從性。aa-TKIs引起的惡心嘔吐與鉑類等化療藥物相比較輕，總體發(fā)生率為14%～28%，大多數(shù)3/4級(jí)AE報(bào)道在5%以下。5.5.6肛門黏膜炎及出血肛門黏膜炎在文獻(xiàn)中偶見報(bào)道，一項(xiàng)阿帕替尼治療骨肉瘤的臨床研究中顯示有2例患者出現(xiàn)肛門潰瘍，均為2級(jí)AE。5.5.7慢性胰腺炎或膽囊炎慢性胰腺炎或膽囊炎與aa-TKIs的關(guān)系尚不明確，較為罕見，Xie等的阿帕替尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的研究中1例患者發(fā)生了3級(jí)膽囊炎和2級(jí)胰腺炎，發(fā)生率為2.7%，其他藥物尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。5.6 一般病情和用藥部位的表現(xiàn)5.6.1疲勞疲勞是aa-TKIs最為常見的不良反應(yīng)，絕大多數(shù)臨床研究均有報(bào)道，發(fā)生率為17%～65%，帕唑帕尼和舒尼替尼相關(guān)的治療中最為常見，帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤與軟組織肉瘤的兩項(xiàng)研究中疲勞的總體發(fā)生率分別為47%和49%，3級(jí)疲勞的發(fā)生率分別為6%和13%。索拉非尼導(dǎo)致的疲勞發(fā)生率相對(duì)較低，其治療血管肉瘤和骨肉瘤的兩項(xiàng)研究中，疲勞的總體發(fā)生率僅為16%和17%，阿帕替尼、安羅替尼、瑞戈非尼導(dǎo)致疲勞發(fā)生的比例在35%左右。5.7 創(chuàng)傷、中毒和操作并發(fā)癥5.7.1創(chuàng)口并發(fā)癥（傷口問題）關(guān)于使用靶向藥物的術(shù)前停藥時(shí)間，取決于手術(shù)方式（淺表手術(shù)或深部手術(shù)，手術(shù)出血量多少的估計(jì)），暫?？诜邢蛩幬锏?～6個(gè)半衰期，結(jié)合臨床實(shí)際，綜合考慮。對(duì)于肥胖患者，尤其要注意傷口問題。靶向藥物的傷口愈合困難通常是從脂肪液化不愈合開始，建議清創(chuàng)時(shí)將脂肪成分清除干凈，僅留肌肉成分，術(shù)后停藥約8～10個(gè)半衰期后再口服藥物愈合率高。具體分級(jí)及處理原則見表8。5.8 新陳代謝與營養(yǎng)不良5.8.1低鉀血癥低鉀血癥定義為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血液中鉀濃度低，aa-TKIs治療可能會(huì)導(dǎo)致鉀代謝紊亂，尤其是血鉀濃度異常，但臨床研究中相關(guān)報(bào)道較少。導(dǎo)致低血鉀的原因也可能是患者因治療引起的惡心嘔吐、腹瀉等。Xie等在阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中有8.11%的患者出現(xiàn)了低鉀血癥；而在帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的研究中則有14%的患者出現(xiàn)了高鉀血癥。5.8.2高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥是一種異族性甘油三酯蛋白合成或降解障礙，在aa-TKIs治療肉瘤的報(bào)道中該AE較罕見，通常在中國人群中有報(bào)道。阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中27.3%的患者發(fā)生了高甘油三酯血癥，其中3級(jí)AE的發(fā)生率為2.7%。安羅替尼治療軟組織肉瘤的研究中高甘油三脂血癥是發(fā)生率最高的AE，所有級(jí)別AE為44%，3/4級(jí)為3.6%。5.8.3厭食癥厭食癥或者飲食改變是口腔并發(fā)癥的表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為食欲減退，厭食癥的報(bào)道多出現(xiàn)在帕唑帕尼、瑞戈非尼、阿帕替尼和舒尼替尼的研究中，發(fā)生率在17%～37%，阿帕替尼所致厭食癥的發(fā)生率較高，在一項(xiàng)阿帕替尼治療骨肉瘤的前瞻性研究和一篇回顧性分析中其導(dǎo)致厭食的發(fā)生率達(dá)到35%以上，不過3級(jí)以上厭食癥發(fā)生率較低，帕唑帕尼、瑞戈非尼和舒尼替尼相關(guān)厭食癥的發(fā)生率在18%左右。具體分級(jí)及處理原則見表9。5.9 骨骼肌和結(jié)締組織疾病5.9.1四肢痛有文獻(xiàn)報(bào)道，有20%～30%經(jīng)過TKI治療的患者會(huì)出現(xiàn)骨骼肌痛。但這種癥狀通常是短暫的，并且可以通過藥物預(yù)防和處理。5.10 精神疾病5.10.1失眠癥失眠和患者的多種因素相關(guān)，如皮疹、疼痛均可能導(dǎo)致患者入睡困難或頻繁起夜，失眠在aa-TKIs治療肉瘤的研究中較為罕見，僅有阿帕替尼的一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道過5.41%的發(fā)生率。5.11 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病蛋白尿定義為尿液中蛋白含量過高，通過尿液試紙檢查對(duì)尿液中蛋白進(jìn)行評(píng)價(jià)后得出的不同等級(jí)為1+、2+、3+、4+。蛋白尿在整體aa-TKIsAE中出現(xiàn)較少，僅在中國人群的研究中有報(bào)道，其中安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中蛋白尿的發(fā)生率為37%，阿帕替尼單藥治療晚期高級(jí)別骨肉瘤發(fā)生率為10.81%。本指南中推薦的中成藥制劑，僅為中國指南推薦，應(yīng)根據(jù)腎內(nèi)科會(huì)診意見，建議酌情使用。5.12 呼吸道、胸腔和縱隔疾病5.12.1氣胸氣胸是肉瘤患者接受aa-TKIs治療的常見并發(fā)癥。在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生比例為3%；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生率為3%；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，尚無氣胸的報(bào)道。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，出現(xiàn)氣胸的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為20.93%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為6.98%。單藥阿帕替尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生比率約為32.43%。氣胸可能是肉瘤肺轉(zhuǎn)移治療有效的標(biāo)志，但是處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致膿胸，縮短患者的生存期。氣胸的主要癥狀是：胸痛、呼吸困難等。建議使用靶向藥物前詢問患者是否有肺大泡病史，在用藥前影像學(xué)檢查排查是否存在氣胸高危因素，出現(xiàn)氣胸后，建議根據(jù)胸外科意見，給予胸腔閉式引流，及時(shí)復(fù)查胸片。如果在治療過程中肺部復(fù)張后，建議給予行胸膜腔黏連術(shù)，黏連劑的選擇有滑石粉、碘劑、抗生素等。將黏合劑自胸腔閉式引流管內(nèi)注入，囑患者變換體位，并每2～3天重復(fù)1次，共重復(fù)注入3～5次（若出現(xiàn)高熱，常規(guī)對(duì)癥處理）。排氣過程中如果深呼吸/咳嗽時(shí)水珠不再浮動(dòng)，不再有氣體排出，夾閉閉式引流1～2天后再打開，仍然不再浮動(dòng)，可以嘗試拔除胸腔閉式引流。具體分級(jí)及處理原則見表10。5.12.2嘶啞、咽部疼痛偶見aa-TKIs相關(guān)嘶啞和咽痛的AE，安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中報(bào)道32%的患者發(fā)生了咽部疼痛，17%的患者出現(xiàn)了嘶啞，瑞戈非尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究中發(fā)生嘶啞的患者為22%，其中4.5%的患者發(fā)生了Ⅲ級(jí)嘶啞，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。5.13 皮膚和皮下組織疾病5.13.1手足綜合征手足綜合征是aa-TKIs最常見的不良反應(yīng)之一。當(dāng)出現(xiàn)手掌和腳底變紅，明顯不舒服，腫脹，麻刺感時(shí)，提示可能與藥物有關(guān)。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生比例為37.0%；安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中，43%的患者出現(xiàn)了手足綜合征；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生率為71.0%；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生率為51%。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)手足綜合征的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為48.84%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。具體分級(jí)及處理原則見表11。5.13.2皮膚色素減退 皮膚色素減退常常和毛發(fā)色素減退合并存在，如果沒有影響患者的心理、社會(huì)、精神生活，無需特殊處理。在一項(xiàng)帕唑帕尼治療惡性孤立纖維瘤的Ⅱ期研究中，1～2級(jí)皮膚或頭發(fā)色素減退的發(fā)生率為22%，3級(jí)AE發(fā)生率為3%。6 合并用藥注意事項(xiàng)合并使用細(xì)胞色素P450（CYP3A）誘導(dǎo)劑、抑制劑或經(jīng)該酶代謝的藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥?？寡苌砂邢蛩幗?jīng)CYP3A廣泛代謝，因此，應(yīng)考慮藥物間的相互作用，盡可能避免將這些靶向藥物與干擾P450酶系統(tǒng)的藥物合用。大多數(shù)靶向藥物在體內(nèi)需經(jīng)CYP3A4代謝轉(zhuǎn)化，而許多臨床常用藥物又是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑。強(qiáng)誘導(dǎo)劑與經(jīng)CYP3A4代謝的靶向藥物合并用藥時(shí)，可增強(qiáng)靶向藥物的代謝速率。而CYP3A4抑制劑與靶向藥物同時(shí)使用時(shí)，則降低靶向藥的代謝速率。底物與CYP3A4的結(jié)合方式較為復(fù)雜，可同時(shí)結(jié)合多個(gè)底物。當(dāng)同時(shí)與CYP3A4結(jié)合的底物>1個(gè)時(shí)，一個(gè)底物的結(jié)合可能激活某底物，也可能抑制另外一個(gè)底物。常見臨床藥物或食物作為CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑的分類見表12。7 結(jié)語綜上所述，抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑在治療骨與軟組織肉瘤的過程中可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)的發(fā)生，但通過及時(shí)有效的處理能夠得以控制，從而確保藥物的安全性及有效性，同時(shí)保障患者能夠持續(xù)治療，增強(qiáng)用藥信心，提高生存質(zhì)量。伴隨新研究成果的出現(xiàn)，專家委員會(huì)將定期更新本共識(shí)。

女兒查出患有軟組織肉瘤后，王先生很長時(shí)間都難以接受，他弄不明白正值花季的女兒為何會(huì)與癌為伴。他有時(shí)走著走著，大腦就會(huì)進(jìn)入游離狀態(tài)，當(dāng)看見一群有說有笑的年輕女孩從身邊走過時(shí)，便想：“人家的孩子怎么這么健康？而我家的姑娘憑什么整日躺在床上滿面愁容。”當(dāng)看見一群正在跳廣場(chǎng)舞的中年人，也琢磨：“他們到了這個(gè)年紀(jì)依然又蹦又跳的，而我家的姑娘都不知道能否順利活到這個(gè)歲數(shù)?！甭放酝鶃淼娜巳汉蛙囕v川流不息，王先生仿佛置身于默片時(shí)代，聽不到一絲聲音，也看不到一點(diǎn)色彩。 70后生人的王先生身材魁梧，理著板寸，走起路來虎虎生風(fēng)，從頭到腳，堪稱東北爺們的典型代表。他說話快走路也快，唯獨(dú)提到女兒時(shí)連聲音都會(huì)變得格外輕柔。王先生家的姑娘，今年剛過20歲。原本懷揣著對(duì)美好生活無限憧憬的女孩，變幻無端的命運(yùn)卻跟她開了一個(gè)莫大的玩笑。2015年6月，那時(shí)王家姑娘只有17歲。一日，王姑娘無意間發(fā)現(xiàn)自己右大腿的外側(cè)長了一個(gè)小包，既不疼又不癢，同時(shí)也不影響美觀，索性就沒把這個(gè)包當(dāng)回事。不料，幾個(gè)月后腿上的包塊不但沒有消失，反而變本加厲，越長越大。王姑娘隱隱感覺不妙，便向爸媽提了長包一事，但王先生及妻子以為包塊是孩子跟朋友玩耍打鬧時(shí)無意間的磕碰所造成，也沒有予以重視。 就這樣，轉(zhuǎn)眼到了第二年的春天。在這個(gè)萬物生長的季節(jié)，王姑娘腿上的包塊增大的速率也如雨后春筍，直至她的正常生活產(chǎn)生一定的影響。王姑娘人生第一次被推入手術(shù)臺(tái)，在朝陽市某市級(jí)醫(yī)院，接受右大腿前腫物切除術(shù)治療。術(shù)后病理顯示：腺泡狀軟組織肉瘤。 王先生至今仍記得，去窗口領(lǐng)到術(shù)后報(bào)告的那一刻，遞出報(bào)告醫(yī)生的眼中略帶一絲不忍，這種惋惜的感情通過那份薄薄的單頁毫無阻攔地傳入他的內(nèi)心深處?！爱?dāng)時(shí)就感覺大腦一木”，王先生事后回憶道?！跋倥轄钴浗M織肉瘤屬于惡性腫瘤，很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移……”醫(yī)生對(duì)女兒病情介紹的一詞一句，就像一把鑿子，一次一次地楔入王先生的心臟。王先生夫妻二人立馬給女兒辦理休學(xué)，停止各自的工作，帶著女兒先后走訪了北京301醫(yī)院和省內(nèi)多家醫(yī)院，等來的都是一樣的答復(fù)，“腺泡狀軟組織肉瘤，情況不樂觀”。 為了進(jìn)一步治療，他們來到遼寧省腫瘤醫(yī)院，找到骨軟組織腫瘤外科的商冠寧教授。商教授多年致力于骨與軟骨組織腫瘤的治療和臨床研究，擅長軟組織肉瘤的規(guī)范化治療。在對(duì)臨床診療的過程中，商教授細(xì)心的解答患者的疑問。隨后，患者在骨軟組織腫瘤外科辦理住院。入院時(shí)診斷：右股部結(jié)締組織惡性腫瘤，肺轉(zhuǎn)移瘤。入院后在2016年4月到7月間，先后進(jìn)行3個(gè)周期的化療，復(fù)查胸部CT時(shí)，轉(zhuǎn)移病灶沒有明顯的變化，但療效不佳。2016年8月12日，發(fā)現(xiàn)右股肉瘤復(fù)發(fā)！這一噩耗使得原本就不太富裕的家庭，雪上加霜。在與商教授溝通后，王先生一家再次將姑娘送上手術(shù)臺(tái)，接受右股部肉瘤廣泛切除術(shù)。 針對(duì)王先生一家的經(jīng)濟(jì)條件，以及王姑娘多次化療無緩解且病灶易復(fù)發(fā)的病情，商主任想到安羅替尼正在科內(nèi)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)研究，也許會(huì)是一條拯救生命、挽救家庭的出路。于是在2016年9月19日，院方與王先生一家進(jìn)行充分溝通后，王姑娘決定入組臨床試驗(yàn)。入組后，王姑娘每天口服安羅替尼12mg一次，用兩周停一周，每個(gè)月做一次肺部CT及各項(xiàng)檢查。在用藥一個(gè)多月后，肺部轉(zhuǎn)移病灶較前變小，療效評(píng)價(jià)部分緩解（PR）。三個(gè)周期后，復(fù)查胸部CT，病灶消失，療效評(píng)價(jià)完全緩解(CR)。用藥至今，雖然偶有副作用，如胃痛、嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、甲狀腺功能示TSH升高。但王姑娘表示均可耐受，且停藥2天可以使副作用得到緩解。用藥的第三個(gè)周期，肺部病灶的消失使王姑娘全家重拾信心。 免費(fèi)用藥已長達(dá)14個(gè)月，使王先生一家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)得到了極大的緩解。王姑娘及其家人最大的感受就是籠罩在全家人頭頂?shù)年幵粕㈤_，歡聲笑語再次降臨到這個(gè)三口之家，生活重歸正軌。復(fù)查的結(jié)果一直保持穩(wěn)定，“肺部病灶消失，療效評(píng)價(jià)完全緩解(CR)”。每次拿到體檢結(jié)果，王姑娘都熱淚盈眶，她感謝商主任讓她入組了安羅替尼臨床試驗(yàn)，“是商主任的建議，讓我看到了活下去的希望”。如今，王家姑娘即將跨過漫漫人生道路的第二個(gè)10年，迎接屬于她的無限美好的未來。 我們期待這個(gè)花季的女孩，在不久的將來可以像普通小女生那樣，臉上洋溢著燦爛的笑容，擁有著健康體魄。我們期待，有更多像商主任這樣時(shí)時(shí)刻刻為患者著想的醫(yī)生，帶領(lǐng)患者走出腫瘤的折磨。我們期待，有更多像安羅替尼這樣的藥品為久被腫瘤困擾的患者帶來生命的曙光。商冠寧教授感想：軟組織肉瘤是一種發(fā)病率較低的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤1%。作為一種罕見病，軟組織肉瘤的臨床治療面臨著很多困難，目前尚沒有批準(zhǔn)用于肉瘤患者維持治療的藥物。安羅替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，可通過多靶點(diǎn)作用抑制腫瘤生長。此外，安羅替尼的毒副作用耐受性良好。所以，安羅替尼就為軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)化治療提供了一種可能。期待安羅替尼能夠延續(xù)更多軟組織肉瘤患者的生命，并改善患者的生活質(zhì)量。商冠寧簡介 商冠寧，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師,遼寧省腫瘤醫(yī)院骨軟組織腫瘤外科副主任，中國醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師、大連醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師。遼寧省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)骨腫瘤分會(huì)主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)全國委員、中國醫(yī)促會(huì)骨科疾病防治專業(yè)委員會(huì)委員、中國殘疾人康復(fù)協(xié)會(huì)肢殘康復(fù)專業(yè)委員會(huì)委員、中國抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)骨腫瘤保肢學(xué)組委員、中國抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)脊柱腫瘤學(xué)組委員、遼寧省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)委員會(huì)理事、遼寧省抗癌協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)委員、日本巖手醫(yī)科大學(xué)骨科學(xué)會(huì)海外會(huì)員、遼寧省“百千萬”人才百層次人選（2014）、遼寧省“百千萬”人才千層次人選（2010）、第九屆遼寧省青年科技獎(jiǎng)獲得者（2013）、遼寧省省級(jí)百家“郭明義青年崗位能手”（2010）。