華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? 血友病
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遺傳性血色病一、概述遺傳性血色病(HHC，HH)，又稱血色病HC)，屬于常見的慢性鐵負荷過多疾病，是常染色體隱性遺傳疾病。由于腸道鐵吸收不適當增加，鐵代謝紊亂，導致過多的鐵儲存于肝、心和胰等實質性器官的細胞中，導致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床特點為皮膚色素沉著、肝硬化、繼發(fā)性糖尿病。二、臨床表現(xiàn)遺傳性血色病（HH）是由體內鐵在肝、心臟和胰等實質性細胞中沉積的先天性代謝障礙性疾病，可導致組織器官退行性變和彌漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床表現(xiàn)為90%以上出現(xiàn)肝腫大，30%～50%病人轉氨酶輕度升，HHC的長期肝硬化患者中14%(10%～30%)發(fā)生癌變，高于任何類型的肝硬化；90%～100%的病人有皮膚色素沉著，呈特征性的金屬顏色或石板灰色；50%～80%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿??；約10%的年輕患者，尤其是青少年血色病患者出現(xiàn)血性心力衰竭等多器官病變；在50歲以后，有25%～50%的患者發(fā)生關節(jié)病變。以皮膚色素沉著（青銅色）、肝功能受損和糖尿病為"三聯(lián)征"。大部分患者自覺虛弱無力，常出現(xiàn)肝大、關節(jié)疼痛或炎癥，可能伴有心律失常、心力衰竭等心臟疾病。晚期可出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓，重癥患者可有上消化道出血及肝性腦病。三、發(fā)病機制和基因分型正常生理情況下，經腸道攝入的鐵儲存于腸上皮細胞中，與鐵轉運蛋白1(FPN1）結合被輸送至血液循環(huán)，血液中的鐵再與轉鐵蛋白（Tf）結合至轉鐵蛋白受體（TfR)被細胞內吞。由血色病基因（HFE)基因編碼的HFE蛋白，通過與轉鐵蛋白受體相互作用或影響HAMP基因編碼的鐵調素蛋白來調節(jié)細胞攝入鐵。任何影響鐵調素蛋白產生或功能的基因突變，均可導致腸上皮細胞內的鐵過量積聚。遺傳性血色病分為1~4型，每種分型對應著不同的致病基因：HFE、HJV、HAMP、TFR2及FPNI。??1型??HFE??6p21.3?常染色體隱性遺傳,hepcidin表達下降2A型?HJV???1q21?常染色體隱性遺傳,hepcidin活性下降2B型?HAMP?19q13常染色體隱性遺傳,hepcidin缺少3型??TFR2???7q22?常染色體隱性遺傳,鐵感應障礙4型??FPNI???2q32?常染色體隱性顯傳,hepcidin抵抗1.血色病基因突變?主要導致遺傳性血色病發(fā)病的基因是HFE（，位于第6號染色體短臂，編碼由343個氨基酸殘基組成的HFE蛋白。HFE蛋白主要分布于人體十二指腸隱窩細胞中，通過與轉鐵蛋白受體結合形成復合物，降低細胞對含鐵轉運蛋白的攝取功能。HFE基因的突變位點超過40個，最常見的是C282Y和H63D。C282Y為282位氨基酸位點由酪氨酸變?yōu)榘腚装彼幔笻FE蛋白雙硫鍵斷裂，影響其與轉鐵蛋白受體的結合，造成腸道對鐵的過度吸收；另一突變位點H63D為第63個氨基酸位點組氨酸被天冬氨酸取代。60%~90％的血色病表現(xiàn)為C282Y純和突變（C282Y/C282Y)，3%~5％表現(xiàn)為C282Y/H63D雜合子，H63D純合子出現(xiàn)遺傳性血色病的風險最低。C282Y純合子突變者，是否發(fā)生鐵沉積，還與環(huán)境等因素相關，如年齡、飲酒和肝病毒感染等。2.血幼素和血調素基因突變?血幼素基因HJV和血調素基因HAMP突變導致的血色病，分別屬于2型青少年型的A和B型。HJV和HMAP基因編碼的蛋白作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）受體，激活BMP/SMAD通路，促進轉鐵蛋白生成。該類型血色病多在青少年期發(fā)病，臨床癥狀進行快，且較為嚴重，患者可早期死于心臟并發(fā)疾病。3.轉鐵蛋白受體2基因突變3型血色病起于7q22的TFR2突變。轉鐵蛋白受體2是一種跨膜糖蛋白，主要表達于肝細胞，協(xié)助細胞攝取與轉鐵蛋白結合的鐵。其突變會影響HFE與它的結合，從而影響鐵攝取。4.鐵轉運基因突變此型是常染色體顯性遺傳模式，鐵轉運蛋白主要表達于十二指腸和巨噬細胞，F(xiàn)PN突變有2種分型，當其發(fā)生錯義突變，導致鐵儲存在巨噬細胞，形成缺鐵所致的輕度貧血，稱血色病4a型；當其發(fā)生功能獲得型突變，特點是腸道吸收鐵增加，導致實質細胞鐵沉積，稱血色病4b型。四、診斷有典型的臨床三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝功能受損、糖尿?。┍憩F(xiàn)，結合影像學檢查（CT、MRI）發(fā)現(xiàn)肝密度增大、肝組織染色鐵過多，可提示本病的診斷?？崭罐D鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白檢測可幫助確診，兩者對遺傳性血色病的陰性預測值（特異性）可達97%?；驒z測有多種方法：基因分型、基因測序、反轉錄定量聚合酶鏈反應（qPCR)、比較基因組雜交（CGH）和多重連接探針擴增（MLPA）技術等。五、風險評估與預防由于鐵負荷過多需經過很長時間才可能影響器官功能，大多數(shù)患者40~60歲才開始出現(xiàn)癥狀，所以，早期的風險評估與預防成為防止鐵沉積導致的器官損傷和功能衰竭的關鍵。對于遺傳性血色病患者的一級成人親屬或無癥狀的個體，第一步仍然推薦檢測空腹轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白濃度，對于檢測結果為陽性的個體，才推薦基因檢測作為進一步的鑒別和治療指導。對于危險個體及遺傳性血色病患者，在飲食上應注意預防和調整，多攝取蔬菜、水果、豆類、谷物、魚類里的營養(yǎng)成分；禁酒或少量飲酒；忌補充富含鐵離子、辛辣刺激、含鐵維生素豐富的食物。???根據《今日遺傳咨詢》內容編輯
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