肝臟外科

HCC術后復發(fā)的定義復發(fā)性HCC的診斷主要基于根治性肝切除術后再次發(fā)生腫瘤，如符合國家衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》（以下簡稱為《2019規(guī)范》）或歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）HCC診療指南的臨床診斷標準，即可做出臨床診斷；組織病理學檢查提供確定性診斷（HCC根治性切除定義為完全切除術前影像學和術中探查可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，肝切緣病理學檢查陰性，無大體血管和膽管侵犯，無淋巴結或肝外遠處轉移，多數(shù)血清甲胎蛋白（AFP）陽性病人，術后2個月內該標記物降至正常水平，影像學檢查無新發(fā)腫瘤?HCC術后復發(fā)的類型1.HCC肝內復發(fā)存在單中心和多中心兩種起源，分別與早期和遠期復發(fā)相關（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。2.臨床上一般可將術后2年內的復發(fā)定義為早期復發(fā)，2年之后的復發(fā)定義為遠期復發(fā)（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。HCC術后復發(fā)的高危因素1.HCC肝切除術后早期復發(fā)的高危因素主要包括腫瘤直徑>5cm、多發(fā)性腫瘤（腫瘤結節(jié)2個或以上）或存在衛(wèi)星灶、腫瘤包膜侵犯或缺失、無微血管侵犯（MVI）、術前腫瘤破裂、腫瘤細胞低分化、術前AFP水平升高和淋巴結轉移等（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）；遠期復發(fā)的危險因素主要包括男性、肝硬化、HBV-DNA高水平、HBeAg陽性、白蛋白＜45g/L、ICGR15＞13%等（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。2.早期HCC的術后復發(fā)風險可分為低、中、高三級。單發(fā)腫瘤直徑＜2cm，無MVI和衛(wèi)星灶為低風險；單發(fā)腫瘤直徑≥2cm，腫瘤中或高分化，MVI或衛(wèi)星灶為中度風險；單發(fā)腫瘤伴有MVI、衛(wèi)星灶或腫瘤低分化3個危險因素中的至少1個，或腫瘤結節(jié)數(shù)為2~3個，每個結節(jié)直徑≤3cm為高風險（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）；3.鼓勵開展復發(fā)相關生物標記物尤其是液態(tài)活檢研究，以建立更準確和動態(tài)化的術后復發(fā)風險預測工具。HCC術后復發(fā)監(jiān)測1.對于復發(fā)高風險的病人，術后2年之內每2個月復查1次超聲和AFP，每3個月復查1次增強CT或MRI、胸部平片或CT平掃，2年之后時間可適當延長；對于中、低風險的病人，復查的時間間隔可適當延長（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。2.對超聲、AFP或其他臨床征象懷疑的復發(fā)轉移者，及時行增強CT或MRI或其他相關影像學檢查（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）；3.對AFP陰性者建議檢測異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）等其它他標記物（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。HCC肝切除的輔助治療1新輔助治療（1）不推薦經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）作為可切除的初發(fā)和復發(fā)性HCC的新輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（2）有條件開展經(jīng)動脈放射栓塞（TARE）的單位可考慮術前應用該治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）對可切除HCC合并門靜脈癌栓（PVTT），可考慮行術前三維適形放射治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。2降期治療（1）對不可切除HCC可嘗試使腫瘤降期或增加剩余肝臟體積，方法包括TACE、TARE、門靜脈栓塞（PVE）、TACE聯(lián)合PVE和聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（2）鼓勵開展靶向藥物聯(lián)合免疫檢測點抑制劑，以及兩種藥物聯(lián)合其他治療用于HCC的新輔助或降期治療的多中心臨床研究。3術后輔助治療（1）推薦TACE用于復發(fā)高危病人的術后輔助治療，例如合并MVI、多發(fā)性腫瘤、腫瘤直徑＞5cm，尤其是兩種以上因素合并存在者（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）；有條件的單位可行輔助性內照射治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（2）推薦核苷類藥物或干擾素用于乙型肝炎病毒（HBV）相關性HCC術后抗病毒治療（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）；尚不推薦直接抗病毒藥物（DAAs）用于丙型肝炎病毒（HCV）相關性HCC術后抗病毒治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）推薦槐耳顆粒用于HCC術后輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（4）推薦放療用于肝切緣較窄合并MVI病人的術后輔助治療（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（5）推薦胸腺肽α或過繼性免疫治療用于HCC術后輔助治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（6）推薦肝動脈灌注化療（HAIC）、門靜脈灌注化療（PVC）和系統(tǒng)性化療用于復發(fā)高危病人的術后輔助治療（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（7）尚不推薦索拉非尼和維生素類化合物用于術后輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。鼓勵開展靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、系統(tǒng)性化療、HCV相關性HCC的DAAs抗病毒治療等的輔助治療研究。HCC術后復發(fā)的治療1局部或區(qū)域性治療（1）以國家衛(wèi)健委《2019規(guī)范》相關內容作為復發(fā)性HCC治療選擇的基礎。（2）對同時適合肝切除和消融治療的病人，推薦再切除用于復發(fā)性HCC直徑>3cm，AFP>200ug/L，肝切除技術上可行，剩余肝體積足夠的病人；消融治療用于復發(fā)性HCC直徑≤3cm的病人（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（3）推薦消融治療聯(lián)合TACE用于復發(fā)性HCC分期相對較晚但仍直徑≤5cm的病人（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（4）對不適合再切除、消融等治療，或其他治療失敗的、腫瘤分期相對較早的復發(fā)性HCC，推薦補救性肝移植（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（5）對不適合再切除、消融治療或補救性肝移植的復發(fā)性HCC病人，推薦TACE或TARE治療（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（6）對不適合再切除和消融治療，或TACE不能控制的復發(fā)性HCC，可考慮放射治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（7）對復發(fā)性HCC伴門靜脈或下腔靜脈癌栓，或肝外轉移者，放射治療可緩解癥狀和延長生存（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。2系統(tǒng)性治療（1）索拉非尼和侖伐替尼用于分期較晚的復發(fā)性HCC；對于一線靶向藥物治療后疾病進展者，推薦瑞戈非尼治療（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）對全身情況和肝功能較好的病人，推薦靶向藥物與TACE等的聯(lián)合治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）對全身情況和肝功能較好的病人，系統(tǒng)性化療如使用FOLFOX4方案對部分晚期復發(fā)性HCC具有較好療效（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（4）抗病毒藥物、中藥制劑、免疫調節(jié)制劑等治療可改善預后（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。?（5）目前的相關證據(jù)較多來自于初發(fā)性HCC，多種治療對復發(fā)性HCC的有效性證據(jù)尚不充分。鼓勵對復發(fā)性HCC進行靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、系統(tǒng)性化療、中藥制劑和其它治療聯(lián)合的多中心、大樣本研究。

主述：體檢發(fā)現(xiàn)肝右葉巨大占位一周查體：皮膚鞏膜無黃染，腹平軟，無壓痛反跳痛，Murphy征陰性，肝區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫，余未見陽性體征既往：1周前摩托車撞傷病史輔助檢查化驗檢查:WBC：5.46x109/LRBC：3.7x1012/L華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝膽外科張偉PLT：128 x109/LALT：17U/LAST：21U/LALB：39.3g/LTB：6.5 umol/L上腹部增強CT肝右葉大片不規(guī)則腫塊(11 7.3cm)，考慮血管瘤可能MR平掃+彌散+灌注肝右葉腫塊影(11.7x7.3x11.3cm)，考慮血管瘤可能手術時間：260分鐘，術中出血：200ml，術后8天出院。該手術視頻收錄于強生iSurgery手術直播平臺:https://mp.weixin.qq.com/s/_oEZHZuzOA-jR4xcEdxbcQ

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球位于癌癥死亡的第2位。每年我國因肝癌死亡的人數(shù)超過12萬，占到全世界肝癌死亡人數(shù)的44%左右。 肝癌是一種炎癥誘導的癌癥。乙型肝炎和丙型肝炎病毒( HBV 和 HCV )引起的慢性肝感染是 HCC 的重要風險因素。慢性肝炎患者可發(fā)展為肝硬化并最終形成 HCC。肝硬化被高活性氧驅動，發(fā)生炎癥和纖維化，而在這種環(huán)境中，一些肝細胞會獲得無限增殖能力并發(fā)生癌變。 目前，治療肝癌的主要方法仍然以手術、放射介入、化療等為主，但治療結果往往不盡人意。多數(shù)病人就診時已屬肝癌晚期，不符合手術治療指征及存在術后高復發(fā)率等問題；同時大多數(shù)肝癌病人不具備良好的肝功能儲備，對介入、化療耐受差。因此，尋求一種新的治療肝癌的方法是當務之急。 近年來，腫瘤的免疫治療逐漸成為目前臨床研究的熱點。腫瘤免疫治療的特點在于激發(fā)特異性免疫反應，增強機體對腫瘤的免疫排斥能力，抑制和殺傷腫瘤細胞，從而降低腫瘤復發(fā)和轉移能力。歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)以及美國肝病研究協(xié)會( AASLD)等制定的國際指南也明確指出，對于晚期肝癌病人，免疫治療可以選擇作為一種有效的治療手段。 肝癌的發(fā)生發(fā)展及遠處轉移機制十分復雜復雜，其中免疫功能紊亂是一個重要因素。而多種免疫效應機制能夠靶向腫瘤細胞從而激發(fā)機體對腫瘤細胞的免疫應答，主要包括：細胞免疫治療、細胞因子、腫瘤疫苗以及免疫檢查點抑制劑。 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑的治療屬于間接免疫治療，指通過阻滯某些特定的通路來抵抗疾病(如腫瘤)。因程序性死亡及其配體(PD-１/ PD-L１)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(CTLA-４)在腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常表達增高，這兩者常作為免疫檢查點抑制劑的主要的靶點 。目前，抗 CTLA-４單抗 Tremelimumab 是唯一應用于肝癌治療的免疫檢查點抑制劑，其主要機制是干擾T細胞的活化以及增殖。雖然靶向CTLA-４在肝癌上應用甚少，但與其他免疫檢查點抑制劑，如PD-１/ PD-L１抑制劑聯(lián)用成為研究的主流方向。近年來 ASCO 宣布 BMS 的PD-１抗體 nivolumab 的Ⅰ/ Ⅱ期臨床結果，表明 nivolumab 在進展期肝癌中安全有效。Pem-brolizumab 是繼 nivolumab 之后又一 PD-１/ PD-L１免疫療法應用于晚期肝癌。 免疫檢查點抑制劑治療雖為肝癌病人帶來了希望，但是仍存在不良反應和耐藥的現(xiàn)象，我們期待通過對腫瘤微環(huán)境的生物標志物預測，加快精準治療的步伐，從而實現(xiàn)個體化精準化定制。 總之，肝癌的免疫治療是當前臨床治療研究的新方向，也是臨床上繼手術、化療、放療之后的第4種有效治療腫瘤的方法，是改善肝癌病人的生存質量、延長生存期的關鍵措施。希望肝癌的治療在眾多癌癥療法中獲得臨床上的突破，為廣大肝癌患者帶來更好的治療手段。