生殖內(nèi)分泌中心

提到宮頸癌疫苗，就不得不先介紹一下宮頸癌以及宮頸癌和HPV病毒的關(guān)系。宮頸癌，在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率排名第二，僅次于乳腺癌，但幸運(yùn)的是，這是一種可以通過定期體檢及時(shí)發(fā)現(xiàn)甚至避免發(fā)生的一種癌癥。一、宮頸癌與HPV病毒究竟是怎樣的關(guān)系？宮頸癌是一組名為“人乳頭瘤病毒”（human papilloma virus,HPV）感染而引起的病變。但HPV家族成員眾多，有100多個(gè)亞型，這其中有30多種亞型與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，其中高危型包括HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82等；低危型包括HPV6,11,41,42,43,44,54,61,70,72,81,108等。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，70%的宮頸癌由HPV16和HPV18感染導(dǎo)致，是宮頸癌的首惡之徒。二、那是不是感染了這些HPV病毒就一定會(huì)發(fā)展為宮頸癌呢？上面已經(jīng)提到過，并不是所有的HPV病毒亞型都與宮頸癌相關(guān)，除此之外，80%的HPV病毒感染者會(huì)在8-12個(gè)月得到病毒的自然清除，10-15%會(huì)持續(xù)感染，而持續(xù)感染1-2年會(huì)導(dǎo)致宮頸的輕微病變，9-10年會(huì)發(fā)展為癌前病變，由癌前病變發(fā)展為浸潤(rùn)癌仍需要約4-5年的時(shí)間。所以說，即使感染了HPV病毒，也不一定感染到高危型，即使感染到高危型也有很大轉(zhuǎn)陰的機(jī)會(huì)，即使不幸病毒持續(xù)感染，從感染開始直至發(fā)展為浸潤(rùn)癌甚至是癌前病變尚且需要數(shù)年的時(shí)間，因此，對(duì)于有性生活史的女性按期體檢對(duì)于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌才是最最重要的。三、怎樣才能避免HPV感染？要想避免感染，首先我們要了解一下HPV病毒感染的高危因素有哪些：1、性行為，性行為是感染HPV病毒的重要因素，其中高風(fēng)險(xiǎn)的性行為包括無保護(hù)性的性行為、多個(gè)性伴侶以及初次性生活年齡過?。?、機(jī)體免疫力，機(jī)體免疫力低下為病毒感染提供了可乘之機(jī)，同時(shí)也增加了其持續(xù)感染的可能性；3、年齡因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，35~44歲的女性為感染的高危人群。因此，長(zhǎng)期穩(wěn)定的一對(duì)一性伴侶關(guān)系和性行為中的防護(hù)措施能夠大大降低其感染風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然，定期的篩查仍是必要的。四、現(xiàn)在所說的二價(jià)，四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗究竟是什么？二價(jià)疫苗，針對(duì)HPV16，18兩個(gè)病毒亞型的疫苗，上面已經(jīng)提到，70%的宮頸癌由這兩個(gè)病毒亞型感染而來，因此，二價(jià)疫苗的接種能在很大程度上降低宮頸癌的發(fā)生率。目前市場(chǎng)上的二價(jià)疫苗是由英國(guó)葛蘭素史克生產(chǎn)的“希瑞適”（Cervarix），共需接種三劑，接種時(shí)間分別為0月、1月和6月，二價(jià)疫苗的價(jià)格為580元/支，總計(jì)1740元。四價(jià)疫苗，顧名思義，四價(jià)疫苗針對(duì)的病毒亞型有四種，除了HPV16和18兩種萬惡之首外，還增加了HPV6和HPV11兩種低危亞型。為什么要針對(duì)這兩種低危亞型而生產(chǎn)新的疫苗品種呢？其實(shí)HPV除了與宮頸癌直接相關(guān)外，還會(huì)引起生殖道肛周皮膚和陰道下部的外生性濕疣類病變、扁平濕疣病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變，同時(shí)也對(duì)人體健康造成損害，因此四價(jià)疫苗相比二價(jià)疫苗有更廣泛的預(yù)防作用。市場(chǎng)上的四價(jià)疫苗為美國(guó)默沙東旗下的“佳達(dá)修”（Gardasil）,四價(jià)疫苗同樣也是三劑疫苗，接種時(shí)間分別在0月、2月和6月，2017年下半年四價(jià)疫苗也在中國(guó)大陸上市。九價(jià)疫苗，九價(jià)疫苗除了覆蓋更多的病毒亞型（31,33,45,52,58）外，還由原來的三劑疫苗變?yōu)閮蓜┬?，縮短了疫苗接種的時(shí)間，因此能夠完成全部有效接種的人數(shù)也得到了相應(yīng)的增長(zhǎng)。目前九價(jià)疫苗商品名為“佳達(dá)修9”，但尚未在中國(guó)上市。綜合來看這三種不同價(jià)型的疫苗，除了上面列舉的不同點(diǎn)以外，接種人群也發(fā)生了變化，其中二價(jià)疫苗僅適用于女性，而四價(jià)和九價(jià)疫苗也同樣適用于男性。在宮頸癌疫苗登陸中國(guó)市場(chǎng)的同時(shí)，美國(guó)宣布二價(jià)和四價(jià)疫苗在美國(guó)暫停銷售，政策因國(guó)情而不同，主要有兩方面的原因，其一，兩劑型與三劑型相比，簡(jiǎn)化了免疫程序，從而提高接種率；其二，相對(duì)于宮頸癌的預(yù)防，上面所提到的HPV感染所引起的生殖道和肛周疾病的預(yù)防，在美國(guó)也得到近乎相同程度的重視。據(jù)報(bào)道，九價(jià)疫苗也將在中國(guó)開展臨床實(shí)驗(yàn)，未來有望在中國(guó)大陸上市，目前中國(guó)香港可以接種九價(jià)疫苗。五、30歲還能接種宮頸癌疫苗嗎？二價(jià)疫苗，適用于9歲~25歲的女性群體。四價(jià)疫苗，適用于20歲~45歲的女性群體。疫苗接種推薦在在首次性生活之前，但美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）的最新指南指出，對(duì)于接種年齡并沒有嚴(yán)格要求，即使已經(jīng)完成結(jié)婚生育，仍可接種，甚至即使有HPV感染的女性，接種疫苗仍可對(duì)未感染的亞型具有免疫作用，但我國(guó)的實(shí)際接種年齡限制仍需按照當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門的具體要求。關(guān)于疫苗的有效性和持久性，據(jù)臨床觀察有效性幾乎百分之百，并且并不會(huì)隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低其有效性。六、接種了宮頸癌疫苗就一定不會(huì)得宮頸癌了嗎？說了這么多，這個(gè)答案已經(jīng)很清楚了，接種疫苗能夠大大降低患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，并不能完全避免宮頸惡性腫瘤的發(fā)生。因此對(duì)于宮頸癌的的定期篩查在這里再次劃重點(diǎn)！宮頸癌篩查的具體建議（參考協(xié)和張羽）如下：1、開始性生活，從21歲開始進(jìn)行宮頸癌篩查；2、21~29歲只需每3年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)篩查（TCT），不需要檢測(cè)高危型HPV；3、禁止對(duì)所有25歲以下女性進(jìn)行高危型HPV檢測(cè)（因?yàn)槟贻p女性的HPV感染率高，但多為一過性感染，免疫力正常的女性有清除病毒的能力，過度檢查容易造成心理恐慌以及不必要的治療）。4、30~65歲首推每5年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)（TCT）和高危型HPV的聯(lián)合篩查，或者每3年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)篩查；5、既往篩查正常的65歲以上女性，可不再篩查；6、沒有過性生活的女性不需要篩查宮頸癌；7、接種宮頸癌疫苗的女性，仍需按照指南進(jìn)行宮頸癌篩查。最后的最后，作為一名生殖科的醫(yī)生，還是要提一下妊娠和哺乳這個(gè)特殊時(shí)期，指南中提到，雖然妊娠期不推薦接種HPV疫苗，但接種前也無需篩查是否妊娠，于接種疫苗后妊娠者可在完成妊娠后補(bǔ)充續(xù)接種針數(shù)，由于HPV疫苗為滅火疫苗，因此哺乳期也可接種，對(duì)于產(chǎn)婦和嬰兒無不良影響。

一、葉酸究竟是什么？葉酸（Folic;acid）,也叫維生素B9，因1941年從菠菜頁(yè)中提取純化而得名葉酸。葉酸為人體細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂所必須的物質(zhì)之一，是蛋白質(zhì)和核酸合成的必須物質(zhì)，此外，葉酸在氨基酸、大腦中長(zhǎng)鏈脂肪酸以及核酸的代謝中也必不可少，同時(shí)葉酸也是含鐵血紅蛋白的重要組成原料。二、神經(jīng)管畸形是什么？首先，我們來了解一下胎兒神經(jīng)管的發(fā)育過程：在胚胎的第15-17日開始，神經(jīng)系統(tǒng)開始發(fā)育，至胚胎22日左右，神經(jīng)褶的兩側(cè)開始互相靠攏，形成一個(gè)管道，成為神經(jīng)管，它的前端稱為神經(jīng)管前孔，尾端稱為神經(jīng)管后孔，胚胎在24-25日及26日時(shí)，前孔和后孔相繼關(guān)閉，若此時(shí)神經(jīng)孔閉合出現(xiàn)障礙，則會(huì)發(fā)生神經(jīng)管畸形，主要表現(xiàn)為無腦兒、腦膨出、腦脊髓膜膨出、隱形脊柱裂、唇裂以及顎裂等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)管畸形是世界上第二常見的先天畸形（心臟畸形占首位）。我國(guó)每年有8-10萬的神經(jīng)管畸形兒出生，全國(guó)平均發(fā)生率為3%，且具有明顯的地域性，北方明顯高于南方，同時(shí)北方農(nóng)村高于北方城市，這可能與地域人群的飲食習(xí)慣和生活習(xí)慣相關(guān)。三、葉酸和神經(jīng)管畸形有怎樣的關(guān)系？上面提到過，葉酸參與核酸的合成，也就是說葉酸參與DNA（脫氧核糖核酸）的合成，在人體的細(xì)胞分裂增殖過程中，DNA也需要同時(shí)倍增，若葉酸缺乏，細(xì)胞便無法正常分裂增殖，進(jìn)而影響前、后神經(jīng)孔的閉合，導(dǎo)致神經(jīng)管畸形。在正常情況下，神經(jīng)管在受精后4周左右也就是臨床妊娠6周左右便已完成發(fā)育過程，因此當(dāng)女性發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)再補(bǔ)充葉酸，已經(jīng)為時(shí)略晚。據(jù)測(cè)算，孕前每日補(bǔ)充葉酸0.4mg，需3個(gè)月才能維持足量且穩(wěn)定的葉酸濃度，每日補(bǔ)充葉酸0.8mg，需1個(gè)月可達(dá)到足量的葉酸水平?，F(xiàn)包括美國(guó)、加拿大、智利以及澳大利亞在內(nèi)的87個(gè)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)實(shí)施了葉酸強(qiáng)化主糧措施，也就是把葉酸添加在了糧食里，然而中國(guó)女性的葉酸補(bǔ)充意識(shí)明顯偏低，很多就診女性都認(rèn)為葉酸是在妊娠期才開始需要補(bǔ)充的。四、葉酸什么時(shí)候開始吃？吃多少？根據(jù)《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南（2017）》1、無高危因素的婦女：建議從可能懷孕或者孕前至少3個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.4mg或0.8mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；2、有神經(jīng)管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少1個(gè)月開始，每日增補(bǔ)4mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；3、夫妻一方患神經(jīng)管缺陷或男方既往有神經(jīng)管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少1個(gè)月開始，每日增補(bǔ)葉酸4mg，直至妊娠滿3個(gè)月；4、患先天性腦積水、先天性心臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統(tǒng)缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級(jí)直系親屬中有神經(jīng)管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.8~1mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；5、患糖尿病、肥胖或癲癇的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.8~1mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；6、正在服用增加胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)藥物的婦女：正在服用卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、甲氧芐啶、考來烯胺等藥物的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.8~1mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；7、胃腸道吸收不良性疾病的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.8~1mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月；五、葉酸不能食補(bǔ)嗎？葉酸主要存在于豆類、菠菜、番茄、胡蘿卜、梨、菠蘿、柑橘、胡桃以及蛋、魚、肝等食物中，人體無法自身合成葉酸，只能外源攝取，然而食物中的葉酸活性極其不穩(wěn)定，易受陽(yáng)光和高溫的作用而發(fā)生氧化，生物利用僅為45%，與此相比，人工合成葉酸穩(wěn)定性強(qiáng)、純度高，生物利用度大大提高。六、吃這么久葉酸會(huì)不會(huì)補(bǔ)多了？葉酸為水溶性，代謝快，即使攝入高于人體所需20倍計(jì)量的葉酸，多余的部分也會(huì)經(jīng)由腎臟代謝以尿液形式排出體外，不會(huì)產(chǎn)生超負(fù)荷的葉酸含量。七、幾塊錢的葉酸和幾百塊的葉酸有什么區(qū)別？對(duì)比市場(chǎng)上常見的三種葉酸補(bǔ)充劑成分表：顯而易見，除了葉酸含量不同外，其他維生素和微量元素的含量也有很大差別，那這些除葉酸之外的東西究竟在備孕期或者妊娠期發(fā)揮怎樣的作用呢？B族維生素：葉酸或者其他B族維生素的缺乏，會(huì)引起同型半胱氨酸的增高，后者的增加會(huì)引起胎盤血管組織結(jié)構(gòu)和生理功能的改變，進(jìn)而影響胎盤血供，此外，有文獻(xiàn)稱維生素B12的缺乏會(huì)增加卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D：據(jù)統(tǒng)計(jì)，維生素D水平充足的女性臨床妊娠率（52.5%）顯著高于水平不足的女性（34.7%）；近年來對(duì)于維生素D的缺乏得到越來越多的關(guān)注，人體中皮膚是合成維生素的主要器官，而合成的必備條件之一是光照，北方地區(qū)和空氣質(zhì)量不佳地區(qū)的人群維生素D含量普遍不足，而維生素D不足進(jìn)而也會(huì)影響到鈣的吸收。礦物質(zhì)和微量元素：研究指出卵泡液中氧化物質(zhì)濃度的增加會(huì)影響胎盤的形成，補(bǔ)充硒和維生素E等可有效降低其濃度。銅：銅與鐵同為二價(jià)金素，銅的缺乏會(huì)干擾羊膜纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致胎膜早破風(fēng)險(xiǎn)增加，此外，銅缺乏也同樣會(huì)導(dǎo)致貧血。鐵蛋白：鐵蛋白在神經(jīng)管髓鞘化過程中起到重要作用，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白缺乏會(huì)影響胎兒的智商和情商。綜上，對(duì)于無高危因素女性葉酸的補(bǔ)充，建議孕前三個(gè)月每日口服葉酸0.4mg直至妊娠滿3個(gè)月，或者孕前1個(gè)月每日口服葉酸0.8mg直至妊娠滿3個(gè)月，孕前可單獨(dú)補(bǔ)充葉酸也可選擇復(fù)合制劑，但孕后建議同時(shí)補(bǔ)充葉酸及其他微量元素、礦物質(zhì)和維生素；對(duì)于計(jì)劃之外妊娠的女性建議發(fā)現(xiàn)懷孕及時(shí)補(bǔ)充0.8mg葉酸及復(fù)合微量元素、礦物質(zhì)和維生素。最后，愿每一個(gè)有生育愿望的女性，都能擁有自己健康的寶寶。

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