感染病科

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一種原因不明的肝臟慢性炎癥壞死性疾病，可由多種原因誘發(fā)或觸發(fā)，藥物是其中誘因之一。多次或長(zhǎng)時(shí)間暴露于同一種藥物，可觸發(fā)自身免疫反應(yīng)而引起肝細(xì)胞損傷，即為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, D-AIH) 。長(zhǎng)期以來(lái)，AIH的發(fā)生被認(rèn)為與遺傳有關(guān)，藥物的誘發(fā)作用一直未受到重視，故臨床報(bào)道較少。1D-AIH的發(fā)病機(jī)制D-AIH的發(fā)病機(jī)制目前還不很清楚，與宿主遺傳背景、藥物誘導(dǎo)和環(huán)境因素作用等有關(guān)。AIH有很強(qiáng)的遺傳易感性。機(jī)體免疫系統(tǒng)具有識(shí)別“自己”與“非己”抗原物質(zhì)的能力。在正常情況下免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，或只產(chǎn)生極微弱的免疫應(yīng)答。這種免疫狀況被稱(chēng)為“自身耐受”。但有些特定的遺傳基因人群中，這種免疫耐受機(jī)制相對(duì)缺乏或消失，容易發(fā)生自身免疫性肝炎。對(duì)遺傳性易感因素的探尋主要集中在免疫球蛋白超家族的基因上，包括位于MHC編碼組織相容性白細(xì)胞抗原(histocompatibility leukocyte antigen, HLA)的基因。例如在6例他汀類(lèi)藥物誘發(fā)AIH中，有4例檢測(cè)出HLA，均為DR3,4或7型，這些HLA類(lèi)型均與AIH危險(xiǎn)性增加相關(guān)。藥物則起到觸發(fā)或誘發(fā)的作用。在大多數(shù)情況下，藥物分子量較小，因此只具有反應(yīng)性而無(wú)抗原性，很少直接激發(fā)免疫應(yīng)答。但在某些特異質(zhì)個(gè)體中，藥物在肝臟代謝時(shí)，其組成成分或者更經(jīng)常的是藥物代謝產(chǎn)物作為半抗原并與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合而形成具有免疫原性的藥物-蛋白質(zhì)加合物(bulky adducts)。這些具有免疫原性的加合物被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞膜后，形成具有抗原性的靶位，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)藥物-蛋白質(zhì)加合物的抗體和針對(duì)未被修飾的內(nèi)源性蛋白質(zhì)的抗體，激發(fā)了對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)。大多情況下，肝臟對(duì)藥物抗原處于默認(rèn)反應(yīng)的免疫耐受狀態(tài)，藥物僅對(duì)某些耐受機(jī)制缺乏或消失的易感人群產(chǎn)生激發(fā)作用，誘導(dǎo)其發(fā)病。2 D-AIH的臨床表現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎其臨床表現(xiàn)與其他散發(fā)性自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，常常在服藥后隱匿發(fā)生，一般發(fā)生在用藥2～24個(gè)月或更長(zhǎng)，其發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)，80%～90%的發(fā)病者為女性。臨床表現(xiàn)包括：乏力、惡心、厭油膩、嗜睡、腹部不適、腹瀉、黃疸和肝腫大等。常伴有發(fā)熱、多發(fā)的對(duì)稱(chēng)性的關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)。部分患者停藥后可緩解，但也有患者停藥后病情仍進(jìn)展，少數(shù)可進(jìn)展為肝硬化，如果再次用藥（或用同類(lèi)藥物）發(fā)病間隔明顯縮短，可引起自身免疫性肝衰竭。血液生化檢查均顯示為ALT、AST升高，50%的患者出現(xiàn)黃疸，還可以有凝血機(jī)制障礙和血小板降低，膽管酶GGT、ALP升高。所有患者都伴有高丙種球蛋白血癥，血清中可檢測(cè)到自身抗體，如ANA、ASMA、抗雙鏈DNA抗體、抗Ⅰ型肝腎微粒體抗體(LKM1)等，少數(shù)患者還可檢測(cè)出抗甲狀腺抗體、抗紅細(xì)胞抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗體。最常見(jiàn)的自身抗體是ANA、ASMA和LKM1，一般呈高滴度陽(yáng)性，滴度在1:80以上，少數(shù)患者可同時(shí)檢測(cè)到抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗體陽(yáng)性。血清IgG升高，約為正常高限1.5倍以上，高達(dá)18～25.2 mg/dl。檢測(cè)HLA分型，均為HLA-DR3、DR4、DR7或B8型。肝組織學(xué)改變與AIH一致，表現(xiàn)為匯管區(qū)和小葉炎癥，碎屑樣壞死，橋樣壞死，漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。相當(dāng)一部分患者有程度不同的纖維化。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎常可見(jiàn)到匯管區(qū)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，但沒(méi)有嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)并不能排除藥物的作用。嚴(yán)重病例的病理改變可表現(xiàn)為重度橋狀壞死，明顯膽汁郁積，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。3 D-AIH的診斷及鑒別診斷早期診斷D-AIH及與普通藥物性肝損傷鑒別非常重要，因?yàn)榍‘?dāng)?shù)拿庖咭种苿┩ǔＤ芨纳苹颊郀顩r并且延緩、阻止肝功能失代償或肝移植的到來(lái)。藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury,DILI)是指在藥物使用過(guò)程中藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害及肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病,有時(shí)可出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性。DILI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前考慮主要與藥物代謝異常、免疫損傷、線粒體損傷以及遺傳因素等有關(guān)。DILI多表現(xiàn)為急性藥物性肝損傷，有少部分患者可能因?yàn)榉玫乃幬锓N類(lèi)、劑量或機(jī)體對(duì)藥物的特異反應(yīng)進(jìn)展至肝衰竭及多種并發(fā)癥，從而危及生命。國(guó)外學(xué)者將AIH和DILI的關(guān)系分為三類(lèi): 免疫介導(dǎo)的DILI, 藥物介導(dǎo)的AIH和合并DILI的AIH, 其中免疫介導(dǎo)的DILI具有AIH的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，停藥同時(shí)配合相關(guān)治療后疾病緩解，但它不是真正意義上的AIH，屬于DILI的范疇。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎是指由藥物觸發(fā)的由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的持續(xù)性肝實(shí)質(zhì)慢性炎癥性病變，以肝功能損傷伴血清自身抗體陽(yáng)性和高γ球蛋白血癥及對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答為特點(diǎn)，病理學(xué)特征為界面炎、匯管區(qū)淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及肝細(xì)胞內(nèi)玫瑰花結(jié)樣結(jié)構(gòu)排列。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎臨床中應(yīng)與藥物性肝損傷進(jìn)行鑒別。兩者發(fā)病原因不同、臨床表現(xiàn)不同、治療原則不同、預(yù)后不同。①、發(fā)病原因不同：藥物性肝損傷由應(yīng)用損肝藥物引起，而對(duì)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎患者來(lái)說(shuō)，藥物僅起到觸發(fā)或誘發(fā)的作用，主要病因?yàn)樽陨砻庖吖δ墚惓！＂?、臨床表現(xiàn)不同：藥物性肝損傷在藥物治療停止后肝臟異常消失，常常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)；有時(shí)臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失。而藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎患者除肝炎的癥狀外，還可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等肝外表現(xiàn)，血清中可檢測(cè)到較高水平的丙種球蛋白和自身抗體。③、治療原則不同：藥物性肝損傷患者只需停用可疑藥物，適當(dāng)加用保肝治療即可獲痊愈，一般不會(huì)轉(zhuǎn)為慢性肝炎，也無(wú)需免疫抑制劑治療，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎常表現(xiàn)為慢性肝損傷，甚至發(fā)生失代償肝病，免疫抑制劑治療效果顯著。④、預(yù)后不同：藥物性肝損傷在藥物治療停止后肝臟異常消失，轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降＞50％以上，常常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎患者自身免疫機(jī)制一旦被激活，常常很難停止，停止用藥后病情繼續(xù)進(jìn)展。4 D-AIH的治療對(duì)于AST<正常上限的5倍，沒(méi)有明顯黃疸和并發(fā)癥患者，可以立即停用可疑藥物，并密切監(jiān)測(cè)，若病情繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)加用免疫抑制劑?？梢詥斡媚I上腺皮質(zhì)激素，也可以小劑量腎上腺皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤聯(lián)合治療。單用腎上腺皮質(zhì)激素治療方案為開(kāi)始口服強(qiáng)的松60 mg/d，一周后改40mg/d，再一周后改30 mg/d，兩周后改為20 mg/d維持。聯(lián)合治療方案為開(kāi)始口服強(qiáng)的松30mg/d，一周后改為20mg/d，再一周后改15 mg/d，兩周后改為10mg/d維持；在用強(qiáng)的松治療的同時(shí)甲硫唑嘌呤50 mg/d口服。一般主張采用激素和硫唑嘌呤的聯(lián)合治療，如果診斷正確，治療后3～6個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶可降至正常，但肝組織的修復(fù)需要更長(zhǎng)時(shí)間。大多數(shù)患者對(duì)治療的反應(yīng)比較好，不到10％患者發(fā)生肝功能失代償或肝衰竭，其中部分人需要肝移植。

01、膽囊結(jié)石是怎么形成的？膽囊結(jié)石形成的原因尚不清楚。隨著生活水平的提高，膽囊結(jié)石發(fā)病率呈不斷升高趨勢(shì)。膽囊結(jié)石患者通常伴有肥胖和高脂血癥，其膽汁中的膽固醇含量通常較高。因此，膽囊結(jié)石的發(fā)生與膽汁中膽固醇過(guò)飽和有關(guān)。再加上膽囊收縮功能低下或慢性炎癥等因素，易于在膽囊中形成結(jié)石。02、沒(méi)有癥狀，為什么也會(huì)有膽囊結(jié)石？膽囊結(jié)石的癥狀通常是由結(jié)石在膽囊中移動(dòng)或者梗阻引起的，很多膽囊結(jié)石患者可以沒(méi)有癥狀。當(dāng)膽石阻塞膽囊管開(kāi)口、膽汁排不出去的時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)膽囊腫大、劇烈腹痛等急性膽囊炎的癥狀。 膽囊結(jié)石疼痛多發(fā)生在右上腹部。有些患者常把肩背部不適或疼痛歸咎為膽囊結(jié)石。其實(shí)，肩背部疼痛多是肌肉或脊椎的問(wèn)題。如果疼痛發(fā)生在上腹部正中，應(yīng)考慮是否為心臟或胃的毛病。如果疼痛發(fā)生在上腹部，向腰背部放射，還要考慮是否存在急性胰腺炎。03、膽囊結(jié)石大些好，還是小些好？應(yīng)該說(shuō)，膽囊結(jié)石“大有大的問(wèn)題、小有小的問(wèn)題”。較大的膽囊結(jié)石，通常不會(huì)引發(fā)急性疼痛，甚至可以沒(méi)有任何癥狀，因?yàn)榇蟮慕Y(jié)石不容易卡住膽囊管，也不容易掉到膽總管里面，但大的結(jié)石引起膽囊癌的機(jī)會(huì)較多。較小的膽囊結(jié)石容易卡住膽囊管，引起急性膽囊炎；也比較容易掉入膽總管，引起膽管結(jié)石，或者膽源性胰腺炎。因此，小結(jié)石不一定是好事，大結(jié)石也不一定是壞事。 04、膽囊結(jié)石都需要手術(shù)嗎？就目前醫(yī)療技術(shù)而言，膽囊結(jié)石一旦形成，除手術(shù)外，任何藥物都無(wú)法使其完全消失。同時(shí)，膽囊結(jié)石還有可能向壞的方向發(fā)展，導(dǎo)致各種并發(fā)癥。對(duì)有癥狀的膽囊結(jié)石患者而言，最有效的治療方法是做膽囊切除手術(shù)。沒(méi)有癥狀的患者，不一定要立即手術(shù)。但在一些特殊情況下，比如要到邊遠(yuǎn)地區(qū)工作，醫(yī)療條件很差；或者要到國(guó)外工作、學(xué)習(xí)，醫(yī)療費(fèi)用昂貴；或者計(jì)劃要孩子，擔(dān)心懷孕期間膽囊炎發(fā)作等，也應(yīng)及時(shí)做膽囊切除手術(shù)。伴有糖尿病、心血管疾病，或年紀(jì)比較大的患者，應(yīng)該在全身情況較好的時(shí)候爭(zhēng)取手術(shù)治療，以免隨著年齡增大、病情加重，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)。05、膽囊息肉是什么？膽囊息肉實(shí)際上是膽囊壁上突出的組織，多數(shù)情況下是膽固醇結(jié)晶堆積而成。這些顆粒逐步增大，直至不能附著在膽囊壁上時(shí)，就會(huì)脫落形成結(jié)石。比較少見(jiàn)的是腫瘤性息肉，分良性和惡性。通常，比較小的息肉不需要治療，也沒(méi)有必要限制飲食。比較大的息肉（直徑大于1厘米），或者位于膽囊底部的息肉，通常需要手術(shù)治療。因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，較大的膽囊息肉，腫瘤性息肉的可能性較大。06、“保膽”比“切膽”要好嗎？很多人懼怕膽囊切除手術(shù)，認(rèn)為膽囊是人體的器官，切掉后就沒(méi)有膽汁分泌了。實(shí)際上，膽囊只是儲(chǔ)存膽汁的倉(cāng)庫(kù)，膽汁是肝臟產(chǎn)生的。如果膽囊里都是結(jié)石，儲(chǔ)存膽汁的功能其實(shí)早已“名存實(shí)亡”，且還會(huì)導(dǎo)致膽囊炎急性發(fā)作、膽源性胰腺炎等并發(fā)癥.膽囊結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是膽囊切除術(shù)，已有上百年歷史?！氨Ｄ懭∈保ㄈ〕鼋Y(jié)石、保留膽囊）技術(shù)并不復(fù)雜，主要問(wèn)題是手術(shù)后容易復(fù)發(fā)。由于復(fù)發(fā)的患者不在少數(shù)，故這種技術(shù)并沒(méi)有得到醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可。當(dāng)然，個(gè)別情況可考慮保膽治療，如從事特殊職業(yè)，如飛行員等，或者患者很年輕，為單個(gè)孤立結(jié)石。

肝血管瘤多見(jiàn)于中年患者，多為單發(fā)，也可多發(fā)；左、右肝的發(fā)生率大致相等。血管瘤的病因?qū)W仍然不清楚，多次妊娠或使用孕激素期間的婦女發(fā)病率增高，提示孕激素可能與肝血管瘤的發(fā)生有某種聯(lián)系。 一、肝血管瘤的癥狀常無(wú)明顯的自覺(jué)癥狀，直徑大于4cm 的病變中有40%的病例引起癥狀，而直徑大于10cm 的病例中90%引起癥狀。壓迫鄰近器官時(shí)，可出現(xiàn)上腹部不適、腹脹、上腹隱痛、噯氣等癥狀。疼痛的原因可能包括梗死和壞死、相鄰結(jié)構(gòu)受壓、肝包膜膨脹或血流速率過(guò)快。二、肝血管瘤的檢查1．超聲表現(xiàn)：顯示肝內(nèi)均質(zhì)、強(qiáng)回聲病變，邊界大多清楚，或病變區(qū)內(nèi)強(qiáng)回聲伴不規(guī)則低回聲，病變內(nèi)可顯示擴(kuò)張的血竇。 2、CT表現(xiàn)：（1）平掃：肝內(nèi)低密度區(qū)，輪廓清楚，密度均勻或病變區(qū)內(nèi)有更低密度區(qū)，代表血栓機(jī)化或纖維分隔，少數(shù)可見(jiàn)到鈣化。（2）增強(qiáng)掃描：①早期病變邊緣顯著強(qiáng)化呈結(jié)節(jié)狀或島嶼狀；密度與鄰近腹主動(dòng)脈相近，明顯高于周?chē)螌?shí)質(zhì)密度，持續(xù)時(shí)間超過(guò)2分鐘。②隨著時(shí)間延長(zhǎng)，增強(qiáng)幅度向病變中央推近，而病變的低密度區(qū)相對(duì)變小。③延時(shí)掃描病變呈等密度或略高密度（平掃時(shí)病變內(nèi)更低密度無(wú)變化）。增強(qiáng)掃描是診斷肝海綿狀血管瘤的重要方法，具有特征性表現(xiàn)，診斷正確率可在90%以上。3、MRI：T1圖像呈低信號(hào)強(qiáng)度，T2弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)為高信號(hào)強(qiáng)度組織。三、肝血管瘤的診斷1. 病史：常由于體檢意外發(fā)現(xiàn)。2. 臨床表現(xiàn)：本病的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小和部位密切相關(guān)，瘤體小者（≤5cm）可無(wú)任何自覺(jué)癥狀，多在做B超或CT查體時(shí)發(fā)現(xiàn)；瘤體大者（>10cm）可壓迫周?chē)鞴俪霈F(xiàn)腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲缺乏、肝區(qū)脹痛等不適。巨大血管瘤在查體時(shí)可有右上腹部包塊、肝大等體征，包塊表面光滑，質(zhì)地中等，邊界清楚，可有觸痛，隨呼吸上下移動(dòng)。肝血管瘤有破裂引起腹腔內(nèi)大出血的可能，但自發(fā)性破裂者極少，可能的誘因是經(jīng)皮肝穿刺活檢或腹部外傷后出現(xiàn)。體征腹部腫塊與肝相連，表面光滑，質(zhì)地柔軟，有囊性感及不同程度的壓痛感，有時(shí)可呈分葉狀，但是血管瘤較小且位于肝臟內(nèi)部時(shí)，常不可觸及。有時(shí)血管瘤內(nèi)可聽(tīng)見(jiàn)血管雜音。自發(fā)性破裂罕見(jiàn)，在巨大血管瘤病例中，可能會(huì)出現(xiàn)消耗性凝血病，病人出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和Kasabach-Merrit綜合征（血管瘤伴血小板減少綜合征）。3. 輔助檢查：超聲，CT，MRI能夠做出可信的診斷。4. 實(shí)驗(yàn)室檢查：肝臟血清學(xué)指標(biāo)在沒(méi)有肝臟基礎(chǔ)性病變時(shí)常在正常范圍，但腫瘤較大壓迫引起梗阻性黃疸時(shí)可能會(huì)有肝酶水平升高，膽紅素含量增加。5. 鑒別診斷：原發(fā)性肝癌，肝膿腫，肝局灶性結(jié)節(jié)增生四、肝血管瘤的治療肝血管瘤生長(zhǎng)緩慢，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪僅有大約10%的血管瘤會(huì)進(jìn)行性增大，其余無(wú)明顯變化，并且不會(huì)惡變。因此，需要經(jīng)手術(shù)治療者僅為少數(shù)。對(duì)肝血管瘤治療的原則：直徑<5cm 者不處理，定期觀察；直徑≥10cm 主張手術(shù)切除；直徑6-9cm 之間者依情而定；有以下情況者可考慮手術(shù)：年輕病人尤其是育齡期婦女，瘤體繼續(xù)生長(zhǎng)機(jī)會(huì)大者；腫瘤靠近大血管，繼續(xù)生長(zhǎng)估計(jì)會(huì)壓迫或包繞大血管給手術(shù)增加難度者；病人癥狀較明顯，尤其是精神負(fù)擔(dān)重者；合并有其他上腹部良性疾病如膽囊結(jié)石等需手術(shù)可一并處理者；隨訪中發(fā)現(xiàn)瘤體進(jìn)行性增大者。而有以下情況者，則不主張手術(shù)：年齡超過(guò)60歲以上的中老年病人；重要臟器有嚴(yán)重病變不能耐受手術(shù)者。五、肝血管瘤的預(yù)防肝血管瘤雖有先天性因素，但其增長(zhǎng)卻是后天因素促成的。所以預(yù)防就是要盡量避免引起瘤體增長(zhǎng)的因素。如正確對(duì)待各種事情，解除憂(yōu)慮、緊張情緒，避免情志內(nèi)傷。飲食上應(yīng)少食肥甘厚味及辛辣刺激之品，多吃新鮮蔬菜，不要喝酒，平時(shí)注意鍛煉身體，如見(jiàn)腹內(nèi)有積塊、身體消瘦、倦怠乏力等癥狀應(yīng)早期檢查，及時(shí)治療。六、肝血管瘤的并發(fā)癥1、肝血管瘤破裂：可引起急腹癥或內(nèi)出血癥狀。2、血小板減少癥和低纖維蛋白原血癥：少數(shù)病人常因凝血機(jī)制障礙而引起此癥。3、肝臟腫大：血管瘤長(zhǎng)大時(shí)會(huì)引起肝臟腫大。