內(nèi)分泌科

中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對機體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進行討論并達成以下共識，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對CPP的診療?！綜PP的診斷】一、臨床診斷根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查，首先確定患兒是否為CPP。性早熟按HPGA功能是否提前啟動分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的診斷需符合以下標準[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題：1．性早熟的年齡界定：性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會建議將性早熟的年齡界定為白種女孩<7歲，非裔女孩<6歲，但存在爭議[5]。性發(fā)育開始的時間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標準進行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標準。2．性發(fā)育的順序及進程：性發(fā)育是一個連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時即標志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個Tanner分期的進展歷時約1年。男孩Tanner分期進展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時比女孩稍長。在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進程，性發(fā)育順序或進程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對進一步診斷和處理有重要提示意義。性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。性發(fā)育進程異常時，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進展緩慢，線性生長亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期的時間較短(<6個月)。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對慢進展型性早熟應(yīng)堅持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時給予干預(yù)。對于快進展型青春期則可能需按性早熟方案處理。3．生長加速：在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長加速，但具有個體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長加速[9]。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測生長情況3～6個月，以進一步評估是否出現(xiàn)生長加速，以及評估是否為快進展型性發(fā)育[7]。4．性腺發(fā)育評估：女孩盆腔B超：子宮長度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長×寬×厚×0.5233)，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長×寬×厚×0.71)或睪丸長徑>2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。5．正確評估HPGA功能是否啟動：(1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激發(fā)試驗：GnRH激發(fā)試驗是診斷CPP的金標準，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結(jié)果進行診斷，在結(jié)果評估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數(shù)據(jù)[11]。②檢測方法：應(yīng)用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動。因此，不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進行結(jié)果評判[12,13]。有條件的中心和實驗室宜建立自己的診斷界值。③正確評估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動，但應(yīng)注意同時要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值>0.6作為診斷指標，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進展型與非進展型CPP的鑒別(快進展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。對于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時，GnRH激發(fā)試驗可為假陰性。對此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應(yīng)重復(fù)進行GnRH激發(fā)試驗。(3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)時，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。二、病因診斷根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。表1CPP的分類及病因1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭議，但對有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。2．排除其他繼發(fā)性疾病：在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]。患兒2～3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。三、鑒別診斷CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會發(fā)展成CPP[21,22]。故對單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進展等?！綜PP的治療】一、病因治療對繼發(fā)性CPP，應(yīng)強調(diào)同時進行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對非進行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹慎處理。對繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時針對原發(fā)病治療。二、GnRHa治療特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。1．治療范圍：CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)；(2)預(yù)測成人身高受損者：預(yù)測成人身高<3百分位數(shù)或<遺傳靶身高，骨齡身高<身高的2個標準差(–2s)；(3)快進展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。慢進展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性。在預(yù)期成年身高評估時應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進行身高預(yù)測，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測身高[10]。2．GnRHa的藥物種類：GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長效緩釋劑(每3個月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。GnRHa的作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進LH、FSH一過性釋放增多("點火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進程，延遲骨骼成熟。3．GnRHa治療方案：關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標準。國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進行適當調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻報道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強調(diào)個體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個體化治療方案。可按照當?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗選用制劑。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標準劑量[7,10,23]，但宜謹慎，并注意進一步評估診斷及病情。4．治療監(jiān)測：GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高標準差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測方法目前尚未形成共識[10,11,12]。診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測生長速率、骨齡等變化并進行評估，必要時可考慮GnRHa治療。治療有效的指標：生長速率正常或下降；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認真評估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時應(yīng)重新評估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。GnRHa治療對HPGA的抑制作用已獲得公認，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變；GnRHa對生長因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長期對照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長激素(rhGH)治療。對預(yù)測成人身高嚴重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測。5．GnRHa停藥時機[10,23]：取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)生需進行謹慎評估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評價治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。6．安全性監(jiān)測：GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)[6]。長期治療安全性良好。(1)生殖系統(tǒng)功能文獻報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個月(平均12～16個月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險[6]。(3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻報道不一[32,33,34,35]。有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險因子，當這些風(fēng)險因子與CPP同時存在時，是否最終會增加PCOS的風(fēng)險并不確定。也有認為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患兒在診斷時其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。(5)脂代謝有文獻顯示CPP女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。(6)社會心理影響流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對社會心理行為的影響并不確定[10,23]。7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。(1)惡性腫瘤化療的遠期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護性腺功能。(2)單獨應(yīng)用GnRHa對正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。(3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測身高嚴重受損時，單獨應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進一步大樣本研究。三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists)GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點火效應(yīng)"，且停藥后對性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]?？傊?，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴格掌握指征，采用個體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進程、生長情況及安全性監(jiān)測，確保用藥的有效性與安全性。(梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆)參加本共識制定的專家參加本共識制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)（參考文獻：略）

甲狀腺疾病主要分為內(nèi)科治療的甲狀腺疾病和外科治療的甲狀腺疾病兩大類。內(nèi)科治療的甲狀腺疾病主要包括甲狀腺功能亢進癥(俗稱甲亢)和甲狀腺炎癥(包括急性、亞急性和慢性甲狀腺炎癥)。外科治療的甲狀腺疾病包括甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤。兩者的主要區(qū)別是內(nèi)科治療的甲狀腺疾病甲狀腺功能檢查有異常，而外科治療的甲狀腺疾病甲狀腺功能檢查都正常。但兩者并不是絕對孤立的，兩者之間也可以相互轉(zhuǎn)變，特別是內(nèi)科性的甲狀腺疾病也可能需要外科治療。本文主要對四類甲狀腺疾病1.甲狀腺腫，2.甲狀腺功能亢進（甲亢），3.甲狀腺炎癥，4.甲狀腺腫瘤進行介紹。甲狀腺腫 甲狀腺腫又分為單純性甲狀腺腫和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫兩類。 單純性甲狀腺腫 單純性甲狀腺腫的病因與飲食中缺碘(如山區(qū))和在某些情況下(如妊娠期，生長發(fā)育期)對碘的需求量增加有關(guān)。 單純性甲狀腺腫病人一般頸部可以發(fā)現(xiàn)腫大的甲狀腺，B超也可以證實甲狀腺腫大，但甲狀腺內(nèi)沒有結(jié)節(jié)。單純性甲狀腺腫病人甲狀腺功能是正常的，這和甲亢和橋本氏甲狀腺炎所引起的甲狀腺腫可以區(qū)別。 單純性甲狀腺腫病人不需手術(shù)治療，只需補充甲狀腺素制劑治療即可。一般服藥一段時間后腫大的甲狀腺會自行消退。目前，國內(nèi)使用的甲狀腺素制劑主要為兩種，一種是甲狀腺素片，40mg/粒；一種是左甲狀腺素納片(如優(yōu)甲樂和雷替斯)，50ug/?；?00ug/粒。甲狀腺素片是從豬的甲狀腺內(nèi)提取的動物制劑，比較粗糙，純度不是很高；左甲狀腺素片是人工合成的制劑，純度比較高。 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 是最常見的一種甲狀腺疾病。其病因不是十分清楚，可能與內(nèi)分泌紊亂、高碘飲食、環(huán)境因素、遺傳因素和放射線接觸史等有關(guān)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人一般都是通過體檢發(fā)現(xiàn)或自己發(fā)現(xiàn)頸部腫塊就診。查體可摸到1cm以上結(jié)節(jié)，多質(zhì)軟或韌，表面光滑，邊界清楚，可隨吞咽上下活動。甲狀腺功能檢查指標都在正常范圍內(nèi)。B超檢查提示甲狀腺形態(tài)正?；蚰[大，一側(cè)或雙側(cè)甲狀腺可有單個或多個結(jié)節(jié)。這些結(jié)節(jié)可為囊性、混合性或?qū)嵸|(zhì)性；呈橢圓形。結(jié)節(jié)的周邊可有聲暈。形態(tài)或可不規(guī)則；邊界或可不清楚；血供或可豐富；實質(zhì)性結(jié)節(jié)可出現(xiàn)后方伴聲影的粗大鈣化，但一般不伴有微小鈣化。 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫如果要治愈，只有手術(shù)治療，但并不是所有的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫都需要手術(shù)治療。一般結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的結(jié)節(jié)至少超過20mm或懷疑惡性或出現(xiàn)壓迫情況或位于胸骨后或繼發(fā)甲狀腺功能亢進或影響美觀、工作和生活者才考慮手術(shù)。如果未出現(xiàn)上述情況，建議每隔半年B超隨訪即可。藥物對治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫效果不好。甲狀腺功能亢進 多見于中青年女性。臨床表現(xiàn)主要由循環(huán)中甲狀腺激素過多引起，其癥狀為易激動、煩躁失眠、心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、食欲亢進、大便次數(shù)增多或腹瀉，女性月經(jīng)稀少。體檢大多數(shù)病人有程度不等的甲狀腺腫大，為彌漫性，質(zhì)地中等，無壓痛。部分病人有突眼癥。 甲狀腺功能檢查血T3、T4、FT3、FT4增高，TSH降低(一般<0.1mIU/L)。甲狀腺攝功能試驗 131I 攝取率增高，攝取高峰前移。B超檢查提示甲狀腺彌漫性腫大，血供增多；部分病人甲狀腺內(nèi)可發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)。 甲亢的一般治療包括注意休息，補充足夠熱量和營養(yǎng)等。針對甲亢的治療主要采用以下三種方式：1.抗甲狀腺藥物（ATD）。主要藥物有甲巰咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病等。2．131碘治療。適應(yīng)證包括：成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大Ⅱ度以上；ATD治療失敗或過敏；甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)；甲亢性心臟病或甲亢伴其它病因的心臟病；甲亢合并白細胞和（或）血小板減少或全血細胞減少；老年甲亢；甲亢并糖尿病；毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢。禁忌證為妊娠和哺乳期婦女。131I治療甲亢后的主要并發(fā)癥是甲減。發(fā)生甲減后，可以用甲狀腺素制劑替代治療，使甲狀腺功能維持正常。3.手術(shù)。手術(shù)治療的適應(yīng)證為中、重度甲亢長期藥物治療無效或效果不佳；停藥后復(fù)發(fā)，甲狀腺較大；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢；對周圍臟器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫；疑似與甲狀腺癌并存者；兒童甲亢用抗甲狀腺藥物治療效果差者；妊娠期甲亢藥物控制不佳者，可以在妊娠中期（第13-24周）進行手術(shù)治療。 甲狀腺炎癥 亞急性甲狀腺炎 亞急性甲狀腺炎常繼發(fā)于上呼吸道感染，春秋發(fā)病往往較多。亞急性甲狀腺炎多數(shù)發(fā)生在40-50歲婦女，主要表現(xiàn)為頸部疼痛，多一側(cè)甲狀腺有觸痛，并可出現(xiàn)發(fā)熱，關(guān)節(jié)酸痛等全身炎癥反應(yīng)。部分病人可出現(xiàn)甲亢。查體多數(shù)病人一側(cè)甲狀腺質(zhì)硬腫大有壓痛。 亞急性甲狀腺炎的病人血沉增快，血FT3，F(xiàn)T4正?；蜉p度增高，TSH正?；蜉p度降低；血清TPOAb常一過性增高。B超可發(fā)現(xiàn)甲狀腺體積增大，腺體內(nèi)部病灶區(qū)呈低回聲或不均勻融合，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，并可有局限性鈣化灶。 亞急性甲狀腺炎是一種自限性炎癥，通常不需特殊治療即可自行緩解。但病人應(yīng)適當休息，同時可給予強的松或消炎鎮(zhèn)痛類藥物以減輕癥狀。 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎 又稱橋本氏甲狀腺炎。多見于女性，好發(fā)年齡30-60歲。常見癥狀為全身乏力，大多數(shù)病人沒有頸部不適，但有少部分病人會有局部壓迫感和頸部隱痛。體檢甲狀腺多為雙側(cè)對稱性腫大，峽部也同時增大。質(zhì)地堅韌，表面多光滑或呈結(jié)節(jié)狀。少數(shù)病人可伴頸部淋巴結(jié)腫大，但質(zhì)軟。 甲狀腺功能檢查，疾病初期血T3、T4、FT3、FT4和TSH一般正常，但隨著病情的發(fā)展，TSH逐漸增高，最后T3、T4、FT3、FT4逐漸降低出現(xiàn)甲減。甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)或甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)始終增高。B超發(fā)現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大或結(jié)節(jié)性腫大，回聲不均勻，呈網(wǎng)格狀或片狀回聲改變。腺體血供一般較豐富。 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的治療手段比較有限。如甲狀腺明顯腫大或出現(xiàn)甲減時可以服用甲狀腺素制劑治療?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)硒在治療慢性淋巴細胞性甲狀腺炎方面有些效果，因此也可以服用硒酵母片進行治療。 如果慢性淋巴細胞性甲狀腺炎致甲狀腺腫大出現(xiàn)壓迫癥狀或甲狀腺內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)且結(jié)節(jié)高度懷疑惡性時要考慮外科治療。 甲狀腺腫瘤 甲狀腺良性腫瘤 甲狀腺良性腫瘤以甲狀腺腺瘤為主。多發(fā)生于青壯年。臨床表現(xiàn)多為頸前腫塊，生長緩慢，無自覺癥狀。體檢腫塊表面光滑，質(zhì)地軟或韌，邊界清楚，可隨吞咽上下活動。如腺瘤內(nèi)出血，腫塊可迅速增大，伴局部疼痛，這些癥狀一般可在1-2周內(nèi)消失。 甲狀腺功能檢查一般指標都在正常范圍內(nèi)，但如為高功能腺瘤，T3、T4、FT3、FT4可增高，TSH可降低。B超檢查甲狀腺內(nèi)多為單發(fā)結(jié)節(jié)，也可多發(fā)；為實質(zhì)性或混合性，多呈橢圓形，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，周邊可有聲暈，血供或可豐富。 一般直徑10mm以下的甲狀腺腺瘤建議觀察并定期B超隨訪。如果腺瘤近期增大迅速或出現(xiàn)壓迫癥狀或隨訪過程中有惡變傾向或確診為高功能腺瘤可以考慮手術(shù)。甲狀腺惡性腫瘤 1、疾病分類：可分為分化型甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌，低分化型甲狀腺癌如髓樣癌和未分化型甲狀腺癌。目前，甲狀腺癌的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。 2、發(fā)病原因：甲狀腺癌的病因不是十分明確，可能與飲食因素(高碘或缺碘飲食)，發(fā)射線接觸史，雌激素分泌增加，遺傳因素，或其它甲狀腺良性疾病如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲亢、甲狀腺腺瘤特別是慢性淋巴細胞性甲狀腺炎演變而來。 3、臨床表現(xiàn)：分化型甲狀腺癌以女性多見，常見年齡30-60歲。分化型甲狀腺癌發(fā)展緩慢，病人可發(fā)現(xiàn)頸部有逐漸增大的無痛性腫塊，被自己或體檢無意中發(fā)現(xiàn)，或在B超等檢查時發(fā)現(xiàn)。體檢癌腫多質(zhì)硬，表面或可光滑，邊界或可清楚。如果癌腫局限在甲狀腺體內(nèi)，則可隨吞咽上下活動；若已侵犯氣管或鄰近組織，則較為固定。 4、輔助檢查：甲狀腺功能檢查多正常，但如果是由其他疾病如甲亢或橋本氏甲狀腺炎轉(zhuǎn)變而來，則有相應(yīng)的甲狀腺功能異常。B超對分化型甲狀腺癌的診斷非常有幫助。分化型甲狀腺癌在B超中大多數(shù)為實質(zhì)性腫塊，但部分也可為以實質(zhì)成分為主的混合性腫塊。甲狀腺乳頭狀癌在B超中多呈低或極低回聲，實質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)微小鈣化，腫塊的形態(tài)可異常呈垂直位或豎立狀，腫塊周邊血供豐富。甲狀腺濾泡狀癌在B超中多為非常均質(zhì)的高回聲腫塊，血供豐富。而腫塊的大小，邊界是否清楚，形態(tài)是否規(guī)則并不是判斷腫塊是否是惡性的重要指標。現(xiàn)在術(shù)前在B超定位下對懷疑惡性的腫塊行細針穿刺細胞學(xué)檢查(FNA)，可對甲狀腺癌進一步明確診斷。 一般分化型甲狀腺癌在同位素掃描中多呈冷結(jié)節(jié)。如果分化型甲狀腺癌懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或和周圍器官如氣管和食管有侵犯，可以通過CT檢查來了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍和對氣管、食管等器官侵犯的程度，以利手術(shù)方案的制定。 5、疾病治療： ①甲狀腺乳頭狀癌：多以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。頸部的淋巴結(jié)可分為I-VI區(qū)，一般II-VI區(qū)淋巴結(jié)和甲狀腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。通常VI區(qū)淋巴結(jié)又稱為中央組淋巴結(jié)，包括氣管食管溝、氣管前和喉前淋巴結(jié)；II-V區(qū)淋巴結(jié)又稱為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，包括頸部大血管周圍淋巴結(jié)和副神經(jīng)周圍淋巴結(jié)。中央組淋巴結(jié)由于多位于甲狀腺后方且直徑很小，一般頸部B超難于發(fā)現(xiàn)；而頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)則可通過B超檢查發(fā)現(xiàn)是否有轉(zhuǎn)移。多數(shù)情況下，一側(cè)甲狀腺乳頭狀癌多轉(zhuǎn)移至同側(cè)的淋巴結(jié)，但個別也可轉(zhuǎn)移至對側(cè)的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑一般是先轉(zhuǎn)移至中央組淋巴結(jié)，然后再轉(zhuǎn)移至頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)；但也有個別癌腫如位于甲狀腺上極的腫瘤可首先轉(zhuǎn)移至頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)。文獻報道，不管腫瘤大小如何，通常中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達50%左右。有鑒于此，最新一期我國分化型甲狀腺癌的指南強調(diào)中央組淋巴結(jié)的清掃。但對于甲狀腺的切除范圍，可根據(jù)腫瘤的分期、各地的醫(yī)療條件和病人對疾病的認識程度實行個體化方案，但至少要切除患癌側(cè)腺葉+峽部。 ②甲狀腺濾泡狀癌：多通過血行遠處轉(zhuǎn)移至肺、骨、腦和肝等器官，比較合理的手術(shù)方案是行雙側(cè)甲狀腺的全/近全切和患側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃，然后行碘131治療。但由于術(shù)中冰凍病理切片多難確定濾泡狀癌，因此常需行再次的補充手術(shù)。 根據(jù)國外經(jīng)驗，由于分化型甲狀腺癌預(yù)后較好，因此如果手術(shù)切除徹底，術(shù)后再輔以碘131鞏固治療。碘治療結(jié)束后終身服用甲狀腺素制劑行抑制治療往往可達到根治的效果。但對于術(shù)后甲狀腺殘留較多的分化型甲狀腺癌，由于碘治療無法起到鞏固治療的效果，同時反復(fù)多次碘治療過程中停用甲狀腺素制劑可引起腫瘤復(fù)發(fā)或去分化，因此，對于甲狀腺殘留較多的病人，多建議服用甲狀腺素制劑行抑制治療。至于甲狀腺素抑制治療的劑量要根據(jù)腫瘤的分期因人而異。 ③甲狀腺髓樣癌：是發(fā)生于甲狀腺C細胞的中度惡性腫瘤。可分為散發(fā)、家族和MEN2型。病人主要表現(xiàn)是甲狀腺無痛性硬實結(jié)節(jié)，局部淋巴結(jié)腫大。有時淋巴結(jié)腫大成為首發(fā)癥狀。部分甲狀腺髓樣癌病人可出現(xiàn)腹瀉、腹痛和面色潮紅。體檢甲狀腺腫物質(zhì)硬，邊界不清，表面不光滑。散發(fā)性多為一側(cè)甲狀腺腫物，而家族型及MEN2型可為雙側(cè)甲狀腺腫物。 甲狀腺髓樣癌病人血清降鈣素水平升高，部分病人癌胚抗原(CEA)水平也升高。B超提示腫塊多位于甲狀腺上半部，可單發(fā)或多發(fā)，呈低回聲，腫塊的中心位置多有鈣化，且結(jié)節(jié)無聲暈，血供多豐富。 甲狀腺髓樣癌可早期發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，且可通過血行發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較分化型甲狀腺癌差。由于髓樣癌對甲狀腺素制劑和碘131治療都無效果，因此，只有手術(shù)是治療髓樣癌最有效的方法。手術(shù)切除范圍要包括雙側(cè)甲狀腺全切，患癌側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃；如術(shù)前發(fā)現(xiàn)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移則必須行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。但對于家族型髓樣癌，即使沒有發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可進行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。由于髓樣癌術(shù)后甲狀腺功能缺失，因此必須給予甲狀腺素制劑行替代治療。 ④甲狀腺未分化癌：為高度惡性腫瘤，多見于老年病人，一般年齡超過65歲。絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為突然發(fā)生的頸部腫塊，腫塊堅硬，表面凹凸不平、邊界不清、活動度差且迅速增大?？砂橛新曀?、呼吸和吞咽困難，局部可有淋巴結(jié)腫大。B超上表現(xiàn)為邊界不清的不均勻團塊，常累及整個腺葉或腺體。多數(shù)情況下可出現(xiàn)壞死區(qū)。 由于甲狀腺未分化癌惡性程度高，病情發(fā)展非常迅速，易侵犯周圍的器官組織如氣管、食管、頸部的神經(jīng)和血管，因此，往往就診時已是晚期，無法手術(shù)切除，只能行外放射治療和化療，僅在氣管受壓或阻塞時才行甲狀腺峽部切除或氣管切開。近年來，有人主張對早期甲狀腺未分化癌，如原發(fā)灶小，可施行腺葉切除或全甲狀腺切除，術(shù)后輔以外放射和化療，也可以取得很好的療效。

在臨床表現(xiàn)上，激素分泌性垂體腺瘤又稱有功能性垂體腺瘤有以下的臨床表現(xiàn)：1、垂體泌乳素腺瘤表現(xiàn)：對于女性患者出現(xiàn)以泌乳素增高，雌激素減少所致的月經(jīng)停止，即閉經(jīng)，乳房出現(xiàn)泌乳汁。不孕，結(jié)婚后不能生育的閉經(jīng)。如果一個女性出現(xiàn)高泌乳素血癥中PRL腺瘤占35.7%，而不孕患者中約1/3為高泌乳素血癥所致。對于男性患者可出現(xiàn)性欲減低、陽痿、男性乳房發(fā)育、溢乳、胡須稀少、生殖器萎縮、精子減少、活力低下、男性不育。2、垂體生長激素腺瘤表現(xiàn)為手足變大，變粗，稱為肢端肥大征；代謝改變：主要表現(xiàn)糖尿?。缓粑栏淖儯撼霈F(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征、打鼾、氣道狹窄等。在心血管改變：左心室肥大，心臟擴大，高血壓等。早期精力旺盛，有使不完的頸，晚期出現(xiàn)垂體功能低下表現(xiàn)，如乏力，沒有勁等，其中以性腺功能受損明顯。3、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤表現(xiàn)為女性多于男性，出現(xiàn)向心性肥胖、多血質(zhì)、滿月臉、水牛背、痤瘡、紫紋、多毛、皮膚變黑等。有骨質(zhì)疏松，常合并骨折；低鈣引起的抽搐。也出現(xiàn)性欲下降、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳、不孕、陽痿、女性長胡須及長喉結(jié)等。并且有低血鉀、糖尿病、高血壓、精神障礙等嚴重癥狀。4、除了出現(xiàn)以上激素分泌多的癥狀外，還可出現(xiàn)的癥狀有：（1）頭痛；（2）視力視野障礙；（3）其他神經(jīng)和腦損害，如下丘腦功能障礙，但由于垂體腺瘤導(dǎo)致的尿崩癥罕見；（4）腫瘤累及III腦室、室間孔、導(dǎo)水管可導(dǎo)致梗阻性腦積水；（5）腫瘤向側(cè)方侵襲海綿竇可發(fā)生III，IV， V1，VI顱神經(jīng)損害表現(xiàn)，突入中顱窩可引起顳葉癲癇。