胸外科

1. 外科治療肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的療效大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）是肺部相對(duì)罕見的一種腫瘤，約占所有肺部腫瘤的3％。前期的研究表明，LCNEC的生物學(xué)行為類似于小細(xì)胞肺癌，伴有高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征。目前認(rèn)為肺LCNEC惡性程度高，且最佳治療方案并不明確，各研究間報(bào)道生存時(shí)間存在明顯差異，5年生存率為15-57%。為了提供更多關(guān)于LCNEC的臨床數(shù)據(jù)，來(lái)自德國(guó)的Roesel等回顧了Ruhrlandklinik Essen的數(shù)據(jù)并予以統(tǒng)計(jì)分析，研究結(jié)果發(fā)表咋近期的ATS雜志上。該研究納入，2005年5月－2013年12月間接受胸部手術(shù)且病理診斷為L(zhǎng)CNEC的所有患者資料。主要研究終點(diǎn)為總生存期及預(yù)后因素。 Kaplan-Meier分析確定顯著影響患者總體生存的預(yù)測(cè)因素。該研究共納入127例LCNEC患者，其中125例接受以治愈為目的手術(shù)切除。9例患者術(shù)前予以誘導(dǎo)化療或放化療，63例患者接受術(shù)后化療。99.2％的患者達(dá)到完全手術(shù)切除?？偟?，3和5年生存率分別為83.7％，63.2％和53.8％，I期，II期和III期患者的5年生存率分別為64.5％，40％和29.7％。pT1/2期（58.5％）和pT3期（22.4％）腫瘤患者的5年生存率存在顯著差異，淋巴受累（L0 VS L1；pN1或pN2 VS L0）亦存在顯著差異。該研究表明，手術(shù)治療可切除的早期LCNEC可以是患者達(dá)到令人滿意的結(jié)果，可以與其他類型的非小細(xì)胞肺癌相媲美，且低圍手術(shù)死亡率低。該研究為單純的描述型報(bào)道，但給我們治療惡性程度較高的LCNEC提供了較為可靠的手術(shù)證據(jù)。原文題目：A Single-Institution Analysis of the SurgicalManagement of Pulmonary Large CellNeuroendocrine Carcinomas2.輔助化療并未使肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者獲益肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)是罕見的惡性腫瘤，其生物學(xué)行為表現(xiàn)侵襲性很高。輔助化療的有效性(ACT)仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)檫@些腫瘤似乎對(duì)化療/放療作用有限。事實(shí)上，為了預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移常會(huì)在早期肺癌患者術(shù)后予以輔助化療。由于該類型腫瘤極其罕見，缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)輔助化療的療效。鑒于此來(lái)自意大利多倫多大學(xué)的，Pier Luigi Filosso教授等人開展例一項(xiàng)研究，用以評(píng)估輔助化療對(duì)手術(shù)切除LCNECs的療效。 該回顧性研究納入全球17個(gè)中心1992年至2012年間手術(shù)切除的LCNEC患者。通過Kaplan-Meier法評(píng)估手術(shù)切除患者的總生存期(OS)?；谝韵绿卣鳎耗挲g、性別、惡性腫瘤病史、ECOG評(píng)分(ECOG-PS)、TNM分期和手術(shù)時(shí)間段進(jìn)行傾向性分析(PS)。使用Cox回歸模型比較ACT或非ACT的原始，PS-校正和多因素校正后的OS。 234例患者進(jìn)行最終分析：67(29%)例患者接受術(shù)后化療。中位隨訪(FU)時(shí)間為38個(gè)月，F(xiàn)U完整性為88%。研究結(jié)束時(shí)，133例患者死亡，ACT組36例。接受ACT治療的患者生存率略差(3年OS 47% vs 51%，圖1)。PS-校正分析表明沒有證據(jù)表明ACT可使患者OS獲益。多變量Cox模型敏感性分析顯示類似的結(jié)果。年齡和TNM分期為晚期是重要預(yù)測(cè)因子。 圖 1小編寄語(yǔ)：該研究結(jié)果是最大的LCNECs系列報(bào)道之一，沒有證據(jù)明顯的ACT影響患者生存率。然而，該研究還需要進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。 同時(shí)該摘要并未給出輔助化療的治療方案，是否不同的化療方案影響LCNECs患者術(shù)后的OS并不明確。由于響LCNECs的惡性程度高，預(yù)后差，所以LCNECs的輔助化療是幾個(gè)亟待解決的臨床問題。3.肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床診療進(jìn)展（綜述）來(lái)源：丁香原，編者：角加肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）因其罕見、惡性程度高、診斷治療棘手、生存預(yù)后差以及與小細(xì)胞肺癌（SCLC）存在許多相同特性而引起了多數(shù)學(xué)者們的關(guān)注，鑒于此，來(lái)自意大利那不勒斯第二大學(xué)腫瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病學(xué)、治療及其最新臨床診療進(jìn)展作文綜述。文章于 2015 年 6 月發(fā)表在 JTO 雜志上。肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種起源于肺和支氣管上皮內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，占原發(fā)性肺癌的20%；其中，肺 LCNEC 占 3%。上世紀(jì) 70 年代肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在組織病理學(xué)上分為三種類型：典型類癌（TC），非典型類癌（AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。1991 年 Travis 等提出了肺 LCNEC，其病理特點(diǎn)為細(xì)胞較大、胞漿豐富，常見大面積壞死、核分裂像多見且具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能。目前文獻(xiàn)報(bào)道 LCNEC 與 SCLC 雖有一些共性，但后者病理腫瘤細(xì)胞小，核 / 漿比低及組織侵襲方式不同。1999 年和 2004 年世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺 LCNEC 歸為大細(xì)胞肺癌（LCC），屬非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一種。因其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)、組織學(xué)特征和生存預(yù)后等，目前多將肺 LCNEC視為一種獨(dú)立的實(shí)體瘤。發(fā)病率與流行病學(xué)肺 LCNEC 非常罕見，一系列術(shù)后回顧性研究發(fā)現(xiàn)肺 LCNEC 發(fā)病率為 2.1-3.5%。然而 Fernandez 等認(rèn)為由于肺 LCNEC 的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷相對(duì)困難，因此肺 LCNEC 的真實(shí)發(fā)病率比目前文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)要高。肺 LCNEC 與 TC 和 AC 不同，它的發(fā)病率一般與老年（平均年齡 65 歲）重度吸煙男性人群密切相關(guān)。臨床表現(xiàn)LCNEC 與良性腫瘤（TC 和 AT）可從以下幾個(gè)特征區(qū)分，表明其惡性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特異性癥狀，如咳嗽、咳血、難治性阻塞性肺炎少見；有時(shí)患者以無(wú)癥狀結(jié)節(jié)或胸痛、類似流感癥狀、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合癥等非特異性癥狀就診。副腫瘤綜合征也非常少見。與 SCLC 類似一般在診斷 LCNEC 時(shí)呈現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（60%-80%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（40%）。診斷和分期LCNEC 的診斷可建議行胸部 X 片和 CT 檢查，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)無(wú)特異性表現(xiàn)。影像學(xué)上 LCNEC 常為外周浸潤(rùn)性病灶、邊界不規(guī)則、10% 有非特異性鈣化。分期推薦行支氣管鏡檢查。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）建議應(yīng)用腫瘤 TNM 分期來(lái)預(yù)測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生存及預(yù)后。LCNEC 常表達(dá)生長(zhǎng)激素抑制素受體（SSTR），SSTR2 型達(dá) 68%。SSTR 閃爍掃描法成像檢查技術(shù)已用于它的診斷。111In 標(biāo)志的奧曲肽（OctreoScan）與 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度親和力，特別是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 與 SSTR2、SSTR5 的結(jié)合。這些成像技術(shù)雖早已提出應(yīng)用于 LCNEC 的術(shù)前分期和術(shù)后隨訪，但是在臨床實(shí)踐的使用仍然缺乏證據(jù)支持，正如 F18DG-PET 成像的運(yùn)用目前也仍存在爭(zhēng)議。事實(shí)上，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的檢測(cè)（尤其是縱隔轉(zhuǎn)移灶），F(xiàn)DG-PET 成像檢查的作用僅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 靈敏度略小。肺 LCNEC 的診斷常常需要免疫組織化學(xué)染色（IHC）輔助，有時(shí)甚至還需要電子顯微鏡來(lái)明確神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標(biāo)志物，但以上兩種技術(shù)對(duì)小塊組織活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本難以實(shí)施，因此，非手術(shù)確診的肺 LCNEC 患者很少。病理特征肺 LCNEC 的組織病理學(xué)特征如下：細(xì)胞體積較大（約三個(gè)或以上淋巴細(xì)胞大）、胞漿豐富，核質(zhì)比低、神經(jīng)內(nèi)分泌分化呈瀑樣巢式增長(zhǎng)、具有小梁結(jié)構(gòu)、玫瑰和柵欄樣特性，核染色質(zhì)顆粒易變、清晰或非典型的核仁、腫瘤細(xì)胞核有絲分裂率高（≥ 11/10 HPF）。有時(shí)候小部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與鱗狀上皮或腺癌分化成分共存，稱為復(fù)合性 LCNEC。盡管前人的研究數(shù)據(jù)不確定，但復(fù)合性 LCNEC 亦表現(xiàn)出高度惡性生物學(xué)行為，其 5 年總生存期（OS）為 30%，與純 LCNEC 非常相近。LCNEC 和 AC 也存在一些類似的組織學(xué)特性，如呈瀑樣巢式增長(zhǎng)和病理性壞死，所以兩者的鑒別診斷需謹(jǐn)慎對(duì)待。但 AC 有絲分裂更少、LCNEC 壞死面積較大。臨床上腫瘤細(xì)胞核有絲分裂率高（≥ 11/10 HPF）是 LCNEC 和 SCLC 區(qū)分 AC 一個(gè)關(guān)鍵因素。此外與 LCNEC 豐富的胞漿相比嗜堿性癌常有粉刺樣壞死，且 AC 一般不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物。要想準(zhǔn)確地診斷 LCNEC，仔細(xì)觀察其病理學(xué)表現(xiàn)必不可少，因?yàn)樗苋菀着c低分化 NSCLC、AC 及 SCLC 混淆。而憑小塊組織活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本來(lái)診斷 LCNEC 相當(dāng)困難，臨床上常診斷為 NSCLC 而未另作詳細(xì)說(shuō)明，這兩是兩個(gè)不同的實(shí)體瘤，在治療上相差甚遠(yuǎn)。免疫組織化學(xué)目前病理診斷 NSCLC 通常會(huì)使用 IHC 腫瘤標(biāo)記物，如鱗癌標(biāo)記物：細(xì)胞角蛋白（CK）5/6、p63、p40；腺癌標(biāo)記物：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 -1（TTF-1）、napsin A 和 CK7；而嗜鉻素 A、突觸素、CD56 常常作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)記物。以前的腫瘤標(biāo)記物往往是一些常見 IHC 的分類，這可能存在明顯的交叉，然而通過使用以上 IHC 腫瘤標(biāo)記物分類可能對(duì)非特異診斷 LCC 更加實(shí)用。因此修正診斷大約 60%-70% 的 LCC 可以重新歸類為低分化腺癌，10%-20% 歸為鱗狀細(xì)胞癌，5% 為 LCNEC。就 IHC 標(biāo)記物分析，肺 LCNEC 亦可表達(dá)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，如嗜鉻素、特異性神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、突觸素和生長(zhǎng)抑素均是診斷所需。而 IHC 檢測(cè)高分子量細(xì)胞角蛋白（CK-HMW）一般為為陰性，尤其是 SCLC 和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。近年來(lái)研究數(shù)據(jù)表明，在某些研究中 IHC 分析發(fā)現(xiàn) LCNEC 比非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 SCLC 表達(dá)出更高水平原肌球蛋白相關(guān)激酶 B（TRK-B）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），盡管這對(duì) LCNEC 和其他肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷幫助作用很小。分子標(biāo)志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于經(jīng)典的 LCC 和其他低分化神經(jīng)內(nèi)分泌 (良性) 腫瘤。與 SCLC 類似，兩者均顯示高表達(dá) Ki-67，Bcl-2，p21 和端粒酶活性；p53 異常及 Rb 缺失。Onuki 等對(duì) 59 例（其中 18 例 LCNEC）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者分析表明 10 號(hào)染色體區(qū)域雜合性丟失（LOH）和 p53 突變，他們發(fā)現(xiàn) LCNEC 人群高頻率的 LOH 和 p53 突變（分別為 83% 和 72%），其中 p53 突變 23% 為 LOH，31% 點(diǎn)突變，46% 兩者都有。該研究結(jié)果顯示 p53 的異常似乎與 LCNEC 患者生存預(yù)后差相關(guān)。但以上結(jié)論來(lái)自單中心小樣本的回顧性研究，臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)性意義較小。而基于基因組學(xué)對(duì)肺癌進(jìn)行分類由臨床肺癌基因項(xiàng)目組（CLCGP）和網(wǎng)絡(luò)基因醫(yī)學(xué)組（NGM）兩大數(shù)據(jù)庫(kù)很好地鑒定了 LCNEC 與 SCLC 之間關(guān)于轉(zhuǎn)錄、擴(kuò)增和刪失區(qū)域和突變基因的重要相似之處。因此筆者建議應(yīng)綜合 IHC 和基因組學(xué)分析來(lái)區(qū)分 LCNEC 與 SCLC。肺 LCNEC 和 SCLC 的鑒別診斷SCLC 與肺 LCNEC 均有如下幾個(gè)特征，在男性吸煙人群中發(fā)病率高、核有絲分裂率高、表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物多變、高分化且預(yù)后差、某些基因改變（例如 MEN1 基因突變）相同。事實(shí)上兩者往往被統(tǒng)稱為單一的實(shí)體高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（HGNEC）。我們還可以從一些形態(tài)學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)將 LCNEC 與 SCLC 進(jìn)行區(qū)別，前者腫瘤細(xì)胞較大、胞漿豐富、呈多角形（SCLC 為梭形）、核多形和 ctDNA 較少。Nitadori 等發(fā)現(xiàn)在肺 LCNEC 中比 SCLC 更高地表達(dá) CK7、CK18、E- 鈣粘素和 β- 鏈蛋白。然而這都需要未來(lái)進(jìn)一步的研究證實(shí)。預(yù)后和生存肺 LCNEC 的生物學(xué)惡性程度與 SCLC 類似，兩者各分期的生存曲線也相重疊，但較其他 NSCLC 預(yù)后生存低。盡管肺 LCNEC 患者預(yù)后差，但可切除的 I 期肺癌術(shù)后 5 年生存率為 27%-67%。Iyoda 等研究顯示肺 LCNEC 總的 5 年生存率為 35.3%，5 年無(wú)病生存率（DFS）27.4%；隨訪發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)主要發(fā)生在前 2 年。出現(xiàn)復(fù)發(fā)原因之一是同步或異時(shí)性第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生。治療至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于其發(fā)病非常罕見，以致相關(guān)臨床隨機(jī)試驗(yàn) (RCT) 難以開展。即使晚期采用綜合治療手段、I 期肺 LCNEC 患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率依然高，5 年總生存率（OS）較差。1. 外科治療可手術(shù)切除（TNM 分期為 I 和 II 期）患者應(yīng)首選手術(shù)治療，這也是肺 LCNEC 獲得確診的主要手段。但是大多數(shù)肺 LCNEC 患者因局部或全身轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。早期肺葉切除或全肺切除術(shù)是首選，在采樣縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者手術(shù)可改善預(yù)后。Grand 等進(jìn)行了一項(xiàng)肺 LCNEC 與 LCC 比較的回顧性研究，結(jié)果顯示兩者的手術(shù)方式 (段切除術(shù)、肺葉或全肺切除術(shù)) 和 OS 無(wú)顯著差異，然而他們發(fā)現(xiàn)肺 LCNEC 比純 LCNEC 更容易發(fā)生臟層胸膜浸潤(rùn)。Mazières 等報(bào)道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手術(shù)治療后，繼續(xù)輔助放療，1 年存活率是 27%，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無(wú)關(guān)。Zacharias 等認(rèn)為肺 LCNEC 患者行擴(kuò)大的完整解剖性切除 + 系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或有益預(yù)后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治療，因此優(yōu)化圍手術(shù)期治療也可能改善預(yù)后。2. 輔助診療所有（I–III 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍應(yīng)選擇手術(shù)治療，而圍手術(shù)期的新輔助治療或術(shù)后輔助化療是防止腫瘤復(fù)發(fā)有效手段。144 例 I 期術(shù)前或術(shù)后化療肺 LCNEC 患者回顧性分析證實(shí)預(yù)后更好，雖然該結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明輔助治療在早期診斷的肺 LCNEC 中應(yīng)用前景被看好。目前，有關(guān)肺 LCNEC 的最佳治療方案尚未確立，此外還不清楚是否應(yīng)該待其如 SCLC 一般治療。2006 年 Iyoda 等進(jìn)行了一項(xiàng)以 SCLC 標(biāo)準(zhǔn)的化療方案順鉑 + 依托泊苷輔助治療行根治性切除肺 LCNEC 患者的單中心前瞻性研究，其結(jié)果與本中心同類無(wú)化療患者的歷史數(shù)據(jù)對(duì)比，化療與無(wú)化療組的 5 年 OS 為 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 為 86.7%、47.8%。3 年后 Iyoda 等研究結(jié)果再次證實(shí)術(shù)后予順鉑 + 依托泊苷（以鉑為基礎(chǔ)的）化療組預(yù)后明顯優(yōu)于無(wú)鉑化療或術(shù)后不輔助治療者。此外多變量分析表明含鉑為基礎(chǔ)的化療方案可能對(duì)預(yù)后影響顯著。最近一項(xiàng) HGNEC（包括肺 LCNEC）患者術(shù)后接受順鉑 + 伊立替康輔助化療 3-4 療程的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，三年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）為 74%，3 年 OS 為 86%?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，目前日本學(xué)者正進(jìn)行一項(xiàng)術(shù)后以順鉑 + 依托泊苷與順鉑 + 伊立替康輔助化療效果對(duì)比的 III 期臨床試驗(yàn)（日本臨床腫瘤組 1205/1206）。然而，局限于回顧性研究及小樣本數(shù)據(jù)存在太多的不足以在臨床實(shí)踐中提供指導(dǎo)性的建議。目前，肺 LCNEC 對(duì)化療敏感的生物標(biāo)記物尚未明確。鑒于此 Skov 等研究小部分神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌（SCLC、TC、AC 和 LCNEC）患者的 ERCC1 表達(dá)及其參與鉑誘導(dǎo)的 DNA 損傷修復(fù)和化療敏感性，發(fā)現(xiàn) ERCC1 在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（TC 79% 和 AC 67%）中高表達(dá)，在高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LCNEC 19% 和 SCLC 10%）中低表達(dá)，但該差異對(duì)中位生存期并無(wú)顯著影響可能與樣本量太小有關(guān)。Sarkaria 等以含鉑方案新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)，該治療手段對(duì) OS 有益的生存曲線趨勢(shì)比較明顯但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可能是這部分能否手術(shù)患者不適合使用含鉑方案新輔助化療。肺 LCNEC 局部或遠(yuǎn)處進(jìn)展患者放射治療的作用仍不清楚，但也有些學(xué)者推薦使用。預(yù)防性顱腦照射主要適用于一些 SCLC 化療后獲得部分（PR）或完全緩解（CR）患者，而肺 LCNEC 目前并不建議應(yīng)用。3. 轉(zhuǎn)移灶診療晚期或復(fù)發(fā)肺 LCNEC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前尚未達(dá)成共識(shí)，但 SCLC 新輔助和圍手術(shù)期治療方法的積極臨床效果也使我們對(duì)這部分肺 LCNEC 患者的治療充滿信心。2005 年 Rossi 等通過對(duì) 83 例肺 LCNEC（65% 轉(zhuǎn)移）患者探索研究其臨床特點(diǎn)及治療史，以及對(duì)多個(gè)酪氨酸激酶受體（Trk）行 IHC 檢查以識(shí)別新的潛在治療靶點(diǎn)尋找更優(yōu)治療策略。研究證實(shí)中年男性重度吸煙者、肺周圍型病灶患病率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要為大腦、骨頭和肝臟。該研究顯示轉(zhuǎn)移患者用含鉑化療方案的化療反應(yīng)率（RR）為 29%（包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者），無(wú)轉(zhuǎn)移病人用其他化療方案治療達(dá) CR。2007 年 Fujiwara 等回顧性分析 22 例接受含鉑 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 長(zhǎng)春瑞濱 / 依托泊苷或紫杉醇方案化療的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例為 IIIB 或 IV 期或復(fù)發(fā)），總 PFS 和客觀緩解率（ORR）分別為 4.1 月和 59.1%。更有效的化療方案為鉑 + 紫杉醇（ORR 為 71.4%）和鉑 + 伊立替康（ORR 為 55.6%），中位 OS 為 10.3 月、1 年存活率為 43%。其中接受鉑 + 依托泊苷方案化療患者僅 4 例其生存數(shù)據(jù)未見報(bào)道，以上均是小樣本的研究結(jié)果。部分學(xué)者認(rèn)可前輩們有關(guān) LCNEC 亞組分析的研究結(jié)果，但筆者認(rèn)為這些化療藥物的療效還有待多中心前瞻性臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果證實(shí)。就化療反應(yīng)及療效而言 LCNEC 和 SCLC 存在許多共同特征，這是否或許預(yù)示著肺 LCNEC 的治療方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他變異型肺癌呢。Tokito 等分析了所謂肺「LCNEC」對(duì)不同化療方案的治療反應(yīng)，肺「LCNEC」（由 Travis 最先報(bào)道）指小塊組織學(xué)活檢示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物表達(dá)陽(yáng)性且具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)學(xué)特征的 NSCLC。他們回顧了 24 例「LCNEC」和 10 例 LCNEC（其中 67% 和 60%) 患者接受類似 SCLC 化療（鉑 + 依托泊苷或伊立替康）方案，（平均隨訪 23.2 月）研究發(fā)現(xiàn) RR、PFS 和中位生存時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；「LCNEC」RR 為 54%，與 Igawa（50%）及 Shimada（61%）的研究結(jié)果相似。然而，與廣泛期 SCLC 相比考慮到 LCNEC 術(shù)后顯著的臨床化療效果，應(yīng)鼓勵(lì)開展與肺 LCNEC 相關(guān)新的更大的前瞻性臨床試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)采用類 SCLC 治療策略的可行性。2 年前 Sun 等報(bào)道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化療相關(guān)研究，通過性別、年齡、吸煙史和神經(jīng)內(nèi)分泌 IHC 標(biāo)記物不同接受 SCLC 治療或標(biāo)準(zhǔn) NSCLC 治療，腫瘤學(xué)醫(yī)師來(lái)選擇化療方案；24.4% 接受 SCLC 治療：順鉑 + 依托泊苷 / 伊立替康；68.9% 接受標(biāo)準(zhǔn) NSCLC 治療是鉑（吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、培美曲塞或紫杉烷）；僅 1 例接受吉西他濱 + 長(zhǎng)春瑞濱和2 例接受 TKI 治療。SCLC 治療組和標(biāo)準(zhǔn) NSCLC 治療組的 OS 分別為 16.5 月、9.2 月，中位 PFS 為 6.1 和 4.9 月，RR 分別為 73% 和 50%；含鉑方案化療 RR 最好，總 RR 為 60%（鉑 + 吉西他濱 RR 為 41%，鉑 + 培美曲塞 RR 為 7%），無(wú)鉑化療方案 RR 為 11% 和 TKI 治療 RR 為 0%?？赡苁芟抻跇颖玖啃∫陨涎芯拷Y(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該研究亦強(qiáng)調(diào)了含鉑放療方案對(duì)肺 LCNEC 的一線治療至關(guān)重要。一些學(xué)者報(bào)道了其他藥物對(duì)晚期肺 LCNEC 患者的治療發(fā)現(xiàn)培美曲塞對(duì)其效果很小，相比其他 NSCLC 這主要?dú)w因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表達(dá)高，類似于 SCLC 紫杉烷似乎對(duì)肺 LCNEC 療效較好，TKI 療效差與肺 LCNEC 的 EGFR 突變率低密切相關(guān)。2013 年報(bào)道了兩項(xiàng)關(guān)于非手術(shù)肺 LCNEC 患者聯(lián)合使用順鉑化療方案的多中心 II 期臨床試驗(yàn)研究。Le Treut 等納入了 42 例（其中 29 例確診）IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『順鉑 + 依托泊苷』化療 3-6 療程的前瞻性多中心無(wú)對(duì)照組 II 期臨床試驗(yàn)，ORR 為研究終點(diǎn)事件，化療效果為 31% 疾病穩(wěn)定（SD）、35% 疾病進(jìn)展（PD）、34% 為 PR。中位 PFS 和 OS 分別為 5 月、8 月；以上結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Niho 等研究納入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化療的前瞻性多中心無(wú)對(duì)照組 II 期臨床試驗(yàn)，RR 為研究終點(diǎn)事件，其中 30 例確診為 LCNEC，10 例 SCLC，結(jié)果 LCNEC 的 RR 為 46.7%，SCLC 的 RR 為 80%，兩組的中位存活時(shí)間為 12.6 月、17.3 月。該研究或可證實(shí)『順鉑 + 伊立替康』有望成為 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一線化療有效方案。后續(xù)治療SCLC 二線治療方案的選擇包括蒽環(huán)類藥物，如長(zhǎng)春新堿、表柔比星 / 抑殖素（adriablastin）、半胱氨酸鉑（cysplatinum）。以上化療藥物研究最多的是氨柔比星，已廣泛應(yīng)用于 SCLC 的一種人工合成拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 抑制劑，該藥物目前在日本已獲批使用，但美國(guó) FDA 和歐洲 EMA 卻沒有獲批。一項(xiàng) 2002-2008 年回顧性研究 18 例 LCNEC 使用含鉑方案一線化療，隨后 72% 患者以單劑氨柔比星二線治療、28% 其他手段治療，結(jié)果取得了積極療效；ORR 為 27.7%（5 例 PR，疾病控制利率（DPR）為 61%），PFS 為 3.1 月、OS 達(dá) 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四線化療中亦顯示良好療效。未來(lái)展望肺 LCNEC 的生物治療鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子測(cè)序與臨床預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn) MET 可使生存獲益，MET 表達(dá)陽(yáng)性中位 OS 為 18 月，MET 陰性為 24 月最近有報(bào)道含腺癌成分的復(fù)合性 LCNEC 存在 19/21 外顯子 EGFR 突變活性，這表明該部分患者 EGFR 靶向藥治療或許能取得可喜的療效。眾所周知，血管生成是腫瘤進(jìn)展的主要機(jī)制之一。因此抑制血管生成如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子 1（STAT1）和 STAT3 信號(hào)通路可能對(duì)抗腫瘤治療有著關(guān)鍵作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向藥聯(lián)合化療探索血管生成參與 LCNEC 轉(zhuǎn)移的機(jī)理。已有文獻(xiàn)證實(shí)缺氧可誘導(dǎo)表達(dá)血管生成基因，從而促進(jìn)淋巴管新生、血管生成、低氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α）的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄因子等一系列反應(yīng)。此外成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和 Fms 相關(guān)酪氨酸激酶 4 的過表達(dá)及其激酶插入嵌合受體和 HIF-1α的低表達(dá)似乎與腫瘤的惡性生物學(xué)行為和預(yù)后差相關(guān)。新藥物包括奈達(dá)鉑（順鉑類抗腫瘤藥）及其與伊立替康聯(lián)合化療作用目前處于臨床研發(fā)階段。其他創(chuàng)新性治療靶點(diǎn)可從 LCNEC 侵襲性標(biāo)志物且高表達(dá)的 TrkB 和 BDNF 著手研究。目前已有上述藥物取得的積極臨床療效仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)，特別是探索研究如何使其對(duì)肺 LCNEC 的臨床效益最大化。總結(jié)肺 LCNEC 是一種罕見腫瘤，預(yù)后較差，因其分子生物學(xué)特性歸類為 III 級(jí)（高分化）神經(jīng)內(nèi)分泌 LCC，屬神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的一種。先前研究已報(bào)道 LCNEC 患者 5 年存活率為 15%-57%。不能正確治療的主要問題是缺乏大型的 II 期和 III 期臨床試驗(yàn)，受限于肺 LCNEC 發(fā)病率低以及診斷困難因此很難設(shè)計(jì)、開展實(shí)施，所以 LCNEC 的預(yù)后無(wú)變化。解決這個(gè)問題需要?jiǎng)?chuàng)建大型國(guó)際多中心以獲取足夠的 LCNEC 病例進(jìn)行前瞻性臨床研究。早期肺 LCNEC 患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性手術(shù)。盡管最佳化療方案還未確定，但 I 期肺 LCNEC 術(shù)后繼續(xù)輔助化療預(yù)后生存可獲益。含鉑方案新輔助化療對(duì)潛在可切除腫瘤不失為一個(gè)可行措施。最近 Rossi 等回顧性研究雖然證實(shí)（順鉑和依托泊苷）EP 化療 LCNEC 有效，但證據(jù)等級(jí)較低。通過觀察兩者臨床表現(xiàn)和一些基因相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) LCNEC 酷似 SCLC。而 Filosso 等報(bào)道初步研究數(shù)據(jù)表明奧曲肽可輔助治療肺 LCNEC。HGNEC 根治性切除術(shù)后輔助伊立替康加順鉑（IP）方案化療確實(shí)可行，目前日本正開展了一項(xiàng)同類患者術(shù)后輔助 EP 化療效果對(duì)比的 III 期臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究。一項(xiàng)關(guān)于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含鉑方案輔助化療的 RR 為 50%，可見，或許 NSCLC 樣的一線化療方案對(duì)肺 LCNEC 的療效不會(huì)明顯劣于 SCLC 樣化療方案。一些報(bào)道顯示含腺癌成分的復(fù)合性 LCNEC 存在 EGFR 突變活性，這表明該部分患者 EGFR 靶向藥治療可能有效。但這些純 LCNEC 存在 EGFR 突變活性則更加極為罕見。預(yù)防性顱腦照射治療 SCLC 有效，然而在 LCNEC 的應(yīng)用可成為未來(lái)的一個(gè)研究方向?？傊?，鑒于肺 LCNEC 的罕見、小塊組織活檢也很難確診等診斷方面的困難，我們衷心希望能建立一個(gè)多中心合作組織來(lái)討論該疾病的診斷和治療策略，在獲得盡可能多的病例基礎(chǔ)上開展一個(gè)大型肺 LCNEC 的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究。

食管癌概述概況 1. 我國(guó)食管癌以鱗癌多見，約占 90% 以上，多發(fā)生在胸中段食管；在西方國(guó)家，食管腺癌是最常見的病理類型，并且多發(fā)生在食管下段 1/3 段，并常累及胃食管交界處。 2. 食管鱗癌主要的高危因素為抽煙、飲酒；食管腺癌主要與胃食管反流性疾病和 Barrett 食管有關(guān)。 3. 食管癌前疾病指與食管癌相關(guān)并有一定癌變率的良性疾病，包括慢性食管炎、Barrett 食管、食管白斑癥、食管憩室、賁門失弛緩癥等。 4. 食管癌前病變指證實(shí)與食管癌發(fā)生密切相關(guān)的病理變化，食管鱗狀上皮異型增生與鱗癌相關(guān)；Barrett 食管相關(guān)異型增生是食管腺癌的癌前病變。 5. 腫瘤位于食管胃交界線上下 5 cm 以內(nèi)，并已侵犯食管下段或食管胃交界線，歸于食管癌；發(fā)生在胃食管交界線以下胃近端 5 cm 以內(nèi)的腺癌，若未侵犯食管胃交界線，則歸于胃癌。 6. 早期食管癌目前國(guó)內(nèi)較為公認(rèn)的定義指病灶局限于黏膜層和黏膜下層，不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌。早期食管癌癥狀往往不明顯，易被患者忽略，這是早期食管癌較難發(fā)現(xiàn)的主要原因。 7. 食管癌分段：（1）頸段食管（上起下咽，下至胸廓入口即胸骨上切跡水平，據(jù)上切牙 15~20 cm）；（2）胸上段食管（上起胸廓入口，下至奇靜脈弓下緣即肺門水平之上；據(jù)上切牙 20~25 cm）；（3）胸中段食管（上起奇靜脈弓下緣，下至肺靜脈下緣即肺門水平；據(jù)上切牙 25~30 cm）；胸下段食管（上起肺靜脈下緣，下至食管交界處，據(jù)上切牙 30~40 cm）。 食管癌的診斷 1. 內(nèi)鏡下染色輔助多點(diǎn)活檢是目前公認(rèn)的最為準(zhǔn)確的診斷早期食管癌的方法。 2. 當(dāng)病變部位在 PET-CT 的 SUV ≥ 2.5 可考慮為腫瘤灶或轉(zhuǎn)移瘤；但其對(duì) T 分期的診斷不如超聲胃鏡準(zhǔn)確，當(dāng)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié) ≤ 0.6 cm，易被高濃聚的原發(fā)灶遮蓋。 3. CT 顯示食管壁厚度＞0.5 cm，食管壁不均勻增厚，局部軟組織腫塊是食管的異常表現(xiàn)；食管周圍脂肪間隙是否消失是判斷 T4 分期最主要的指征之一。 4. CEA、SCC、CYFRA21-1 等可用于食管癌的輔助診斷和療效檢測(cè)，尚不能用于食管癌的早期診斷，目前尚沒有針對(duì)食管癌的特異性血液檢查。 5. 根據(jù)食管癌病理類型（腺癌和鱗癌）第 7 版食管癌分期分為兩個(gè) TNM 系統(tǒng)（簡(jiǎn)言之，食管鱗癌和腺癌各有自己的分期）；多數(shù)研究證實(shí)腺癌患者的預(yù)后好于鱗癌。 6. 2013 NCCN 指南要求食管癌淋巴結(jié)清掃至少 15 枚以上，以保證準(zhǔn)確的Ｎ分期。 7. 鎖骨上淋巴結(jié)和腹腔動(dòng)脈干淋巴結(jié)不屬于區(qū)域淋巴結(jié)，而屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 食管癌的治療 1. 食管癌患者接受放化療 14 天內(nèi)，18F-FDG 的攝取值較少 35% 以上，往往提示治療有效，其敏感性 93%，特異性 95%。 2. T1a 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率小于 10%；T1b 期約有 30% 的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；一旦腫瘤侵犯粘膜下層時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá) 20%~30%，則需手術(shù)根治。 3. 術(shù)前放化療+手術(shù)是目前可以手術(shù)切除的食管癌國(guó)際上推薦的治療模式。 4. 可切除食管癌包括 T1-3N0-1M0 部分 T4、M1a，可切除 T4 為腫瘤侵犯心包、胸膜、膈肌但可以手術(shù)切除；可以手術(shù)切除的 M1 包括胸下段食管癌合并腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（注：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)沒有侵犯腹腔動(dòng)脈、主動(dòng)脈和鄰近器官），根據(jù)治療前評(píng)價(jià)可以手術(shù)切除。 5. Val Gebskie 的 mata 分析：術(shù)前放化療+手術(shù)對(duì)比單純手術(shù) 2 年死亡率降低 13%，并且對(duì)食管鱗癌和腺癌均有效，該分析奠定了術(shù)前放化療在食管癌綜合治療中的地位；同時(shí)發(fā)現(xiàn)食管腺癌加入術(shù)前化療，可以提高 7% 的 2 年生存率，對(duì)食管鱗癌意義不大，基于此新輔助化療加入食管腺癌的治療模式。 6. 術(shù)前的新輔助放療可以提高局部控制率，但 OS 無(wú)獲益；新輔助放療有可能增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及手術(shù)相關(guān)死亡率，因此目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不推薦新輔助放療。 7. JCOG9907 研究旨在比較術(shù)前化療和術(shù)后化療的療效。術(shù)前給予 2 周期 PF（順鉑+氟尿嘧啶），5 周之內(nèi)手術(shù)；對(duì)比術(shù)后化療（術(shù)后 2~10 周內(nèi)開始化療，方案相同）。結(jié)果：5 年的 OS 術(shù)前化療的療效優(yōu)于術(shù)后化療（55% 對(duì)比 43%），該研究奠定了新輔助化療在日本食管癌治療中的基礎(chǔ)。 8. CROSS 研究是證實(shí)術(shù)前同步放化療能帶來(lái)生存獲益的一項(xiàng)里程碑式的臨床研究。放化療方案為卡鉑＋紫杉醇同步放療（劑量為：41.4 Gy，每次 1.8 Gy，共 23 次），結(jié)果顯示新輔助放化療組在 R0 切除率，pCR 率和中位 OS 上均有獲益，并且對(duì)腺癌、鱗癌均有效。 9. Bendell 等證實(shí)，術(shù)前同步放化療+貝伐單抗/厄洛替尼較單純術(shù)后放化療并未增加 pCR 率和生存獲益，反而增加藥物不良反應(yīng)。 10. FOLFOX4+C225 聯(lián)合放療和尼妥珠單抗+同步放化療均獲得較滿意的臨床有效率，副作用耐受可，但均是 II 期小樣本研究。 11. 治療前臨床分期為 T3N0M0、Ｔ1-2 伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ｔ3-4 伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鱗癌患者，可采用術(shù)前放化療。 12. 食管癌尤其是食管鱗癌可發(fā)生跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在病變周圍淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的情況下發(fā)生遠(yuǎn)離病變處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），即使術(shù)后病理檢查為ｐN0 的患者也有約 40% 的患者發(fā)生淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。 13. 術(shù)后輔助治療：（1）對(duì)于 R0 切除術(shù)后 N+ 的鱗癌或腺癌患者建議行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療或放療；（2）對(duì)于 R0 切除術(shù)后 N0 的鱗癌患者 T1-2 者建議觀察，T3-4 者建議觀察或者行鉑類/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療或者放療；腺癌 T1 者建議觀察，T2 者根據(jù)高危因素的有無(wú)選擇觀察或行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療，T3-4 者建議行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療或放療（目前認(rèn)為術(shù)后輔助治療能降低局部復(fù)發(fā)率，能否帶來(lái)生存獲益尚不明確）。 14. 晚期食管癌中位生存時(shí)間僅 6~8 個(gè)月，5 年生存率約 5%~7%，化療是其主要治療手段。 15. 順鉑+氟尿嘧啶被認(rèn)為是食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且后續(xù)探索其他藥物療效的臨床研究均是在 PF 方案的基礎(chǔ)之上。 16. 基于 REAL-2 研究結(jié)果，Xeloda 可代替 5-Fu 作為晚期食管癌聯(lián)合治療的選擇。 17. 替吉奧單藥或聯(lián)合化療是晚期胃癌有效的化療方案之一，但是對(duì)食管癌的療效目前尚沒有臨床研究，因此，替吉奧對(duì)于食管癌的療效有待進(jìn)一步研究。 18. 紫杉類藥物主要通過促進(jìn)微管的聚合和穩(wěn)定，阻斷有絲分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并且對(duì)于食管鱗癌和腺癌均有作用。 19. Ilson 等證實(shí)，紫杉醇（175 mg/m2 d1）+順鉑（20 mg/m2 d1~5）+氟尿嘧啶（750 mg/m2 d1~5）Q4w，食管腺癌 VS 食管鱗癌的有效率 48%對(duì)比50%；且食管癌鱗癌的完全緩解率明顯高于食管腺癌。但是三藥聯(lián)合并沒有帶來(lái)生存獲益，且毒性明顯增加。 20. 基于 TAX325 試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)多西他賽用于胃/胃食管交界處腺癌的化療；DCF 方案對(duì)于晚期食管鱗癌同樣有效。 21. Anderson 等證實(shí)，DOX（多西他賽+奧沙利鉑+希羅達(dá)）對(duì)于晚期食管腺癌有效，且給藥方便，但是發(fā)生肺栓塞的比例較高，需要考慮預(yù)防使用抗凝劑。 22. 長(zhǎng)春瑞濱主要機(jī)制是抑制微管聚合而促進(jìn)其解聚，從而抑制有絲分裂（和紫杉醇抗腫瘤作用機(jī)制相反），對(duì)食管鱗癌有較好的療效。 23. 吉西他濱+順鉑（GP）對(duì)晚期食管癌的有效率在 40%~45% 之間，中位 OS 在 7~11 個(gè)月。但是目前尚沒有數(shù)據(jù)證實(shí)吉西他濱單藥對(duì)食管癌有效。 24. EGFR 過表達(dá)率在食管腺癌中約 27%~50%，食管鱗癌約 40%~50%, 并且和不良預(yù)后有關(guān)；Her-2 過表達(dá)率在食管腺癌約為 15.3%，食管鱗癌約為 3.9%。 25. SAKK75/06（C225+放化療）和 REAL-3（帕尼單抗+化療）均提示抗 EGFR 單克隆抗體聯(lián)合化療對(duì)于晚期食管癌的療效尚不確定，除臨床研究外，目前不推薦用于晚期食管癌的治療。 26. 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是一個(gè)依賴于血管的過程，當(dāng)腫瘤體積超過 1~2 mm3 時(shí)，維持其生長(zhǎng)靠新生血管的生成。 27. III 期 AVAGAST 研究（XP+貝伐單抗）在總有效率和中位 PFS 方面顯著優(yōu)于 XP 方案化療，但是 OS 改善沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此該研究結(jié)果并不支持貝伐單抗用于晚期食管胃腺癌的常規(guī)治療（亞組分析：獲益率美國(guó)人優(yōu)于歐洲人，亞洲人幾乎不獲益）。 28. 中國(guó)的 III 期 AVATAR 研究（貝伐單抗+XP）結(jié)果未能改善中國(guó)胃/胃食管交界處腺癌的生存。 29. 目前轉(zhuǎn)移性食管癌的化療由于缺乏大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)，一般采用胃癌和胃食管結(jié)合部癌的治療方案。 30. CALGB80403/E1206 II 期試驗(yàn)旨在比較 FOLFOX、ECF、IP 聯(lián)合 C225 在初治轉(zhuǎn)移性食管癌或食管胃結(jié)合部癌的療效，主要終點(diǎn) ORR。結(jié)果 FOLOX+C225 療效可能更好，安全性最高。但是并沒有但來(lái)額外的生存獲益。

伴有明顯的分葉征毛刺征胸膜凹陷征（80%-90%提示惡性結(jié)節(jié)）胸膜凹陷征（80%-90%提示惡性結(jié)節(jié)）偏心厚壁空洞1.曹醫(yī)生，我們想知道，到底哪些技術(shù)能幫助我們?cè)\斷肺部小結(jié)節(jié)？回答：目前傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)，特別是薄層HRCT+三維重建是比較有效的診斷方式比如下面這個(gè)病人，我們把他的小結(jié)節(jié)三維重建后，就能清楚看到有很多毛刺，提示惡性病變可能性大，應(yīng)該立刻開刀。再比如下面這個(gè)小結(jié)節(jié)，我們CT室的專家?guī)臀覀冏隽巳S重建，從各個(gè)角度去研究它的形態(tài)以及外形。2.曹醫(yī)生，既然實(shí)性結(jié)節(jié)只有30%的患者是惡性疾病，我們?nèi)绾稳ヨb別呢？回答：我們正在開發(fā)軟件來(lái)評(píng)估患者的惡性風(fēng)險(xiǎn)，將來(lái)只要把你的資料輸進(jìn)去，就能評(píng)估你病灶的惡性可能性（百分比）。3.曹醫(yī)生，我術(shù)前一定想知道它到底是好的還是壞的，怎么辦？我害怕腫瘤，也害怕開刀，你看有什么好辦法嗎？我們有很多措施，可以在術(shù)前爭(zhēng)取明確小結(jié)節(jié)的性質(zhì)。4.曹醫(yī)生，肺癌病理診斷到底怎么才算精準(zhǔn)?。窟@個(gè)沒問題，可以看這個(gè)圖5.曹醫(yī)生，肺部小結(jié)節(jié)這么復(fù)雜，我到底應(yīng)該怎么辦呢？參照上海市肺科醫(yī)院肺部小結(jié)節(jié)治療流程肺部實(shí)性小結(jié)節(jié)的惡性比例要低于磨玻璃結(jié)節(jié)，只有30%的患者是惡性的，因此完全沒有必要特別緊張，特別是小于1cm的實(shí)性結(jié)節(jié)惡性比例特別低，不用刻意驚慌。即使是惡性病變，早期發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)能夠治愈它。而且現(xiàn)在每年都會(huì)推出很多新藥，肺癌將來(lái)逐步會(huì)向高血壓、糖尿病等慢性病轉(zhuǎn)化，要有充足的信念，相信自己，你一定能夠戰(zhàn)勝肺癌！