重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

公立三甲兒童醫(yī)院

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疾病： 哮喘
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氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性就是哮喘嗎？氣道激發(fā)試驗(yàn)是診斷哮喘的客觀指標(biāo)，陽(yáng)性結(jié)果對(duì)診斷哮喘非常重要。一般來(lái)說(shuō)，氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，哮喘可能性非常大。但是，氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性并不一定都是是哮喘。具體原因如下：氣道激發(fā)試驗(yàn)，也稱為支氣管激發(fā)試驗(yàn)或氣道反應(yīng)性測(cè)定，是通過(guò)吸入激發(fā)藥物（磷酸組胺或乙酰甲膽堿等）誘發(fā)氣道平滑肌收縮，并借助刺激前后肺功能指標(biāo)的改變，來(lái)判斷支氣管是否縮窄，進(jìn)而測(cè)定氣道高反應(yīng)的方法。陽(yáng)性結(jié)果表明存在氣道高反應(yīng)性。哮喘可能會(huì)導(dǎo)致呼吸道痙攣而出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，因此氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性可能與哮喘有關(guān)。但其他過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性咽炎、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、過(guò)敏性肺泡炎等，以及一些肺部疾病，也可能導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，從而使氣道激發(fā)試驗(yàn)呈現(xiàn)陽(yáng)性。因此，哮喘的診斷需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、相應(yīng)的病史以及治療效果，進(jìn)行綜合判斷。特別強(qiáng)調(diào)，抗哮喘治療有效，也是重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。綜上所述，氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性并不能直接等同于哮喘，需要綜合分析以明確診斷。
抗IgE單克隆抗體在哮喘治療中的應(yīng)用支氣管哮喘（哮喘）是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。支氣管哮喘是常見(jiàn)的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量，是目前全世界研究的重點(diǎn)問(wèn)題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）和長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA）以及長(zhǎng)效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。支氣管哮喘（哮喘）是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。支氣管哮喘是常見(jiàn)的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量，是目前全世界研究的重點(diǎn)問(wèn)題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）和長(zhǎng)效β-激動(dòng)劑（LABA）以及長(zhǎng)效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。階梯式的哮喘治療方案分為4級(jí)，采用第4級(jí)治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個(gè)月以上仍不能達(dá)到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導(dǎo)致哮喘疾病負(fù)擔(dān)提高和影響生活質(zhì)量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進(jìn)了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開(kāi)始走進(jìn)哮喘治療的舞臺(tái)，在GINA指南中，有推薦對(duì)于中重度難治性哮喘應(yīng)用抗IgE單克隆抗體治療。為什么抗IgE單克隆抗體可以治療哮喘？階梯式的哮喘治療方案分為4級(jí)，采用第4級(jí)治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個(gè)月以上仍不能達(dá)到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導(dǎo)致哮喘疾病負(fù)擔(dān)提高和影響生活質(zhì)量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進(jìn)了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開(kāi)始走進(jìn)哮喘治療的舞臺(tái)，在GINA指南中，有推薦對(duì)于中重度難治性哮喘應(yīng)用抗IgE單克隆抗體治療。我們從下圖（如圖1所示）可以看出，IgE增多，尤其是過(guò)敏原特異性IgE增多在發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。過(guò)敏原在呼吸道被特定的抗原遞呈細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞捕獲，與細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子結(jié)合形成復(fù)合物，加工并轉(zhuǎn)運(yùn)至局部淋巴結(jié)。該復(fù)合物與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活初始T細(xì)胞向Th2分化，Th2合成并釋放白細(xì)胞介素（IL）?4、IL?13，進(jìn)一步促進(jìn)B細(xì)胞成熟分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗原sIgE，后者與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體FcεRI結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體致敏，其中部分增殖的效應(yīng)Th2成為過(guò)敏原特異性記憶T淋巴細(xì)胞。當(dāng)過(guò)敏原再次進(jìn)入機(jī)體，與IgE形成復(fù)合物，后者通過(guò)FcεRI活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，迅速釋放多種炎性介質(zhì)如白三烯、組胺、前列腺素等，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、黏膜水腫和黏液分泌，形成急性哮喘反應(yīng)。慢性炎癥反應(yīng)是適應(yīng)性免疫效應(yīng)階段（急性炎癥反應(yīng)）的延續(xù)，氣道局部所釋放的趨化因子促使嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞募集，這些效應(yīng)細(xì)胞尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，釋放2型細(xì)胞因子如IL?4、IL?5、IL?9、IL?13等，在介導(dǎo)過(guò)敏性哮喘的慢性炎癥中起關(guān)鍵作用。圖1?過(guò)敏性哮喘發(fā)病機(jī)制抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗（Xolair?）]于2003年首次在全球上市，是首個(gè)批準(zhǔn)治療中至重度哮喘的靶向藥物，目前已在96個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，是一種重組人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑，可選擇性地與人免疫球蛋白E(IgE）結(jié)合，阻止IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合，阻止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化以及隨后釋放促炎介質(zhì)，減少炎癥細(xì)胞上FcεRI受體表達(dá)，從而阻斷過(guò)敏原誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（如圖2所示）。近二年，我國(guó)國(guó)產(chǎn)的抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗?α（奧邁舒?）]也已經(jīng)進(jìn)入臨床，研究結(jié)果表明對(duì)于中-重度過(guò)敏性哮喘患者具有明顯療效，價(jià)格更親民。目前抗IgE單克隆抗體可以由醫(yī)保報(bào)銷。應(yīng)用的劑量可以根據(jù)患者血清總IgE和體重進(jìn)行計(jì)算，一般2周-4周注射一次，藥物應(yīng)用的安全性較好。圖2?奧馬珠單抗作用原理基礎(chǔ)研究表明，抗IgE單克隆抗體可以顯著改善氣道重塑水平，使肺組織中膠原纖維沉積減輕、氣道平滑肌厚度減輕，同時(shí)血管增生減輕[4]。國(guó)外進(jìn)行了大量關(guān)于奧馬珠單抗的臨床研究，結(jié)果可見(jiàn)到奧馬珠單抗可改善哮喘評(píng)分，改善急性加重率，減少住院治療時(shí)間[5,6]。我國(guó)在2021年出臺(tái)了《奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘的中國(guó)專家共識(shí)》[7]，可以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理規(guī)范地應(yīng)用抗IgE單克隆抗體。目前在我國(guó)抗IgE單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于中重度難治性哮喘的治療，為我國(guó)中重度過(guò)敏性哮喘患者帶來(lái)更多個(gè)體化用藥的治療選擇。此外，除了抗IgE單克隆抗體，在難治性哮喘和重癥哮喘的治療中，還有一些其他生物制劑陸續(xù)上市，并逐漸進(jìn)入醫(yī)保。例如度普利尤單抗、貝納利珠單抗、美泊利單抗，和Tezepelumab單抗等，給哮喘患者帶來(lái)更多選擇，和更多獲益。
抗IgE治療：過(guò)敏性疾病的新希望過(guò)敏性疾病如哮喘、過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹在全球范圍內(nèi)影響著數(shù)百萬(wàn)人的生活質(zhì)量。這些疾病的主要誘因之一是免疫球蛋白E（IgE），它在過(guò)敏反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色。近年來(lái)，抗IgE治療作為一種新興的治療手段，為許多過(guò)敏性疾病患者帶來(lái)了顯著的臨床獲益。IgE在過(guò)敏性疾病中的作用IgE是免疫系統(tǒng)中的一種抗體，主要在過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮作用。當(dāng)人體接觸到過(guò)敏原（如花粉、塵螨、食物蛋白等）時(shí)，B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IgE。IgE隨后與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力IgE受體結(jié)合。一旦IgE與相應(yīng)的過(guò)敏原結(jié)合，這些細(xì)胞就會(huì)釋放出組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致一系列過(guò)敏癥狀如打噴嚏、流涕、呼吸困難和皮膚瘙癢。2.抗IgE治療的機(jī)制抗IgE治療的核心在于中和體內(nèi)的IgE，防止其與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的受體結(jié)合。最常見(jiàn)的抗IgE藥物是奧馬珠單抗（Omalizumab），這是一種重組人源化IgG1單克隆抗體。奧馬珠單抗能夠與IgE的Fc部分特異性結(jié)合，形成IgE-抗體復(fù)合物，從而減少自由IgE的水平。這樣一來(lái)，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不再被激活，從而減少了炎癥介質(zhì)的釋放和過(guò)敏癥狀的發(fā)生。3.奧馬珠單抗在哮喘治療中的應(yīng)用哮喘是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，特征是氣道的慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性。研究表明，許多哮喘患者體內(nèi)的IgE水平升高，且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。奧馬珠單抗的出現(xiàn)為這些患者提供了一種新的治療選擇。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)了奧馬珠單抗在哮喘治療中的有效性。比如，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，中度至重度哮喘患者接受奧馬珠單抗治療16周后，急性發(fā)作的發(fā)生率顯著降低。數(shù)據(jù)顯示，治療組患者的急性發(fā)作率從26%降至16%，而對(duì)照組則無(wú)明顯變化。此外，奧馬珠單抗還能顯著減少患者對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素的依賴，改善生活質(zhì)量。4.奧馬珠單抗在其他過(guò)敏性疾病中的應(yīng)用除了哮喘，奧馬珠單抗還被應(yīng)用于其他多種過(guò)敏性疾病中。1、慢性自發(fā)性蕁麻疹慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是一種以反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和瘙癢為特征的疾病。傳統(tǒng)治療方法包括抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，但效果往往有限。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗對(duì)CSU患者同樣有效。在一項(xiàng)包括多個(gè)國(guó)家的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受奧馬珠單抗治療的CSU患者中，超過(guò)50%的人癥狀得到顯著改善。2、過(guò)敏性鼻炎過(guò)敏性鼻炎（AR）是另一種常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病，主要癥狀包括打噴嚏、流涕、鼻塞和眼癢。奧馬珠單抗在AR治療中的應(yīng)用也取得了積極成果。臨床研究表明，接受奧馬珠單抗治療的AR患者癥狀顯著減輕，并且對(duì)日常生活的影響大幅降低。3、慢性鼻竇炎伴鼻息肉慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一種復(fù)雜的鼻部疾病，常常與過(guò)敏性炎癥有關(guān)。奧馬珠單抗在CRSwNP患者中的應(yīng)用顯示出減少鼻息肉大小和改善鼻部癥狀的效果。這為那些傳統(tǒng)治療無(wú)效的患者提供了新的治療途徑。5.抗IgE治療的安全性和副作用盡管抗IgE治療在許多過(guò)敏性疾病中顯示出顯著療效，但其安全性和副作用也是需要關(guān)注的問(wèn)題?？傮w而言，奧馬珠單抗的副作用相對(duì)較少，且大多數(shù)為輕至中度，包括注射部位反應(yīng)、頭痛和輕微的過(guò)敏反應(yīng)。在少數(shù)情況下，可能會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)（如過(guò)敏性休克），因此在使用初期需要密切監(jiān)測(cè)。6.抗IgE治療的未來(lái)方向隨著對(duì)IgE在過(guò)敏性疾病中作用機(jī)制的深入了解，研究者們正在探索更多的抗IgE治療策略。除了奧馬珠單抗，其他新型IgE單克隆抗體如Ligelizumab也在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的效果。未來(lái)，隨著更多抗IgE藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，將有望為更多過(guò)敏性疾病患者帶來(lái)福音。抗IgE治療作為一種創(chuàng)新的過(guò)敏性疾病治療手段，為眾多患者帶來(lái)了新的希望。奧馬珠單抗的成功應(yīng)用不僅驗(yàn)證了這一治療策略的有效性，也為未來(lái)更多抗IgE藥物的研發(fā)提供了重要的參考。在臨床實(shí)踐中，抗IgE治療有望進(jìn)一步改善過(guò)敏性疾病患者的生活質(zhì)量，減少疾病負(fù)擔(dān)。隨著研究的不斷深入和新藥的不斷問(wèn)世，抗IgE治療的前景無(wú)疑將更加光明。
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