宣威市第一人民醫(yī)院

縱隔位于兩側(cè)肺之間，以胸骨和胸椎為其前后界。內(nèi)有許多重要器官，有大血管，氣管、主支氣管、心包，食管、胸腺及大量脂肪、神經(jīng)和淋巴管等組織，因先天發(fā)育過程異?；蚝筇煨阅夷[或腫瘤形成，就成為縱隔腫瘤?？v隔內(nèi)腫瘤種類繁多，有原發(fā)的、有轉(zhuǎn)移的，原發(fā)腫瘤中以良性多見，但也有相當(dāng)一部分為惡性。為標(biāo)明病變在縱隔所在部位，可將縱隔劃分為若干部分，以胸骨與第4胸椎下緣水平分為上、下兩部，將含有很多重要器官的縱隔間隙稱為“內(nèi)臟器官縱隔”(中縱隔)，氣管、心包前的間隙為前縱隔;在氣管、心包后方(包括食管和脊柱旁縱隔)稱為后縱隔， 據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計資料顯示，縱隔腫瘤發(fā)病率以神經(jīng)源性腫瘤占第一位，其次為畸胎類，胸腺腫瘤和甲狀原腫瘤，各種囊性腫瘤最少。幾乎皆是神經(jīng)源性腫瘤，可原發(fā)于脊髓神經(jīng)，肋間神經(jīng)，交感神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)，可為良性和惡性，良性者有神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)節(jié)瘤；惡性者有惡性神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維肉瘤，電鏡檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤與神經(jīng)纖維肉瘤的超微結(jié)構(gòu)類似，但膠原含有所不同，極大多數(shù)神經(jīng)源性腫瘤位于后縱隔脊柱旁溝內(nèi)，有時也可位于縱隔，多數(shù)有被膜，X線征象為光滑，圓形的孤立性腫塊，巨大的腫塊迫使肋間隙增寬或椎間孔增大，有時腫瘤呈啞鈴伸進椎間孔，侵入脊椎管，引起脊髓壓迫癥狀，神經(jīng)纖維多見于青壯年，通常無癥狀，腫瘤較大可產(chǎn)生壓迫癥狀，如肩胛間或后背部疼痛，氣急等。 我科收治一例胸腔內(nèi)巨大腫瘤、女性、62歲，因胸部疼痛1年伴呼吸困難15天入院。如圖入科后完善相關(guān)檢查，無明顯手術(shù)禁忌，在全麻插管下胸腔鏡輔助下腋下小切口胸腔內(nèi)巨大腫瘤切除術(shù)，術(shù)中取出包塊如圖：術(shù)后術(shù)后病檢神經(jīng)鞘瘤，如圖病人術(shù)后給予預(yù)防感染、止血、對癥、支持治療，治愈出院。

肺癌在中國不論是發(fā)病率還是死亡率，排名都是第一，并且初診的晚期肺癌患者占到55%，這意味著超過半數(shù)的患者失去了早期根治機會，而晚期肺癌的五年生存率不到5%。值得關(guān)注的是，近幾年醫(yī)療圈大熱的免疫治療，將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，這項來自美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會的數(shù)據(jù)，讓不少患者乃至醫(yī)生為之振奮。免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的“特效”藥物。隨著PD-1令人驚艷的臨床數(shù)據(jù)越來越多，不少肺癌患者將最后的希望給予這款已經(jīng)加速在國內(nèi)獲批上市的“抗癌神藥”上。事實上，PD-1具體使用情況卻頗為復(fù)雜，在用藥過程中有不少“坑”在等著，輕則費錢費事，重則耽誤治療影響救治結(jié)果。因此，本文總結(jié)了免疫治療的十大常見問題，僅供參考。1目前獲批用于肺癌的免疫治療藥物有哪些？現(xiàn)在已有四種免疫療法藥物被批準(zhǔn)用于肺癌。Pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab被批準(zhǔn)用于已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合用作轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物。最近，在2018年2月，durvalumab被批準(zhǔn)用于III期無法手術(shù)，放化療后病情沒有進展的非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者的目標(biāo)是盡可能延緩癌癥的進展。2哪些肺癌患者適合使用PD-1？國際上已經(jīng)將免疫治療納入肺癌治療的指南。最新NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南推薦符合下列情況的患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑：當(dāng)PD-L1表達≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突變陰性患者，一線可以直接選用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上都可以使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦靶向藥物，疾病進展后可以進行PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療。此外，相關(guān)研究證實，KRAS基因突變型、EGFR基因正常型、吸煙者PD-1效果更好！3PD-1治療肺癌的臨床效果究竟如何？面對致死率第一的肺癌，免疫治療無論在單藥治療、還是聯(lián)合治療亦或是新輔助治療都未讓我們失望過，不斷帶來驚艷的臨床數(shù)據(jù)，一線治療：部分肺癌驅(qū)動基因陰性患者帶來新的生存希望臨床研究證實，PD-L1陽性表達≥50%且EGFR（表皮生長因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激酶基因）突變陰性的患者，一線治療使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，比起傳統(tǒng)化療，一年總生存率從54%提高到70%。中位無進展生存期由6個月上升到10.3個月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率從化療的53%降至27%。二線治療：延長鱗癌和非鱗癌患者生存期，減少不良反應(yīng)臨床上對鱗癌和非鱗癌二線治療的效果和安全性都進行了研究。跟化療相比，鱗癌患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療，中位生存期由6個月提升到了9.2個月。死亡風(fēng)險降低了41%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率由55%降低到7%。而對于非鱗癌的患者，相比化療，死亡風(fēng)險下降了27%。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也從54%降至10%。由此可見，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在多種分型肺癌的臨床治療中都有良好的生存改善和較好的耐受性，上述研究結(jié)果將對目前肺癌臨床治療格局產(chǎn)生深遠的影響，也為飽受病情折磨的腫瘤患者帶來新的生存希望。4肺癌患者如何預(yù)測PD-1的療效？PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑開啟了肺癌治療模式的新篇章，給肺癌患者提供了更多的治療選擇。那么，到底什么樣的患者適合使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑呢？事實上，為了更好的實現(xiàn)治療效果，臨床實際應(yīng)用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑前，一般會先檢測患者的一些特定生物標(biāo)記物，檢測的結(jié)果可以一定程度上預(yù)測腫瘤免疫治療的療效，幫助醫(yī)生選擇最合理的治療方案。目前臨床上主要以腫瘤組織的PD-L1表達作為篩選患者的主要生物標(biāo)記物。值得注意的是，PD-L1表達的檢測主要針對的非小細(xì)胞肺癌中的非鱗癌患者。目前的臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑對鱗癌的治療同樣有良好效果，但PD-L 1的表達與療效無相關(guān)性，因此鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者無需進行檢測。此外，PD-L1雖然是目前主流的生物標(biāo)記物，但多方面的因素導(dǎo)致單一的PD-L1表達水平作為療效預(yù)測，仍然存在不確定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）、IFN-γ（γ-干擾素）、BIM（淋巴細(xì)胞瘤-2相互作用的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子）、體細(xì)胞基因突變的負(fù)荷和MMR（DNA錯配修復(fù)）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的潛在預(yù)測標(biāo)志物，還在等待臨床研究進一步的探索。（1）PD-L1表達PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實驗中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。（2）MSI（微衛(wèi)星）檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標(biāo)志物。（3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測腫瘤突變負(fù)荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。（4）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。5肺癌患者應(yīng)該接受多長時間的PD-1治療？許多患者認(rèn)為PD-1是種神藥，仿佛一針下去就可以藥到病除。所以，大家在用藥決策上，是能拖就拖。要么嘗遍世間能用的其他藥，要么問遍身邊的所有醫(yī)生，只有當(dāng)藥物無效、患者身體嚴(yán)重衰弱的時候，才匆匆忙忙選擇PD-1。殊不知，為時已晚。PD-1作為免疫療法，調(diào)動的是人自身的免疫機能對抗癌細(xì)胞，這一般都需要2個月的時間才能生效（小概率可以是1.3-1.5個月）。而且在這生效時間之前，腫瘤有可能是會持續(xù)生長的！在對許多患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分患者，拖到患者肝腎功能損傷、生活無法自理了，才開始考慮用藥治療，卻已經(jīng)錯過了最佳治療時機，醫(yī)生在評估情況后，也只能遺憾地拒絕用藥治療。同時，也有一部分患者，正因為沒有留夠充足的時間，在藥物生效之前就已經(jīng)堅持不住了，令人唏噓。所以，給大家兩個建議：1、當(dāng)斷則斷，盡快找到身邊最有經(jīng)驗的醫(yī)生，做出決策；2、不要等到化療到身體很差的時候，才選擇PD1。6哪些肺癌患者不適合接受PD-1治療？1、間質(zhì)性肺炎：免疫性疾病，不用說啦，肯定不能用。用完大概率會害了病人，所以三思三思再三思！2、肝腎功能不全：這個應(yīng)該很容易理解。不過如果肝癌或者腎癌的患者，這里功能不全的定義需要重新評估。這種評估需要專業(yè)的醫(yī)生來判斷！3、生活難以自理：這個，都已經(jīng)到這個狀況，病人應(yīng)該已經(jīng)很嚴(yán)重了。既受不了病情進展的兩個月，也受不了藥物聯(lián)用的副作用。所以建議還是把重心放在提高生活質(zhì)量上吧。小細(xì)胞肺癌患者可不可以使用PD-1？答案是可以。如果pd-1表達是陽性的話，可以嘗試帕博利珠單抗。如果PD-1表達是陰性的話，只可以用納武利尤單抗。綜合來說，小細(xì)胞肺癌建議用納武利尤單抗。當(dāng)然，還有個豪華組合納武利尤單抗+帕博利珠單抗，這個就不在這里多說了，費用高出20萬。7PD-1副作用大么？是否會引起免疫風(fēng)暴？在受控環(huán)境下的用藥是安全的，常見副作用就是皮疹、發(fā)熱等，對癥治療即可。常見的流感樣癥狀：對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。甲狀腺問題：可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。所以，用藥前的評估很重要，這是個技術(shù)活，要找有經(jīng)驗的醫(yī)生來（我說的是有PD-1治療經(jīng)驗的醫(yī)生），很多人無所謂，以為買到藥，就跟靶向藥一樣，一天吞一片就好了，根本不是這樣子的！兩個關(guān)鍵點：1、用藥前的評估2、用藥期間副作用的處理這時候好醫(yī)生的作用有多大，有碰到持續(xù)發(fā)燒、乏力又手足無措的患者最清楚了。沒有經(jīng)過評估就自己買藥來用，就是拿自己性命開玩笑。8關(guān)于PD-1的價格目前，納武利尤單抗獲批上市為國內(nèi)腫瘤患者帶來了福音，但價格也再次成為牽動國民神經(jīng)的焦點話題。根據(jù)FDA在2016年9月批準(zhǔn)修改后的納武利尤單抗給藥方案，非小細(xì)胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。納武利尤單抗240mg規(guī)格在美國的定價大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬美元（約108萬元）。若納武利尤單抗能把價格定在美國的1/10，即10萬元/年，國家醫(yī)保應(yīng)該非常樂于覆蓋，患者也會欣喜若狂，但可能性非常低。外界對納武利尤單抗中國定價的猜想也多集中在40-60萬元/年之間。國產(chǎn)信達制藥提交的第一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的PD-1抑制劑，2018年可能會有三款PD-1抑制劑在國內(nèi)上市，價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。9如果PD-1起效，應(yīng)該用多長時間？目前國內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的患者，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的患者，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的患者，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。10PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥。克服耐藥的關(guān)鍵，主要是兩點：首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。其次，對于不能明確耐藥原因的患者，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時候，盡早用。

惡性胸腔積液，又稱癌性胸腔積液、惡性胸水，是腫瘤常見且難以控制的并發(fā)癥，是疾病晚期的標(biāo)志。臨床上一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，則意味著疾病已到晚期，患者生活質(zhì)量將顯著下降，中位生存時間不超 3 月。因此，治療的目的主要在于有效地控制積液，緩解呼吸困難，提高患者生存質(zhì)量治療，延長生存期。1. 穿刺引流大部分實體瘤胸水需要局部治療才能改善癥狀，控制胸水以達到緩解病情，提高生活質(zhì)量的目的。排液＋胸腔內(nèi)藥物治療：最常用及首選方法。（1）胸腔穿刺抽液為緩解癥狀的有效方法，但單純抽液胸水控制率低，大多數(shù)在 1～3 天內(nèi)復(fù)發(fā)，且反復(fù)抽液致蛋白質(zhì)大量丟失（4 g/100 mL）。首次抽液量可在密切觀察下適當(dāng)增加，為配合胸腔注藥，應(yīng)盡可能抽盡液體。（2）內(nèi)置胸腔引流管既往胸腔粗管引流操作較復(fù)雜，損傷較大，癌性胸水者拔管后傷口難愈合，現(xiàn)已不提倡采用。細(xì)管引流（外徑 3～5 mm）操作簡便，損傷小，易注藥，現(xiàn)在較廣泛使用，拔管指征：引流量 < 150 mL/天，胸片顯示肺復(fù)張。穿刺或抽液過程中，如患者發(fā)生咳嗽、氣短，除了警惕氣胸外，還應(yīng)注意因胸腔內(nèi)壓力減低、壓縮肺重新膨脹，功能未恢復(fù)的肺血管充血、通透性增強導(dǎo)致的肺水腫。此時，應(yīng)停止引流或抽液，上吸氧、用利尿劑，患者癥狀緩解后的第 2 天再次引流或針刺抽液直至將胸水盡量引流干凈。2. 胸腔腔內(nèi)藥物治療由于長期置管引流導(dǎo)致大量蛋白丟失，促進全身情況惡化，增加氣胸、胸腔感染和多房積液的危險，故應(yīng)該配合胸腔用藥。常用硬化劑或化療藥治療惡性胸腔積液，機制為抗腫瘤及抗胸膜粘連?；熋舾械哪[瘤包括乳腺癌、SCLC、精原細(xì)胞瘤及淋巴瘤的胸腔積液全身化療有效，大量胸水患者可單純抽液后行全身化療。如果患者 KPS 評分低，用單純內(nèi)置胸腔引流管引流，同時避免一次引流過多胸水，致縱隔擺動和復(fù)張后肺水腫。（1）化療藥：常用博來霉素、多柔比星、米托蒽醌、順鉑、阿糖胞苷、依托泊苷、氟尿嘧啶、絲裂霉素，可配合熱療，毒性小，一般為發(fā)熱、惡心、骨髓抑制。（2）胸膜硬化劑：如四環(huán)素、滑石粉、強力霉素等，有效率高，但副作用大，藥物來源有限。（3）生物制劑：如 IL-2、INF、TNF 等，副作用小。博來霉素胸腔注射博來霉素是治療惡性胸腔積液最有效的藥物之一，有效率 83% 左右。其無骨髓抑制和免疫抑制作用，緩解期長，局部刺激性小，對肺組織無毒性，患者耐受性良好，不影響患者同時接受聯(lián)合化療。用藥方法：30～40 mg/m2 IP，用靜脈穿刺置管技術(shù)，首先將靜脈用管置入胸腔內(nèi)引流，盡量將胸水引流干凈，然后將 50～60 mg 博來霉素溶于 50～60 mL 注射用水或生理鹽水注入胸腔內(nèi)，用肝素帽將封閉導(dǎo)管。囑患者每 5 分鐘變換一次體位，持續(xù) 20 分鐘以上，以使藥物與胸膜腔均勻接觸。觀察 5～7 天后如胸水不再產(chǎn)生可拔掉導(dǎo)管，如胸水又產(chǎn)生或增多，可再次抽胸水并注藥 1 次 。該技術(shù)在臨床上使用即簡單又安全，可以較長時間留置、反復(fù)引流及治療，具有臨床推廣價值。白介素-2（IL-2）胸腔注射IL-2 治療的有效率為21%～95%，與癌腫有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌患者惡性胸腔積液控制率約為 62%。用法：100～300 萬 IU/次，每周注射 1 次，連用 2～4 周。選用胸腔穿刺或胸腔導(dǎo)管閉式引流盡量抽盡胸水后，將 IL-2 溶于 10～20 mL 生理鹽水中，然后將藥物注入胸腔內(nèi)。胸腔內(nèi)給藥前半小時可給予非那根 25 mg 肌注、解熱鎮(zhèn)痛藥如消炎痛 25 mg 口服以減輕胸腔給藥后引起的寒戰(zhàn)、發(fā)熱不良反應(yīng)。