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磷酸甘油酸激酶缺乏癥磷酸甘油酸激酶缺乏癥是一種具有X連鎖遺傳的糖元儲存病。磷酸甘油酸激酶是催化糖解中重要的ATP生成步驟的關鍵酶?；颊弑憩F出三種主要癥狀：貧血、肌肉病（橫紋肌溶解）、智力低下和各種其他神經系統(tǒng)疾病。殘余磷酸甘油激酶活性較高（紅細胞中4-9%，肌肉中5-10%）的患者只表現出肌肉病，而殘余酶活性較低（紅細胞和肌肉中2.6%）的患者則表現出多系統(tǒng)受累。治療采取亞生酮飲食。低碳水化合物飲食有益。低碳水化合物飲食或間歇性禁食和運動導致的血清酮體增加可以導致肝糖儲積病患者的積極適應和身體活動耐受性提高。飲食控制和鍛煉可能導致脂肪酸代謝的誘導，并可能導致殘留的糖分解活性。袁云醫(yī)生的科普號
遺傳代謝性疾病概述1.遺傳代謝性疾病概述1.1定義與分類遺傳代謝性疾病是一組由基因突變引起的疾病，這些疾病導致身體無法正常地合成、代謝、轉運或儲存某些物質。根據受影響的代謝途徑，遺傳代謝性疾病可以分為以下幾類：?糖代謝異常：包括半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原貯積病等，這些疾病影響碳水化合物的正常代謝。?氨基酸代謝異常：如苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥等，涉及氨基酸的代謝障礙。?脂類代謝異常：包括戈謝病、尼曼匹克病等，影響脂肪的代謝和儲存。?有機酸代謝異常：如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥等，涉及有機酸的代謝問題。?金屬代謝異常：如肝豆狀核變性、Menkes病等，影響金屬元素如銅和鐵的代謝。?嘌呤和嘧啶代謝障礙：影響嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan綜合征。?色素代謝異常：如高鐵血紅蛋白血癥、樸啉病等，涉及血紅蛋白和其他色素的代謝。?腎小管運轉功能障礙：如腎性尿崩癥、抗維生素D性佝僂病等，影響腎臟對物質的重吸收和分泌。據估計，遺傳代謝性疾病的總患病率約為1/2500活產嬰兒，盡管單個病種的發(fā)病率較低，但由于病種繁多，總體上并不罕見[1]。1.2發(fā)病機制遺傳代謝性疾病的發(fā)病機制主要涉及酶活性的降低或缺失，導致代謝途徑受阻。具體機制包括：?酶活性下降：由于基因突變導致酶的結構或功能受損，酶的活性下降，無法有效地催化特定的代謝反應。?底物積累：由于酶活性下降，代謝途徑中的底物無法被正常轉化，導致有毒代謝中間產物在體內積累。?代謝物缺乏：某些代謝途徑受阻導致必需代謝產物的合成減少，影響正常的生理功能。?旁路代謝途徑激活：主代謝途徑受阻可能激活旁路代謝途徑，產生異常代謝物，進一步影響機體功能。例如，在苯丙酮尿癥中，由于苯丙氨酸羥化酶的缺陷，苯丙氨酸無法被轉化為酪氨酸，導致苯丙氨酸在血液中積累，可能對神經系統(tǒng)造成損害[2]。而在半乳糖血癥中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶的缺乏，半乳糖無法被轉化為葡萄糖，導致半乳糖及其代謝產物在體內積累，影響肝臟和腎臟功能[3]。這些疾病的癥狀和嚴重程度因個體差異、酶活性下降的程度以及代謝物質積累的速度而異。早期診斷和治療對于改善預后至關重要，尤其是在新生兒期和嬰兒期[4]。2.遺傳代謝性疾病的癥狀與診斷2.1常見癥狀遺傳代謝性疾病的癥狀多種多樣，且因疾病類型和個體差異而異。以下是一些常見的癥狀和體征：?神經系統(tǒng)癥狀：由于中樞神經系統(tǒng)對代謝紊亂特別敏感，許多遺傳代謝性疾病在新生兒期或幼兒期發(fā)病時，可表現為嗜睡、昏迷、驚厥等[5]。例如，在苯丙酮尿癥中，未治療的患兒可能會出現腦損傷，導致智力障礙和癲癇發(fā)作[6]。?消化系統(tǒng)癥狀：拒食、嘔吐和腹瀉是遺傳代謝性疾病常見的早期癥狀，常在進食后不久發(fā)生。持續(xù)黃疸伴生長遲緩可能與某些代謝缺陷病相關，如Crigler-Najjar綜合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。?代謝性酸中毒和酮癥：許多遺傳代謝性疾病可導致代謝性酸中毒，表現為呼吸急促、疲勞和心率加快。酮癥則表現為酮體在尿液中積聚，常見于糖尿病和脂肪酸氧化障礙[8]。?肝臟腫大和肝功能不全：在半乳糖血癥、酪氨酸血癥等病癥中，由于代謝物質在肝臟中的積累，可導致肝臟腫大和肝功能異常，如轉氨酶增高和腹水[9]。?特殊氣味：某些遺傳代謝性疾病，如苯丙酮尿癥和楓糖尿癥，由于特定代謝產物的積累，患者身上或尿液中可能有特殊氣味，如鼠尿味或楓糖漿味[10]。?容貌怪異和皮膚毛發(fā)異常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪異和皮膚毛發(fā)色素改變，如脫發(fā)、脆發(fā)和皮膚血管角質瘤[11]。?眼部異常：角膜混濁、白內障和眼底黃斑部櫻桃紅點等眼部異常在某些遺傳代謝性疾病中較為常見，如GM1和GM2神經節(jié)苷脂病[12]。2.2診斷方法遺傳代謝性疾病的診斷依賴于多種實驗室檢查和臨床評估：?新生兒篩查：大多數遺傳代謝性疾病可以通過新生兒篩查在癥狀出現前得到診斷。這種方法通常涉及血液樣本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉堿譜分析，以及尿液有機酸分析[13]。?生化檢查：常規(guī)實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血氣分析、電解質、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝腎功能檢查等。這些檢查有助于初步判斷或縮小診斷范圍[14]。?特殊實驗室檢查：液相串聯(lián)質譜血液氨基酸及酯酰肉堿譜分析、氣相色譜-質譜尿液有機酸分析、高效液相色譜等技術，是國內篩查與診斷遺傳性代謝病的主要技術[15]。?酶活性測定：對于酶活性降低的遺傳性代謝病，酶活性測定具有重要診斷價值。例如，通過測定苯丙氨酸羥化酶活性來診斷苯丙酮尿癥[16]。?基因突變分析：核DNA和線粒體DNA基因突變分析可用于確診遺傳性代謝病，并可進行遺傳咨詢或產前診斷。例如，通過分析銅藍蛋白基因突變來診斷肝豆狀核變性[17]。?組織活檢：在某些情況下，如懷疑線粒體病或溶酶體貯積病，可能需要進行皮膚、肝臟、神經或肌肉的活檢，以進行組織病理學檢查和酶活性測定[18]。綜合上述檢查結果，結合患者的臨床特征和家族史，可以對遺傳代謝性疾病進行準確的診斷和分類。3.遺傳代謝性疾病的治療3.1治療原則遺傳代謝性疾病的治療原則主要集中在以下幾個方面：?限制代謝受阻底物的攝入：通過控制飲食，減少導致代謝紊亂的特定物質攝入，以降低有害代謝產物的積累。例如，在苯丙酮尿癥中，限制苯丙氨酸的攝入是治療的關鍵[19]。?補充生成不足的產物：對于因酶缺陷導致必需物質合成減少的疾病，可以通過補充相應的物質來維持正常的生理功能。例如，在某些有機酸代謝障礙中，補充肉堿可以改善代謝狀況[20]。?清除毒性代謝產物：對于代謝產物積累導致毒性的疾病，可以通過藥物或其他治療手段促進其排泄，減少體內積累。例如，在甲基丙二酸血癥中，使用維生素B12和葉酸幫助清除甲基丙二酸[21]。?替代療法：對于酶活性完全缺失的疾病，可以考慮使用酶替代療法，如酶替代治療戈謝病[22]。?基因治療：正在研究中的治療方法，旨在通過修復或替換缺陷基因來治療遺傳代謝性疾病[23]。3.2治療方法針對遺傳代謝性疾病的多樣性，治療方法也因病種而異，以下是一些常見的治療方法：?飲食治療：許多遺傳代謝性疾病通過調整飲食來控制病情。例如，楓糖尿癥患者需要限制天然蛋白質的攝入，同時補充特殊醫(yī)學配方營養(yǎng)食品[24]。?藥物治療：特定藥物可用于治療某些遺傳代謝性疾病或緩解癥狀。例如，尼替西農用于治療酪氨酸血癥I型，可以改善患者的預后[25]。?酶替代治療：對于某些酶缺陷疾病，如戈謝病，酶替代治療可以提供缺失的酶，減輕癥狀[26]。?器官移植：在某些情況下，如肝臟疾病導致的代謝紊亂，肝臟移植可能是一種有效的治療方法[27]。?基因治療：雖然仍處于研究階段，但基因治療提供了一種潛在的治療手段，通過修復缺陷基因來治療遺傳代謝性疾病[28]。?對癥治療：對于目前尚無特效治療方法的遺傳代謝性疾病，對癥治療可以減輕癥狀，改善患者的生活質量[29]。?預防性治療：對于某些遺傳代謝性疾病，如糖原貯積病，通過預防性治療，如定期給予葡萄糖以防止低血糖發(fā)作，可以減少急性并發(fā)癥的風險[30]。綜上所述，遺傳代謝性疾病的治療需要綜合考慮疾病類型、患者狀況和可用的治療手段，制定個體化的治療方案。4.遺傳代謝性疾病的管理與預防4.1飲食控制飲食控制在遺傳代謝性疾病的管理中起著至關重要的作用。通過調整飲食，可以減少有害代謝產物的積累，補充缺乏的必需物質，從而維持患者的代謝平衡和生理功能。?限制特定物質攝入：對于某些疾病，如苯丙酮尿癥（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸飲食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神經系統(tǒng)損傷。據統(tǒng)計，遵循低苯丙氨酸飲食的PKU患者，其智力發(fā)展水平顯著高于未嚴格控制飲食的患者[31]。?補充特殊營養(yǎng)：在楓糖尿癥（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白質的攝入，并補充不含支鏈氨基酸的特殊醫(yī)學配方營養(yǎng)食品。這種飲食管理可以減少毒性代謝產物的積累，防止神經系統(tǒng)損傷[32]。?維持能量平衡：對于脂肪酸氧化障礙（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的飲食，以減少對脂肪酸氧化的依賴，預防低血糖發(fā)作。推薦每日脂肪供能占總能量攝入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。?定期監(jiān)測與調整：由于患者的代謝狀態(tài)和營養(yǎng)需求可能隨時間變化，定期監(jiān)測血液中的代謝物水平和營養(yǎng)狀況，以及時調整飲食計劃，對于確?；颊呓】抵陵P重要。4.2遺傳咨詢與產前診斷遺傳咨詢和產前診斷在遺傳代謝性疾病的預防中發(fā)揮著重要作用，可以幫助高危家庭避免生育受影響的后代。?遺傳咨詢：通過遺傳咨詢，可以評估家庭中遺傳代謝性疾病的風險，為家庭提供關于疾病遺傳模式、影響和預防措施的信息。遺傳咨詢可以幫助攜帶者了解其子女患病的風險，并提供生育選擇[34]。?產前診斷：對于已知有遺傳代謝性疾病風險的妊娠，產前診斷可以在胎兒出生前檢測疾病。常用的產前診斷方法包括絨毛膜絨毛采樣（CVS）、羊膜穿刺術和臍血采樣。這些方法可以檢測胎兒的遺傳物質，以確定是否存在特定的遺傳代謝性疾病[35]。?植入前遺傳學診斷（PGD）：對于計劃通過輔助生殖技術懷孕的夫婦，PGD可以在胚胎植入前檢測遺傳性疾病。這種方法可以篩選出不受影響的胚胎，從而避免遺傳代謝性疾病的傳遞[36]。?預防性流產：在某些情況下，如果產前診斷確認胎兒患有嚴重的遺傳代謝性疾病，且沒有有效的治療方法，父母可能會選擇終止妊娠。這是一個復雜且個人化的決定，需要在充分了解疾病影響和治療選擇的基礎上做出[37]。通過遺傳咨詢和產前診斷，可以顯著降低遺傳代謝性疾病的發(fā)生率，為家庭提供更多的生育選擇，減輕社會和家庭的負擔。5.總結遺傳代謝性疾病是一類由基因突變引起的代謝障礙，其多樣性和復雜性要求我們在多個層面進行綜合研究和治療。本章節(jié)總結了遺傳代謝性疾病的關鍵特征、診斷方法、治療原則以及管理與預防策略。5.1疾病特征與診斷遺傳代謝性疾病涵蓋了廣泛的代謝途徑異常，從糖代謝到金屬代謝，影響了多個器官系統(tǒng)的功能。這些疾病的癥狀多樣，從神經系統(tǒng)異常到消化系統(tǒng)癥狀，再到代謝性酸中毒和酮癥，這些癥狀的多樣性增加了診斷的復雜性。幸運的是，隨著新生兒篩查技術的發(fā)展，許多遺傳代謝性疾病得以在癥狀出現前被診斷，為早期干預提供了可能。生化檢查、酶活性測定和基因突變分析等實驗室檢查是診斷這些疾病的關鍵工具。5.2治療進展治療遺傳代謝性疾病的原則包括限制代謝受阻底物的攝入、補充生成不足的產物、清除毒性代謝產物、替代療法和基因治療。治療方法因病種而異，從飲食治療到藥物治療，再到酶替代治療和器官移植，顯示了治療策略的多樣性。盡管許多治療方法仍處于研究階段，但已有一些疾病通過這些治療得到了顯著改善，甚至治愈。5.3管理與預防遺傳代謝性疾病的管理依賴于飲食控制、定期監(jiān)測和個體化治療計劃的調整。遺傳咨詢和產前診斷為預防這些疾病的發(fā)生提供了有效手段，幫助家庭做出知情的生育決策。植入前遺傳學診斷（PGD）為通過輔助生殖技術懷孕的夫婦提供了更多的選擇，以避免遺傳代謝性疾病的傳遞。總體而言，遺傳代謝性疾病的研究和治療是一個不斷發(fā)展的領域，需要跨學科合作和技術創(chuàng)新。隨著對這些疾病的認識加深，我們可以期待更有效的治療方法和預防策略的出現，以改善患者的生活質量和預后。楊耀群醫(yī)生的科普號
希特林缺陷病的全周期、多學科和系統(tǒng)化管理-中華肝臟病雜志2024我國消化病學類旗艦期刊《中華肝臟病雜志》專家論壇欄目于2024年9月份發(fā)表了暨南大學附屬第一醫(yī)院兒科宋元宗教授團隊關于希特林缺陷病診斷治療的論文。25年來，作為一種常染色體隱性遺傳病，希特林缺陷病（CD）的病理生理機制、臨床表型、分子診斷、治療和預后等方面研究取得積極進展。目前已經發(fā)現3種年齡依賴性的CD臨床表型，即希特林缺陷導致的新生兒肝內膽汁淤積癥、希特林缺陷導致的生長發(fā)育遲緩和血脂異常，以及成人發(fā)病瓜氨酸血癥Ⅱ型。雖然相關藥物正在研發(fā)，肝臟移植已用于CD患者救治，但CD管理的基礎、核心和關鍵在于科學的飲食治療。CD管理涉及患者全生命周期，需要基礎和臨床醫(yī)學多學科通力合作，也需要父母、家庭和社會等多層次的系統(tǒng)銜接。通過全周期、多學科和系統(tǒng)化管理，讓CD患者健康地學習、工作和生活是有望實現的目標。宋元宗醫(yī)生的科普號