血液科

門診經(jīng)常會碰到貧血患者，有的是有頭暈乏力這些比較明顯的貧血癥狀，有的是體檢發(fā)現(xiàn)，但很多人都會說，我以前就有貧血。是的，如果沒有很不舒服，很多人確實(shí)不把貧血當(dāng)回事。貧血比較常見的病因是缺鐵性貧血，老年人也有一部分是巨幼紅細(xì)胞性貧血，這兩類都屬營養(yǎng)性貧血，缺鐵，或缺葉酸、維生素B12。缺啥補(bǔ)啥就行，但還需進(jìn)行消化道檢查，女性患者如果月經(jīng)過多，還得行婦科檢查。如果貧血時(shí)間超過6個(gè)月，還是得上醫(yī)院，做骨髓穿刺，染色體，基因檢查，排除骨髓增生異常綜合征可能。所以我們既不要害怕貧血，也許只是缺某種造血原料，但也不能輕視貧血，一要查清貧血原因，二要糾正貧血，長期貧血會出現(xiàn)貧血性心臟病，會出現(xiàn)精神不濟(jì)，注意力不集中，記憶減退，皮膚發(fā)質(zhì)變差。

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP）既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病， 約占出血性疾病總數(shù)的1/3，成人的年發(fā)病率為5~10/10萬，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡組男性， 60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血，出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加。部分患者僅有血小板減少而沒有出血癥狀。該病主要發(fā)病機(jī)制是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成是ITP治療的主要出發(fā)點(diǎn)。臨床上大部分患者都有反復(fù)發(fā)作的經(jīng)歷，其中有些患者經(jīng)多種治療方法均無效，血小板長期低于20×109/L，甚至更低，嚴(yán)重影響日常工作和生活。這些患者對于如腎上腺皮質(zhì)激素治療無效，往往脾切后復(fù)發(fā)或因各種原因不能行脾切治療。對于臨床上此類病人應(yīng)注意如下事項(xiàng)：1緊急治療：重癥ITP患者（PLT＜10×109/L）發(fā)生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高血小板計(jì)數(shù)至50×109/L以上。對于病情十分危急 需要立即提升血小板水平的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注，還可選用靜脈輸注丙種球蛋白 （IVIg）（1 000 mg·kg-1·d-1×1~2 d） 和 （或） 甲潑尼龍 （1 000mg/d×3 d）和（或）促血小板生成藥物。其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、 口服避孕藥控制月經(jīng)過多， 以及應(yīng)用纖溶抑制劑（如止血環(huán)酸、6-氨基已酸）等。如上述治療措施仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。2 避免以下增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：①出血風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡增長和患病時(shí)間延長而增高； ②血小板功能缺陷； ③凝血因子缺陷； ④未被控制的高血壓； ⑤外科手術(shù)或外傷； ⑥感染； ⑦服用阿司匹林、 非甾體類抗炎藥、 華法林等抗凝藥物。3各種臨床過程中應(yīng)滿足的血小板計(jì)數(shù)最低參考值：（1）口腔科檢查：≥20×109/L；拔牙或補(bǔ)牙：≥30×109/L；(2)小手術(shù)：≥50×109/L；大手術(shù)：≥80×109/L；(3)自然分娩：≥50×109/L；剖腹產(chǎn)：≥80×109/L。4合并慢性乙型肝炎患者的治療：對于所有需接受化療或免疫抑制劑治療的有乙肝病史患者，在起始治療前都應(yīng)篩查HBsAg、抗HBc和HBVDAN,并評估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療。對HBsAg陰性、抗HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮使用抗病毒藥物。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)抗病毒藥物6個(gè)月以上，抗病毒藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和檢測。5二線藥物選擇：（1）促血小板生成藥物：包括重組人血小板生成素 （rhTPO）、艾曲波帕（Eltrombopag） 和羅米司亭（romiplostim），此類藥物起效快（1~2周），但停藥后療效一般不能維持，需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療。①rhTPO： 劑量1.0 μg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L時(shí)停藥。應(yīng)用14 d血小板計(jì)數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥。②艾曲波帕：25 mg/d（頓服），根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，維持PLT≥50×109/L，PLT≥100×109/L時(shí)減量，PLT≥200×109/L時(shí)停藥，最大劑量75 mg/d。用藥過程中需要監(jiān)測肝功能。③羅米司亭：血小板生成素?cái)M肽 （Nplate， AMG531），首次應(yīng)用從1μg/kg。每周1次皮下注射開始，若PLT＜50×109/L則每周增加1 μg/kg，最大劑量10μg/kg。若持續(xù)2周PLT≥100×109/L，開始每周減量1μg/kg。PLT≥200×109/L時(shí)停藥。最大劑量應(yīng)用4周血小板計(jì)數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥。（2） 抗CD20單克隆抗體（Rituximab，利妥昔單抗）：有前瞻性多中心隨機(jī)對照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦劑量：375 mg/m2每周1次靜脈滴注，共4次。一般在首次注射4~8周內(nèi)起效。小劑量利妥昔單抗（100 mg每周1次，共4次）同樣有效，但起效時(shí)間略長。（3）其他二線藥物治療： 由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 以下藥物需個(gè)體化選擇治療： ①硫唑嘌呤：常用劑量為100~150 mg/d （分2~3次口服），根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。②環(huán)孢素A：常用劑量為5 mg·kg-1·d-1（分2次口服）， 根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。用藥期間應(yīng)監(jiān)測肝、腎功能。③達(dá)那唑：常用劑量為400~800 mg/d（分2~3次口服），起效慢，需持續(xù)使用3~6個(gè)月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。對月經(jīng)過多者尤為適用。④長春堿類：長春新堿1.4 mg/m2（最大劑量為2 mg/m2） 或長春花堿酰胺4 mg，每周1次，共4次，緩慢靜脈滴注。（4）中醫(yī)中藥：升血小板膠囊等，具有清熱解毒，涼血止血，散瘀消斑。每次4粒，每日3次，根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整用量，胃寒脾虛者慎用。此外，由于血小板較低，絕大多數(shù)患者不敢活動，久坐、久臥均不利于疾病的恢復(fù)，在保證安全、沒有出血的情況下適當(dāng)增加活動時(shí)間。

三藥聯(lián)合方案廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，主要包括蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺或者雷那度胺）和地塞米松，或者蛋白酶體抑制聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺或者阿霉素）和地塞米松，主要方案為：VTD、VRD、VCD、PAD。但是兩兩之間的直接比較臨床試驗(yàn)不多。德國的MM5隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較VCD和PAD在適合干細(xì)胞移植的504例初治骨髓瘤患者，很好的部分緩解（VGPR）在VCD中危37%，在PAD中為34.3%，但是并沒有臨床意義。但是VCD組的毒副作用（24%）明顯低于PAD組（32.7%），所以作者認(rèn)為VCD組要優(yōu)于PAD組。意大利的前瞻性研究，比較了自體干細(xì)胞移植前3個(gè)療程的VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）和3個(gè)療程的VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松），發(fā)現(xiàn)VTD在CR（19% vs 6%）、VGPR（64% vs 37%）和PR（93% vs 81%）均優(yōu)于VCD。法國骨髓瘤協(xié)作組開展了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較VTD和VCD在初診多發(fā)性骨髓瘤患者在大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植前作為誘導(dǎo)化療方案的優(yōu)劣?？偣灿?40位患者被隨機(jī)分配接受VTD或者VCD組接受治療。4個(gè)療程后，VTD組和VCD組分別有66.3%和56.2%的患者達(dá)到很好的部分緩解（VGPR）（p=0.05）。VTD組的總體反應(yīng)率（overall response）（92.3%）也明顯高于VCD組（83.4%）（p=0.01）。VCD組的血液學(xué)毒性也高于VTD組，表現(xiàn)為3-4級的貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少。但是VTD組的周圍神經(jīng)病變高于VCD組。除了上述的血液學(xué)毒性和周圍神經(jīng)病變，其他的毒副作用均少見，VCD組和VTD組兩者無明顯差異。參考文獻(xiàn)：（1） Mai EK, Bertsch U, D¨ urig J, et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2015;29(8): 1721-1729.（2） Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. Bortezomibthalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) as induction therapy prior to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(12):2429-2431.（3）Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTDissuperiortoVCDpriortointensivetherapyinmultiplemyeloma:resultsof theprospectiveIFM 2013-04 trial. Blood. 2016 May 26; 127(21): 2569-74.