肝膽外科

保膽取石手術(shù)的利弊之爭----我的一點(diǎn)看法中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科湯地當(dāng)代"保膽取石"術(shù)的前身是開腹的膽囊切開取石術(shù)，是一個(gè)歷史相當(dāng)悠久的手術(shù)，早在1882年langenbuch這位德國著名的外科醫(yī)生完成首例膽囊切除術(shù)之前，已經(jīng)作為膽囊結(jié)石的一種手術(shù)術(shù)式被外科界運(yùn)用，但該術(shù)式之后出現(xiàn)80%的結(jié)石“高復(fù)發(fā)率”，使其在langenbuch發(fā)明膽囊切除術(shù)普及之后逐漸淘汰，開腹的保膽取石后來一般僅僅用于急癥的化膿性膽囊炎，膽囊造瘺術(shù)中，擇期還是需要膽囊切除。近年來，由于微創(chuàng)手段的普及，特別是腹腔鏡和膽道鏡在膽道外科手術(shù)中進(jìn)行了廣泛運(yùn)用。國外的幾位學(xué)者1992年首先報(bào)道了34例膽道鏡和腹腔鏡聯(lián)合運(yùn)用下的膽囊切開取石術(shù)1（腹腔鏡膽囊切開取石術(shù)，英文名為Laparoscopiccholecystotomy(LCT)，同后來國內(nèi)宣傳的“微創(chuàng)保膽取石術(shù)”內(nèi)涵一致），并且認(rèn)為該術(shù)式“isaone-sessionproceduresuitableforremovalofsymptomaticstonesinwellfunctioninggallbladderswithnorestrictionsconcerningthecomposition,numberorsizeofthestones.”即“合適于膽囊功能良好的癥狀性膽囊結(jié)石的一期手術(shù)方式，不論結(jié)石的部位，數(shù)量和大小“。2002年，國內(nèi)的一篇標(biāo)志性的文獻(xiàn)出版，這篇目前在保膽取石領(lǐng)域被應(yīng)用次數(shù)最多的文獻(xiàn)的作者是國內(nèi)北京大學(xué)第一醫(yī)院的張寶善教授，在其為中國內(nèi)鏡雜志的第八卷，第七期的專家講座里，提及了北京等多家醫(yī)院進(jìn)行的895例內(nèi)鏡做創(chuàng)保膽取石術(shù)的結(jié)果，并認(rèn)為術(shù)后結(jié)石1-6年的復(fù)發(fā)率為為2.7％～4.1％，在文中還系統(tǒng)性的論述了當(dāng)代保膽取石的理論和技術(shù)基礎(chǔ)2。隨后，國內(nèi)的保膽取石手術(shù)由于迎合了患者“身體發(fā)膚，受之父母”的強(qiáng)烈的保留身體器官的心理需求，在國內(nèi)部分臨床專家的積極倡導(dǎo)下，呈現(xiàn)出蓬勃興起之勢，受到了患者的熱捧，甚至患者的保膽熱情超過了專家。但是由于該類手術(shù)仍然存在一定的結(jié)石復(fù)發(fā)率，《中華外科雜志》1999年報(bào)道的累積十年復(fù)發(fā)率為10%左右3，國際上肝膽領(lǐng)域的權(quán)威雜志《Hepatology》1997年的一篇文獻(xiàn)報(bào)道中隨訪了50例保膽取石病人，1-5年內(nèi)總體的復(fù)發(fā)率為20%左右4。相對(duì)于膽囊切除術(shù)而言，保膽取石的確也相對(duì)的擴(kuò)大了膽道手術(shù)的適應(yīng)癥，原因在于膽囊結(jié)石人群中大約20-40%屬于靜止型膽囊結(jié)石，可能終生無癥狀，也不發(fā)生與膽囊結(jié)石相關(guān)的并發(fā)癥,無需特殊治療,定期隨訪即可，保膽取石術(shù)往往也將這類病人納入了手術(shù)治療的指征。社會(huì)上也有些患者不顧臨床指針強(qiáng)烈要求醫(yī)師進(jìn)行保膽手術(shù)。因此保膽取石術(shù)目前爭議仍然較大，在肝膽界尚未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)狀是盡管有此類需求的患者反復(fù)在各大醫(yī)院肝膽外科門診求醫(yī)問診，國內(nèi)目前的現(xiàn)狀是多數(shù)的大型三甲醫(yī)院的肝膽外科專家仍然對(duì)此類手術(shù)采取相對(duì)保守的態(tài)度，中華外科雜志、中華消化外科雜志，中華肝膽外科雜志等國內(nèi)肝膽外科領(lǐng)域內(nèi)的權(quán)威雜志近年來鮮有報(bào)道；而國外近年來亦較少見保膽取石手術(shù)的報(bào)道。但是國外對(duì)于兒童的膽囊結(jié)石的保膽治療是個(gè)例外，兒童期的膽囊結(jié)石被認(rèn)為與成年人的膽囊結(jié)石病情不完全相同，國外對(duì)于兒童的保膽取石術(shù)報(bào)道雖然總體而言雖然病例數(shù)仍然較少，但多認(rèn)為保膽取石術(shù)后復(fù)發(fā)率較低且治療效果良好5-7?？偠灾梢哉f相對(duì)于全球每年進(jìn)行的數(shù)量多如浩渺的膽囊切除術(shù)而言，保膽取石仍然是小范圍內(nèi)開展的一種小眾術(shù)式，腹腔鏡膽囊切除術(shù)仍然是治療癥狀性膽囊結(jié)石的公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從技術(shù)難度而言，保膽取石手術(shù)由于不必解剖膽囊三角，無需離斷膽囊管和膽囊動(dòng)脈，在有硬件條件和相應(yīng)技術(shù)醫(yī)院開展都沒有問題，手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)總體而言小于膽囊切除術(shù)，是否開展的關(guān)鍵還是在于醫(yī)生對(duì)于該手術(shù)的認(rèn)可程度。目前學(xué)術(shù)界爭論焦點(diǎn)在于：1.結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)問題：一般來講，膽囊結(jié)石形成原因是多方面的，很大程度與膽囊慢性炎癥，膽囊收縮功能降低、膽汁代謝及患者年齡及激素水平變化，患者的飲食生活方式等多因素有關(guān)，單純?nèi)〕瞿懩医Y(jié)石，如果不能消除上述膽囊或者機(jī)體本身的致病因素，結(jié)石復(fù)發(fā)可能仍然較大。目前認(rèn)為對(duì)于膽囊單純性膽固醇結(jié)石，術(shù)后口服熊去氧膽酸可以降低結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)4。2.保留膽囊與切除膽囊的矛盾：目前保膽宣傳多在強(qiáng)調(diào)保留膽囊的重要性，切除膽囊的危害，但是要認(rèn)識(shí)到有些膽囊是必須切除的。誠然，切除一個(gè)健康有功能的器官是外科醫(yī)生需要努力避免的，但是，保留一個(gè)有器質(zhì)性病變，例如有不可逆的慢性炎癥以及存在癌前病變等情況的器官，同樣也是外科醫(yī)生需要努力避免的。對(duì)于上述利弊之爭，目前由于保膽取石文獻(xiàn)多為回顧性病例分析,描述性研究,專題講座，經(jīng)驗(yàn)交流等，仍然缺乏高質(zhì)量隨訪率較高的中長期隨訪報(bào)告，亦未見國內(nèi)外多中心前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究等關(guān)鍵數(shù)據(jù)。所以目前很難就上述問題做一個(gè)比較令人信服的回答。那么，對(duì)于目前的狀況，膽道外科醫(yī)生是否應(yīng)該進(jìn)行保膽手術(shù)？我認(rèn)為策略應(yīng)該是在患者的個(gè)體化的評(píng)估的基礎(chǔ)上，抱著嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度和開放的思維，把握好適應(yīng)癥，逐漸積累更多的經(jīng)驗(yàn)。我們也期待學(xué)術(shù)界能早日統(tǒng)一保膽取石的適應(yīng)癥、手術(shù)方式、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，努力實(shí)現(xiàn)10余年以上甚至終身的長期隨訪，做出一個(gè)有說服力的高質(zhì)量的RCT研究。而患者應(yīng)該在進(jìn)行完一系列的膽囊功能與型態(tài)的評(píng)估后再?zèng)Q定是否保膽。目前，對(duì)于兒童和年輕人，合適保膽手術(shù)指針的話，我個(gè)人傾向于保膽手術(shù)也未嘗不可，而對(duì)于中老年人，我個(gè)人仍然傾向于切除膽囊會(huì)保險(xiǎn)些。以下羅列的一些適應(yīng)癥和禁忌癥，目前均還沒有定論，均是個(gè)人看法，僅供參考。保膽取石術(shù)尚無公認(rèn)的適應(yīng)癥,也尚列入膽囊結(jié)石治療的診療指南和常規(guī)。(一)適應(yīng)癥：1.年齡較輕，沒有癥狀的靜止型膽囊結(jié)石。2.膽囊具備有良好的收縮功能：脂餐后B超提示：膽囊收縮達(dá)30%以上。3.一般而言膽囊不能過大或過小，膽囊中間沒有分隔。4.B超下：膽囊膽汁內(nèi)透聲良好、膽囊粘膜光滑、膽囊壁在3mm以內(nèi)，結(jié)石為單個(gè)或多個(gè)（泥沙樣結(jié)石除外），形態(tài)規(guī)整，結(jié)石未嵌頓。(二)禁忌癥：1、膽囊萎縮、膽囊壁增厚，膽囊腔消失，合并膽總管結(jié)石者。2、膽囊管內(nèi)結(jié)石嵌頓無法取出。3、術(shù)中證實(shí)膽囊無新鮮膽汁流入，膽囊管梗阻者。4、Mirizz綜合癥。5、證實(shí)膽囊已完全喪失功能，瓷化膽囊或者膽囊結(jié)石合并單發(fā)的腺瘤狀膽囊息肉合并腺肌增生。6、發(fā)病時(shí)年齡較大。最后，還是強(qiáng)調(diào)，膽結(jié)石是否保膽，不是治療的目的，治療的目的應(yīng)該是徹底治愈疾病，如果碰到“魚與熊掌”難以兼得的問題，顯然應(yīng)該“棄魚而取熊掌”，避免因小失大，避免反復(fù)手術(shù)。參考文獻(xiàn)1.FrimbergerE,ZillingerC,ClassenM.Evaluationoflaparoscopiccholecystotomyinthetreatmentofgallbladderstones.Endoscopy.1992;24(8):717-720.2.張寶善.內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)治療膽囊結(jié)石.中國內(nèi)鏡雜志.2002;8(7):1-4.3.劉京山，李晉忠，趙期康.纖維膽道鏡下膽囊切開取石保膽治療膽囊結(jié)石612例隨訪結(jié)果分析.中華外科雜志.2009;47(4):279-281.4.JungstD,delPozoR,DoluMH,SchneeweissSG,FrimbergerE.Rapidformationofcholesterolcrystalsingallbladderbileisassociatedwithstonerecurrenceafterlaparoscopiccholecystotomy.Hepatology.1997;25(3):509-513.5.RoquesSerradillaJL,GutierrezCantoMA,ZambudioCarmonaCA,TrujilloAscanioA,ArandaGarciaMJ.[Surgicaltreatmentofcholelithiasisinchildren.Roleofcholecystotomy].Tratamientoquirurgicodelacolelitiasisenelnino.Elpapeldelacolecistotomia.CirPediatr.2003;16(4):186-188.

肝癌經(jīng)靶免聯(lián)合治療后達(dá)到病理學(xué)完全緩解一例報(bào)道宋金娜劉敬華?關(guān)鍵詞:肝細(xì)胞癌；酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）；免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）；病理學(xué)完全緩解；Keywords:Hepatocellularcarcinoma(HCC);tyrosinekinaseinhibitors(TKIs);immunecheckpointinhibitors,ICIs；PathologicCompleteResponse，PCR.???背景：肝癌是全球第五大常見癌癥，也是第四大癌癥相關(guān)死亡原因，主要發(fā)生在肝硬化患者中[1]。早期肝癌患者可采用手術(shù)切除、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）或肝移植等。然而，大多數(shù)患者在確診為肝癌時(shí)已發(fā)展到中晚期階段，單純局部治療無法獲得好的預(yù)后，TACE治療可使患者獲得良好的腫瘤控制和安全性[2]。此外，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）索拉非尼聯(lián)合TACE在延緩腫瘤進(jìn)展方面顯示出明顯的效果。PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）加TKIs對(duì)不能切除的晚期肝癌具有良好的療效和耐受性毒性。對(duì)于晚期肝癌患者，隨著治療方式的改變并根據(jù)一些最新指南，行TACE+TKIs+ICIs越來越成為晚期肝癌治療的優(yōu)選，經(jīng)過這一系列治療后患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，使晚期肝癌患者獲得疾病治愈的可能?，F(xiàn)將一例肝惡性腫瘤患者經(jīng)TACE+TKIs+ICIs治療后達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，并且手術(shù)切除組織病理檢查未檢出肝癌細(xì)胞，獲得病理性完全緩解的病例報(bào)告如下：?病例介紹：??患者老年男性，乙型肝炎病史20余年，未規(guī)律藥物治療。2021年6月24日因上腹部疼痛一周，外院影像學(xué)查體發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變住院治療，入院檢查相關(guān)結(jié)果見表1。影像學(xué)結(jié)果提示：肝左葉肝細(xì)胞肝癌，大小約66.575mm，并門靜脈左支及主干栓塞，膽囊壁水腫，左肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，脾大。???根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)估：患者為BCLC-C期肝癌、CNLCIIIa期肝癌，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，根據(jù)指南，綜合患者病情，患者暫無法經(jīng)手術(shù)獲益，決定在TACE的基礎(chǔ)上，實(shí)施TKIs（索拉非尼）+ICIs（卡瑞麗珠單抗）聯(lián)合治療，同時(shí)兼顧抗病毒治療及肝功能保護(hù)，后評(píng)估手術(shù)可能性。???患者于6月29日第一次行TACE術(shù)，手術(shù)過程順利，具體用藥見表1。???8月2日再次入院復(fù)查，上腹部強(qiáng)化CT：肝臟左葉肝癌并門靜脈左支及主干栓塞，肝左葉腫塊，大小約6451mm，邊界不清，內(nèi)見碘油沉積，周圍肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。根據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果（表1），再次評(píng)估患者情況后，于8月3日第二次行TACE術(shù)（表1），手術(shù)過程順利。???9月10日再次入院復(fù)查，肝膽脾MRI：肝癌栓塞術(shù)后改變，肝左葉腫塊稍縮小，大小約4943mm，術(shù)區(qū)未見明顯異常強(qiáng)化；門靜脈左支栓塞；肝硬化、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張，肝左葉內(nèi)膽管稍擴(kuò)張。再次評(píng)估相關(guān)輔助檢查結(jié)果（表1），于9月13日第三次行TACE術(shù)（表1），手術(shù)過程順利。???10月12日第四次入院復(fù)查，肝膽脾MRI：可見肝左葉稍萎縮，其內(nèi)見不規(guī)則團(tuán)片狀不均勻信號(hào)影，截面大小約47mm43mm，增強(qiáng)掃描邊緣可見強(qiáng)化，周圍肝左葉可見異常灌注；肝硬化、食管-胃底靜脈稍粗、增多；肝內(nèi)部分膽管稍擴(kuò)張。膽囊結(jié)石膽囊炎，膽囊窩可見積液。腹腔內(nèi)可見大量積液。???糾正患者肝功能和腹水后，根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)估：患者為CNLCIIIa期肝癌，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，根據(jù)中國肝癌指南，綜合患者病情，經(jīng)評(píng)估后決定對(duì)該患者于全麻下行左半肝切除術(shù)+門靜脈探查+膽囊切除術(shù)，術(shù)中出血約500ml。術(shù)中見：肝臟明顯結(jié)節(jié)性肝硬化表現(xiàn)，質(zhì)韌，左肝腫瘤明顯萎縮，呈明顯介入治療后肝臟改變，質(zhì)硬，主要位于肝臟的第2.3.4段，腹腔少量腹水，未見明顯轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。門靜脈左支明顯癌栓侵犯，肝中靜脈無血流，局部侵犯（切除）。標(biāo)本大體觀：標(biāo)本完整，切面可見腫瘤，大小約7X6cm，緊鄰切緣，左肝靜脈未見癌栓，門靜脈左右支分叉處未見癌栓。（見圖片1）術(shù)中肝腫瘤、膽囊、淋巴結(jié)病理組織送檢，病理結(jié)果顯示：（肝腫瘤）肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生，慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變。膽囊：慢性膽囊炎。淋巴結(jié)：第8組淋巴結(jié)3枚未見特殊，第12組淋巴結(jié)為纖維血管脂肪組織均未見特殊。免疫組化及特殊染色：Ki67-MIB1（5%），Heppar-1（+），CK19（顯示膽管），CK7（顯示膽管），CD34（顯示血管），Glypican3（-），CD10（+），網(wǎng)狀纖維染色（+）。術(shù)后病理顯示腫塊及癌栓內(nèi)均未找到腫瘤細(xì)胞。??術(shù)后1月復(fù)查肝、膽、脾MRI：肝癌術(shù)后表現(xiàn)，左半肝缺失膽囊缺失，肝硬化、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張。隨訪至今，未見腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)。??討論：肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，約占所有肝癌病例的90%[3],并且由于診斷晚、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，但乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性肝炎是HCC的重要危險(xiǎn)因素[2]。本例患者有20余年的乙肝病史并肝硬化，這些是發(fā)展為肝癌的主要因素。與大多數(shù)腫瘤的分類不同，肝細(xì)胞癌的分類通常不是基于TNM系統(tǒng)，而是基于巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期分類。該分期系統(tǒng)定義了五個(gè)預(yù)后亞類，并為每個(gè)分期分配了特定的治療。在其治療指南中，肝細(xì)胞癌的治療方法分為根治性治療和姑息性治療，根治性治療可能治愈肝癌，包括手術(shù)切除、肝移植或經(jīng)皮消融，而姑息性治療旨在提高生存率，包括化療栓塞和索拉非尼為代表的藥物治療[4]。于晚期HCC（巴塞羅那臨床肝癌（BCLC-C）或中間期（BCLC-B）疾病不符合局部區(qū)域治療條件或盡管局部區(qū)域治療仍在進(jìn)展的患者，系統(tǒng)治療是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)[5]。本案例中的患者，其術(shù)前評(píng)估為BCLC-C期肝癌，無法通過單純根治性治療使患者獲得最大獲益，于是我們經(jīng)MDT討論對(duì)其實(shí)施TACE+TKIs+ICIs的系統(tǒng)治療方案。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為一種有效的肝細(xì)胞癌治療方法已經(jīng)在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。本例患者使用常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（cTACE）通過注射化療碘油乳劑（碘化油聯(lián)合氟尿嘧啶、洛鉑）到腫瘤血管系統(tǒng)，然后進(jìn)行顆粒栓塞。根據(jù)手術(shù)切除的病理結(jié)果，我們多次的cTACE誘導(dǎo)組織急性缺血性壞死，最終使腫瘤細(xì)胞長時(shí)間暴露于藥物中而死亡[6]的效果非常理想。隨著肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制的不斷研究，肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療正在迅速改變。包括TKIs和ICIs在內(nèi)的新治療方案的迅速實(shí)施，極大地改變了肝癌的治療格局。TKIs靶向治療作為繼手術(shù)、放射治療和化療之后的第四條治療路線正在引起人們的注意，并已被提升到各種癌癥的一線治療[7]。自2007年索拉非尼被批準(zhǔn)為首個(gè)用于晚期肝癌患者的口服小分子靶向藥物以來，晚期肝癌的分子靶向治療發(fā)生了顯著變化。新型分子靶向治療藥物不斷被開發(fā)和測試，對(duì)晚期肝癌的治療寄予厚望[8]。索拉非尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、Raf-1、B-Raf和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。侖伐替尼（Lenvatinib）靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα和酪氨酸激酶受體，從而抑制新生血管的生成，降低血管通透性和TME（tumormicroenvironment腫瘤微環(huán)境）。在索拉非尼后晚期肝癌治療時(shí)代，大量新型藥物正在研發(fā)和研究中。其中，分子靶向藥物TKIs和ICIs是迄今為止最有前途的[10]。四種新藥lenvatinib、regorafenib、Cabozantini和ramucirumab已成功地被推薦作為索拉非尼的替代品或補(bǔ)充品用于臨床[11]。這些新藥或聯(lián)合療法可能會(huì)使許多早期、中期甚至晚期肝癌患者受益，作為輔助治療，以提高化療、TACE和放療的應(yīng)答率，降低無法切除的肝癌的分期，或抑制高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)[8]。由于索拉非尼和TACE都是晚期HCC的推薦治療方法，因此與單一療法相比，它們的聯(lián)合使用將帶來益處。正如本案例中，我們建議患者除TACE外還使用索拉非尼。在后期的手術(shù)治療中，切除的肝腫瘤、膽囊及淋巴結(jié)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查顯示為肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生并慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變，且并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，證明該晚期肝癌患者經(jīng)TKIs和ICIs轉(zhuǎn)化治療獲得成功，獲得病理性完全緩解。這表明對(duì)該患者實(shí)施的TKIs+ICIs+手術(shù)的系統(tǒng)治療方案完全有效。對(duì)于許多晚期癌癥，尤其是病毒誘導(dǎo)的癌癥，ICIs是非常有前途的治療工具[12]。ICIs旨在通過誘導(dǎo)或增強(qiáng)現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫反應(yīng)，提供更有效和選擇性的腫瘤細(xì)胞靶向治療[13]。近年來，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體——程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）為代表的ICIs已發(fā)展為晚期肝癌患者的一種有希望的治療選擇[14]。82%的肝癌標(biāo)本中表達(dá)了PD-L1[14]。腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)的上調(diào)，特別是與腫瘤浸潤活化T細(xì)胞表達(dá)的PD-1結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致耗盡并抑制這些效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，從而允許腫瘤細(xì)胞逃避免疫[15]。抑制PD-1/PD-L1相互作用可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的毒性免疫細(xì)胞的窮盡狀態(tài)，并重新激活其抗腫瘤活性[16]。目前的臨床試驗(yàn)涉及將ICI與其他藥物聯(lián)合使用，以產(chǎn)生對(duì)患者更有利的結(jié)果，包括治療效果和更少的副作用。正如本案例中，我們建議患者除TACE外還使用TKIs(索拉非尼)和ICIs（卡瑞麗珠單抗）。在后期的手術(shù)治療中，切除的肝腫瘤、膽囊及淋巴結(jié)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查顯示為肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生并慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變，且并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，證明該晚期肝癌患者經(jīng)TKIs和ICIs轉(zhuǎn)化治療獲得成功，獲得病理性完全緩解。這表明對(duì)該患者實(shí)施的TKIs+ICIs+手術(shù)的系統(tǒng)治療方案完全有效。?腫瘤生長和結(jié)締組織增生的生物標(biāo)志物可以作為靶點(diǎn)來預(yù)防腫瘤進(jìn)展[17]。多激酶抑制劑索拉非尼的突破性結(jié)果表明，用于治療包括肝癌在內(nèi)的癌癥的靶向分子療法被認(rèn)為是一種有前途的方法。TKIs可以改變腫瘤的內(nèi)在逃逸機(jī)制，而ICIs可以改變腫瘤的微環(huán)境。因此，它們的抗腫瘤作用可能會(huì)協(xié)同作用[18]。并且ICIs也可以與目前用于治療肝癌的藥物相結(jié)合，以產(chǎn)生聯(lián)合/協(xié)同效應(yīng)[19]。???PD-1免疫治療加靶向治療在不能切除的肝癌中顯示出良好的療效和耐受性毒性。對(duì)于選擇的良好應(yīng)答者，手術(shù)切除可能是根治性治療的選擇。此外，在聯(lián)合全身治療中加入TACE也可獲得良好的腫瘤控制和安全性。識(shí)別生物標(biāo)志物以選擇最有可能從不同治療方式中獲益的患者，并將分子研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床背景，在HCC中應(yīng)予以強(qiáng)調(diào)[2]。TACE合并TKIs+ICIs可以協(xié)同提高療效，可以改變晚期肝細(xì)胞癌的治療。腫瘤降期成功后可行根治性手術(shù)切除，值得臨床推廣。對(duì)于肝癌的治療，PD-1聯(lián)合TKIs已經(jīng)徹底改變了癌癥治療。靶向VEGFRs和其他激酶的TKIs對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用傾向于增強(qiáng)PD-1抑制劑的治療效果[20]。TKIs與PD-1抑制劑的協(xié)同效應(yīng)已在許多癌癥中得到證實(shí)[21]。在2021年發(fā)表的個(gè)案報(bào)道[23]中，一晚期肝癌患者經(jīng)過TKIs+ICIs的轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除，最終病理證實(shí)腫瘤細(xì)胞壞死，且截至發(fā)文時(shí)，患者已存活9個(gè)月，并且無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。???肝癌患者預(yù)后的改善歸功于優(yōu)化個(gè)體治療策略的臨床試驗(yàn)和更復(fù)雜治療方式的發(fā)展，新技術(shù)和新藥的不斷發(fā)展帶來了進(jìn)一步治愈的希望?？紤]到目前可供選擇的各種治療方法，TACE、TKIs，ICIs和新的藥物遞送方法，治療肝癌的機(jī)會(huì)前所未有，包括使用可以改善現(xiàn)有藥物效果的聯(lián)合療法，給晚期肝癌的治療帶來了希望。雖然時(shí)至今日，肝癌仍然是一種難以治愈的疾病，對(duì)世界各地的衛(wèi)生保健系統(tǒng)有著無處不在的巨大影響，但是隨著廣泛的基礎(chǔ)和臨床研究，我們對(duì)肝癌的理解和管理發(fā)生了巨大的變化，晚期肝癌治療方式的更新迭代讓患者看到了治愈的希望。????????參考文獻(xiàn)：1.Chidambaranathan-ReghupatyS,FisherPB,SarkarD.HepatocellularCarcinoma(HCC):Epidemiology,EtiologyandMolecularClassification.AdvCancerRes.2021;149:1-61.2.XieD,SunQ,WangX,etal.ImmuneCheckpointInhibitorPlusTyrosineKinaseInhibitorforUnresectableHepatocellularCarcinomainTheRealWorld.?AnnTranslMed.2021;9(8):652.3.LlovetJM,Zucman-RossiJ,PikarskyE,etal.HepatocellularCarcinoma.?NatRevDisPrimers.2016;2:16018.4.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver;EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer.EASL-EORTCClinicalPracticeGuidelines:ManagementofHepatocellularCarcinoma.?JHepatol.2012;56(4):908-43.5.DecraeckerM,ToulouseC,BlancJF.IsThereStillaPlaceforTyrosineKinaseInhibitorsfortheTreatmentofHepatocellularCarcinomaattheTimeofImmunotherapies?AFocusonLenvatinib.?Cancers(Basel).2021;13(24):6310.6.SalemR,LewandowskiRJ,GatesVL,etal.ResearchReportingStandardsforRadioembolizationofHepaticMalignancies.?JVascIntervRadiol.2011;22(3):265-78.7.OuraK,MorishitaA,TaniJ,etal.TumorImmuneMicroenvironmentandImmunosuppressiveTherapyinHepatocellularCarcinoma:AReview.?IntJMolSci.2021;22(11):5801.8.LiuZ,LinY,ZhangJ,etal.MolecularTargetedandImmuneCheckpointTherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma.?JExpClinCancerRes.2019;38(1):447.9.ChengAL,KangYK,ChenZ,etal.EfficacyandSafetyofSorafenibinPatientsinTheAsia-PacificRegionwithAdvancedHepatocellularCarcinoma:aPhaseIIIRandomised,Double-blind,Placebo-controlledTrial.?LancetOncol.2009;10(1):25-34.10.KoyamaN,SaitoK,NishiokaY,etal.PharmacodynamicChangeinPlasmaAngiogenicProteins:aDose-escalationPhase1StudyofTheMulti-kinaseInhibitorLenvatinib.?BMCCancer.2014;14:530.11.KudoM.SystemicTherapyforHepatocellularCarcinoma:LatestAdvances.?Cancers(Basel).2018;10(11):412.12.KhemlinaG,IkedaS,KurzrockR.TheBiologyofHepatocellularCarcinoma:ImplicationsforGenomicandImmuneTherapies.?MolCancer.2017;16(1):149.13.GaoQ,ShiY,WangX,etal.TranslationalMedicineinHepatocellularCarcinoma.?FrontMed.2012;6(2):122-33.14.ModyK,FeldmanR,ReddySK,etal.PD-1/PD-L1ExpressionandMolecularAssociationsinHPBMalignancies.JClinOncol.2016,34(4_suppl):289.15.IwaiY,IshidaM,TanakaY,etal.InvolvementofPD-L1onTumorCellsinTheEscapefromHostImmuneSystemandTumorImmunotherapybyPD-L1Blockade.?ProcNatlAcadSciUSA.2002;99(19):12293-7.16.Twyman-SaintVictorC,RechAJ,MaityA,etal.RadiationandDualCheckpointBlockadeActivateNon-redundantImmuneMechanismsinCancer.?Nature.2015;520(7547):373-7.17.ChenY,HuangY,ReibergerT,etal.DifferentialEffectsofSorafenibonLiverVersusTumorFibrosisMediatedbyStromal-derivedFactor1Alpha/C-X-CReceptorType4AxisandMyeloidDifferentiationAntigen-positiveMyeloidCellInfiltrationinMice.?Hepatology.2014;59(4):1435-47.18.GretenTF,LaiCW,LiG,etal.TargetedandImmune-BasedTherapiesforHepatocellularCarcinoma.?Gastroenterology.2019;156(2):510-24.19.ZhaoX,ChenQ,LiuW,etal.CodeliveryofDoxorubicinandCurcuminwithLipidNanoparticlesResultsinImprovedEfficacyofChemotherapyinLiverCancer.?IntJNanomedicine.2014;10:257-70.20.JainRK.AntiangiogenesisStrategiesRevisited:fromStarvingTumorstoAlleviatingHypoxia.?CancerCell.2014;26(5):605-22.21.TaylorMH,LeeCH,MakkerV,etal.PhaseIB/IITrialofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientswithAdvancedRenalCellCarcinoma,EndometrialCancer,andOtherSelectedAdvancedSolidTumors.JClinOncol2020;38:1154-63.22.HuangXH,ZhangXJ,JiangY,etal.ImmunotherapyandTargetedTherapyConvertedRadicalSurgeryinAnAdvancedHepatocellularCarcinomawithTumorEmboiofPortalVeinandHepaticVein.?AsianJSurg.2021;44(10):1302-4.

【導(dǎo)讀】膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，患者入院后常常會(huì)忐忑于手術(shù)方案的抉擇。在醫(yī)患共同決策的當(dāng)下，醫(yī)生除具備多種技術(shù)之外，還應(yīng)綜合比較患者的感受、創(chuàng)傷的大小、費(fèi)效比等多種因素。醫(yī)生應(yīng)將自己認(rèn)可、可以圓滿完成的傾向性方案，與患者溝通，接受患者的抉擇。本文摘選2018中國消化內(nèi)鏡學(xué)術(shù)年會(huì)《每日會(huì)訊》(2018-08-24)中的部分內(nèi)容，并做了部分增刪和插圖，希望能有益于患友的理解、有助于抉擇。特別致謝蘭州大學(xué)第一醫(yī)院孟文勃教授，并獲同意。一、現(xiàn)狀膽石癥是我國常見及多發(fā)外科疾病，膽總管結(jié)石發(fā)病率占膽石癥的20% ~ 30%，其中3% ~16%的膽總管結(jié)石同時(shí)合并膽囊結(jié)石。從世界范圍內(nèi)看，膽石癥依然高發(fā)，歐洲10% ~15%的成年人患膽囊結(jié)石，10% ~20%的膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石。美國每年新增約2千萬膽石癥患者，有癥狀的膽石癥中，18% ~33%合并急性膽源性胰腺炎。膽石癥可分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石、混合性結(jié)石、黑色結(jié)石四類。我國于1985年、1992年進(jìn)行過兩次全國性的膽石癥流行病學(xué)調(diào)査，發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的發(fā)生呈明顯上升趨勢，而膽總管結(jié)石及肝內(nèi)膽管結(jié)石呈下降趨勢。西北地區(qū)膽囊結(jié)石居多，且以膽固醇結(jié)石為主；而東南沿海地區(qū)則多為膽總管結(jié)石，以膽色素結(jié)石為主。由于診療水平的提高及人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，臨床早期病例增多，肝內(nèi)感染和肝實(shí)質(zhì)破壞較輕。膽囊結(jié)石的種類二、治療原則及策略膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石作為最為常見的膽石癥疾病，其治療基本原則為解除梗阻、取凈結(jié)石、祛除病灶、通暢引流、預(yù)防復(fù)發(fā)。綜合權(quán)衡各種治療的安全性與有效性，盡量減少并發(fā)癥和遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)。手術(shù)治療方式主要為腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡治療、多鏡聯(lián)合治療以及傳統(tǒng)的開腹手術(shù)。膽囊合并膽總管結(jié)石的兩大主要手術(shù)方案為ERCP聯(lián)合LC及腹腔鏡下膽囊切除+膽道探査/經(jīng)膽囊管膽道探査。傳統(tǒng)開腹膽囊切除+膽道探査已不做首選，僅作為腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹或多次上腹部手術(shù)史病例的備選術(shù)式。而對(duì)于伴有急性炎癥需要緊急處理的膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，在不能耐受全麻或外科手術(shù)、上消化道重建術(shù)后、服用抗凝藥物、ERCP失敗的情況下，則可考慮采用補(bǔ)充術(shù)式處理。膽管結(jié)石的補(bǔ)充處理術(shù)式有：經(jīng)皮膽管穿刺+膽道鏡/Spyglass、經(jīng)皮膽管穿刺+球囊取石、EUS+膽管穿剌+取石等；膽囊結(jié)石的的補(bǔ)充處理術(shù)式有：經(jīng)皮膽囊穿刺、ERCP+經(jīng)膽囊管膽囊取石/引流、EUS+膽囊穿刺+取石等。這些術(shù)式根據(jù)急性炎癥的來源(膽囊或是膽管)，選擇不同的術(shù)式進(jìn)行組合，往往可以獲得較好的療效。 經(jīng)ERCP途徑失敗的膽管結(jié)石可采用EUS+膽管穿刺+取石術(shù)式，而對(duì)于上消化道重建術(shù)后的膽管結(jié)石可采用經(jīng)皮膽管穿刺+擇期膽道鏡/spyglass處理，而膽腸吻合術(shù)后的膽管結(jié)石還可經(jīng)皮膽管穿刺+擇期球囊取石；對(duì)于不能耐受手術(shù)的急性膽囊炎，可采用經(jīng)皮膽囊穿剌，擇期二次處理；或采用ERCP+經(jīng)膽囊管膽囊取石/引流；若ERCP失敗，則可采用EUS+膽囊穿刺+放置雙蘑菇頭支架后取石。上述補(bǔ)充術(shù)式主要針對(duì)常用術(shù)式難以解決的特殊病例，對(duì)術(shù)者及設(shè)備要求較高，如能巧妙運(yùn)用，?？色@得理想療效。三、學(xué)術(shù)爭鳴膽囊合并膽總管結(jié)石的治療一直爭論不斷，主要集中在一下幾個(gè)問題：1.ERCP+LC與LC+LCBDE之爭2016年，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)指南推薦ERCP+LC為首選術(shù)式，如果ERCP失敗，可選擇LC+LCBDE。2018年，蔡秀軍等研究認(rèn)為LC+LCBDE優(yōu)于ERCP+LC。通過總結(jié)大量文獻(xiàn)，我們推薦：(1)膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石患者，LC+LCBDE比ERCP+LC有優(yōu)勢; (2)若為老人，或伴有膽管炎、膿毒癥、膽源性胰腺炎，先行ERCP后行LC優(yōu)于同期行LC十LCBDE。(3)對(duì)于膽囊結(jié)石合并膽總管直徑在6-9mm的繼發(fā)性膽總管結(jié)石，慎用LCBDE，推薦使用ERCP+LC。ERCP：采用十二指腸鏡，經(jīng)口腔進(jìn)入消化道，到達(dá)膽管開口，進(jìn)行診療ERCP診療ERCP取石示意圖2.結(jié)石的數(shù)目和直徑是否影響ERCP或LCBDE的選擇?推薦: (1) ERCP取石受結(jié)石數(shù)目和結(jié)石直徑影響，LC+LCBDE不受結(jié)石數(shù)目和結(jié)石直徑影響；(2)對(duì)于膽總管充滿性結(jié)石，如結(jié)石≤1cm,可試行行ERCP；如其中一枚結(jié)石直徑≥1.5cm, ERCP取石困難，可選用其他方式，如支架置入或LCBDE；(3)若膽總管結(jié)石直徑≥2.0cm，結(jié)石數(shù)量≥3枚，推薦行LCBDE。3.先天性膽總管囊狀擴(kuò)張合并結(jié)石,術(shù)式如何選擇?推薦:先天性膽管囊狀擴(kuò)張癥合并膽總管結(jié)石，推薦直接行膽管囊腫切除+膽腸吻合術(shù)。4.如何把握EPBD的適應(yīng)證?推薦:膽總管下段狹窄的膽總管結(jié)石患者，EPBD能增加取石效率，但同時(shí)可能增加風(fēng)險(xiǎn)。5.上腹部手術(shù)史是否影響腹腔鏡或ERCP?推薦：(1)既往有<2次的上腹部手術(shù)史，仍可考慮行LC+LCBDE; (2)既往有上腹部手術(shù)史,亦可考慮ERCP；(3)對(duì)消化道重建術(shù)后，行ERCP失敗時(shí)，可考慮行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡技術(shù)(PTCS)?？傊?，對(duì)于膽囊合并膽管結(jié)石，在無特殊禁忌情況下，推薦優(yōu)先考慮LC+LCBDE。在患者不具備實(shí)施LC+LCBDE及ERCP+LC術(shù)式的條件下，可考慮采用多種補(bǔ)充術(shù)式的組合，諸多爭議可參考推薦意見處理，后續(xù)仍需進(jìn)一步研究。四、有助于患友理解的簡圖1.ERCP+LC術(shù)式示意圖十二指腸鏡下套取結(jié)石鏡下碎石取石球囊清掃碎片取凈結(jié)石，結(jié)石留置于十二指腸內(nèi)自行排出2.LC+LCBDE術(shù)式示意圖膽囊所在位置腹腔鏡下分離膽囊周圍剝離膽囊、經(jīng)腹壁切口取出膽囊經(jīng)膽囊管或切開膽總管，采用膽道鏡取出膽總管內(nèi)結(jié)石3.PTCS術(shù)式的示意圖超聲引導(dǎo)，經(jīng)皮經(jīng)肝組織，建立隧道在膽道鏡下，進(jìn)行肝內(nèi)膽管或者肝外膽管的碎石，并將結(jié)石推入十二指腸內(nèi)