Mal de Meleda?。?G86R突變一例（一種罕見的掌跖角化?。?/h3>
MaldeMeleda?。篏86R突變一例祝英1，張丹露1，郭韞懿1，郭碧蓉2，孫忠輝1（1.上海奉賢區(qū)皮膚病防治所皮膚科，上海201408;2.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院皮膚科,安徽合肥230000）[摘要]MaldeMeleda（MDM）屬于一種罕見的掌跖角化病，是一種常染色體隱性遺傳疾病，由SLURP1基因突變引起。G86R是熱點突變。到目前為止，已經(jīng)鑒定出至少20個患者含此突變在許多國家報道，包括臺灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞和韓國，中國大陸也有二家系報道。我們報告一MaldeMeleda病例:中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫，加深對該病的認識。[關(guān)鍵詞]基因突變；MaldeMeleda??；甲真菌病AG86RmutationmaldeMeledapatientwithonychomycosisZHUYing,ZHANGDan-lu,GUOYun-yi,GUOBi-rong，SUNZhong-hui（DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China）[Abstract]MaldeMeleda(MDM)belongstoarareformofPPK,whichisautosomalrecessiveandcausedbymutationsintheSLURP1gene,withpossiblefoundereffects.Sofar,thereareatleast20mutationsthathavebeenidentified.G86Risahotspotmutationandiscurrentlyreportedinmanycountries,includingTaiwan,Palestine,Turkey,Java,Pakistan,Libya,Korea,andChina.Although,twoChinesemainlandreportsofithavebeenpublishedinrecentliteratures.Wereportamiddle-agedmalecasewithonychomycosis,withtheaimofenrichingtheMDMsampledatabasetodeepentheunderstandingofthedisease.[Keywords]genemutation;MaldeMeledadisease;onychomycosis基金項目：皮膚病學教育部重點實驗室（安徽醫(yī)科大學）開放課題基金資助項目(AY2017-1-017)；上海市奉賢區(qū)科委基金資助項目（20161119和20171003）通訊作者：孫忠輝，E-mail:szhgyy3344@163.com或郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.comMaldeMeleda病（MDM）屬于一種罕見的掌跖角化?。≒PK），該病是常染色體隱性遺傳，由基因SLURP-1突變引起。到目前為止，已經(jīng)鑒定出SLURP-1基因有至少20個致病突變。G86R是熱點突變，目前在許多國家報道，包括臺灣、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亞、韓國和中國，中國大陸目前已有兩個家系被報道。我們報告一例中年男性含G86R突變且并發(fā)甲真菌病的患者，目的是豐富MDM樣本數(shù)據(jù)庫，以增加對該病的了解。1病歷摘要先證者，男性，47歲，主訴：掌跖角化增厚、伴有脫屑和多汗45年。出生后，先證者的手和足逐漸出現(xiàn)皮膚增厚和彌漫性紅斑。經(jīng)常有脫屑、出汗和異味。在過去的10年里，皮膚增厚和紅斑逐漸增多，常伴有瘙癢。此外，指、趾甲增厚變形、發(fā)黃。皮膚科檢查：手部皮膚紅斑持續(xù)到腕關(guān)節(jié)上約5cm，呈手套狀；足部紅斑持續(xù)到踝關(guān)節(jié)以上約5cm，呈襪套狀。手足背、掌基底都為彌漫性紅斑。手足掌部為彌漫性的蠟黃色角化斑塊。手背和足背脫屑，部分區(qū)域有滲出，呈濕疹樣改變。指趾甲變形、增厚，尤其是腳趾趾甲。尾骨區(qū)域沿臀溝有浸潤性紅斑（圖1a、b、c、d、e）。牙齒、頭發(fā)和智力均正常，各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。先證者否認家族遺傳史。父母非近親結(jié)婚，但是來自河南省的同一個村莊，而且一個死去的叔叔患有類似疾病。（圖1f）先證者基因檢測發(fā)現(xiàn)SLURP-1中有一個純合錯義突變c.256G＞A（p.G86R）（圖1f）。手足的角化斑塊，氫氧化鉀（KOH）直接顯微鏡檢查，檢測到真菌陽性（正常為陰性）。左拇趾甲真菌培養(yǎng)7天后，生長為白色菌落、背面呈黃褐色，可見到螺旋菌絲和棒狀大分生孢子（×200倍）（圖2）。該真菌被鑒定為須癬毛癬菌。診斷：MaldeMeleda病治療：由于先證者有HBsAg（+），他拒絕口服抗真菌藥和阿維A膠囊，接受了局部治療，主要為酮康唑軟膏和丙酸氯倍他索乳膏。因此，患者皮損沒有明顯改善。2討論MDM是一種罕見的常染色體隱性遺傳性掌跖角化病。在1826年由LucaStulli在克羅地亞Meleda島發(fā)現(xiàn)并在意大利雜志首次報道了該病，其患病率約為1／10萬[1]。臨床體征主要為雙側(cè)彌漫的掌跖角化，顏色為蠟黃色、呈襪狀和手套狀，邊緣清晰?；颊咴诔錾蟛痪瞄_始出現(xiàn)掌跖紅斑，并進展為特征性的可剝脫的角化斑塊。最終，過度角化也可以出現(xiàn)在手和腳的背部表面（越線現(xiàn)象transgrediens），transgrediens會從兒童時期的手指背部開始，到成年時逐漸發(fā)展到手和腳的背部。過度角化可并發(fā)多汗癥，隨后的微生物感染會導致惡臭和皮損疼痛[2]。指甲異常也是最常見的特征，包括甲下角化過度、Beau’s線（甲橫溝癥），甲真菌病、厚甲、反甲。患者也可能有手指的功能損害，包括第五指發(fā)育不良，手指變細，攣縮，關(guān)節(jié)墊和假指斷癥[3]。銀屑病樣皮損也可存在于膝部和肘部。也可伴有口周紅斑和唇炎。在疾病的后期，在MaldeMeleda的角化過度區(qū)域內(nèi)可出現(xiàn)惡性黑色素瘤[4]。Meleda角化病需要與長島型掌跖角化?。∟PPK）、Greither型進行性掌趾角化病、Bothnia型非表皮松解型掌跖角化病等鑒別。本研究小組曾報道一例NPPK[5]，癥狀相對溫和，皮損雖累及手足背部、腕內(nèi)側(cè)、踝和跟腱部位。但角化斑塊不顯著，紅斑也較本先證者輕。在2001年，F(xiàn)ischer等確認MaldeMeleda病與編碼SLURP-1蛋白的基因突變有關(guān)[6]。SLURP-1的參與調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞生長、增殖、分化和凋亡。存在于表皮的顆粒層，廣泛分布于人體皮膚、宮頸、牙齦、胃和食管，在掌跖含量最高。蛋白失活時，角質(zhì)形成細胞凋亡不能被正常調(diào)控，導致皮膚高度角化[7]。該蛋白抑制巨噬細胞和角質(zhì)形成細胞釋放腫瘤壞死因子。失活時會引起持續(xù)炎癥，最后導致腫瘤[8]。迄今為止，全世界不同人群中已檢測到至少20個SLURP-1基因的致病突變位點[9]。既往早期研究顯示，MDM除在亞得里亞海的Meleda島有較高發(fā)病率外，中東和地中海地區(qū)也有。在這些地區(qū)近親結(jié)婚較為常見，提示祖先效應(yīng)。截至2018年4月，目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）和人類基因變異數(shù)據(jù)庫（LOVD）顯示已有包括阿爾及利亞、土耳其、巴勒斯坦、巴基斯坦、中國臺灣、德國、蘇格蘭、日本、利比亞等多達10余個國家的病例報道。本研究先證者根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因診斷結(jié)果為MDM。SLURP-1最常見的突變是C28fs32X，W15R和G86R[9]。G86R目前在六個種族中得到發(fā)現(xiàn)，包括中國人[10,11]，印度尼西亞人[9]，韓國人[12]，利比亞人[1]，巴勒斯坦人[13]和巴基斯坦人[14]。2016年我國Zhang[10]等首次報道兩個通過基因檢測確診為MDM的家系，3例兒童患者均發(fā)生c．256G＞A（G86R）錯義突變。即SLURP-1第3外顯子中第256位核苷酸G→A發(fā)生純合的無義突變。G86R在中國大陸人中Pan[11]還報道了一名中年婦女，她的特點是手指屈曲攣縮。在臺灣，Chao[15]和Tjiu[4]分別報道了了具有假顯性遺傳的女性患者家系和一例T細胞活化缺陷的老年患者。作為中國大陸的第三例報道，與上述文獻中的患者相比，我們的先證者是一名中年男性并明確鑒定患有甲真菌病。由于掌趾皮膚的過度角化、增厚和出汗，掌跖角化病患者手足通常容易感染真菌。然而，上述G86R文獻中的那些中國患者的臨床癥狀并未顯示真菌感染；國外G86R突變的其他人群中也沒有關(guān)于甲真菌病的報道。但是國內(nèi)有學者報道了對稱性進行性紅斑角化病并發(fā)真菌感染的三例患者。作者猜想可能與皮膚中某些蛋白成分或功能異常和相關(guān)基因位點的突變有關(guān)[16]。我們注意到這一點，但是本例患者是否的確與G86R突變造成的真菌易感性有關(guān)，尚需大樣本的臨床研究探討其具體原因。本文只是想強調(diào)隨著年齡的增長，MDM患者的病情會越來越嚴重，一些患者甚至會發(fā)展患有腫瘤。同樣，MDM患者也可能會受到長期真菌感染的影響，它將嚴重影響患者的生活質(zhì)量，應(yīng)及早干預。參考文獻[1]BchetniaM,BozgiaM,LaroussiN,etal.ThefirstMaldeMeledacaseinLibya:identificationofaSLURP1mutation[J].2015,54(12):1426-1428.[2]MoraiseSilvaFA,CunhaTV,BoenoEdosS,etal.MaldeMeleda:areportoftwocasesoffamilialoccurrence[J].AnBrasDermatol,2011,86(4Suppl1):S100-103.[3]MarrakchiZ,MarrachiS,MeziouTJ,etal.MaldeMeleda.16cases[J].TunisMed,2006,84(7):423-426.[4]TjiuJW,LinPJ,WuWH,etal.SLURP1mutation-impairedT-cellactivationinafamilywithmaldeMeleda[J].2011,164(1):47-53.[5]孫郅劼,郭韞懿,張丹露,等.長島型掌跖角化病:一例純合缺失的SERPINB7基因突變[J].皮膚病與性病,2019,41(02):157-159.[6]FischerJ,BouadjarB,HeiligR,etal.MutationsinthegeneencodingSLURP-1inMaldeMeleda[J].HumMolGenet,2001,10(8):875-880.[7]FavreB,PlantardL,AeschbachL,etal.SLURP1IsaLateMarkerofEpidermalDifferentiationandIsAbsentinMaldeMeleda[J].JInvestDermatol,2007,127(2):301-308.[8]ChimientiF,HoggRC,PlantardL,etal.IdentificationofSLURP-1asanepidermalneuromodulatorexplainstheclinicalphenotypeofMaldeMeleda[J].HumMolGenet,2003,12(22):3017-3024.[9]RadionoS,PramonoZAD,OhGGK,etal.IdentificationofnovelhomozygousSLURP1mutationinaJavanesefamilywithMaldeMeleda[J].2017,56(11):1161-1168.[10]ZhangJ,ChengR,NiC,etal.FirstMaldeMeledareportinChineseMainland:twofamilieswitharecurrenthomozygousmissensemutationinSLURP-1[J].2016,30(5):871-873.[11]PanY,ZhaoH,ChenA,etal.AMalDeMeledapatientwithsevereflexioncontracturesofhandsandfeet:AcasereportinWestChina[J].2017,96(36):e7972.[12]OhYJ,LeeHE,KoJY,etal.ASporadicCaseofMaldeMeledaCausedbyGeneMutationinSLURP-1inKorea[J].2011,23(3):396-399.[13]EcklKM,StevensHP,LestringantGG,etal.MaldeMeleda(MDM)causedbymutationsinthegeneforSLURP-1inpatientsfromGermany,Turkey,Palestine,andtheUnitedArabEmirates[J].2003,112(1):50-56.[14]WajidM,KurbanM,ShimomuraY,etal.MutationsintheSLURP-1geneunderlieMaldeMeledainthreePakistanifamilies[J].2009,56(1):27-32.[15]ChaoSC,HuangCY,LaiFJ,etal.PseudodominantinheritancewiththeG86RmutationintheARSgeneinMaldeMeleda[J].2006,45(12):1456-1458.[16]吳凡，陳軍，任芳，等.對稱性進行性紅斑角化病并發(fā)真菌感染3例[J],臨床皮膚科雜志2014，43（12）：732-734.圖示：Legendstofigures:圖1：先證者主要臨床表現(xiàn)（a、b、c、d、e），家系圖及基因診斷結(jié)果（f），參考序列：NG011494。Figure1：Clinicalfeaturesoftheproband(a,b,c,d,e)，Pedigreeandgeneticresults(f),referencesequence:NG011494.圖2：左拇趾甲真菌培養(yǎng)（a）及鑒定(b、c)(×200倍)。Figure2:Fungalculture(a)andidentificationoftheleftthumbtoenail,(b,c)(200X).
孫忠輝 上海市奉賢區(qū)皮膚病防治所 皮膚科
