婦產(chǎn)科

按：近幾年來(lái)，若光醫(yī)學(xué)研究中心團(tuán)隊(duì)一直跟蹤并持續(xù)系統(tǒng)復(fù)習(xí)了國(guó)際關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥（EMS），腺肌癥等及其遺傳學(xué)，分子病生理學(xué)，診療與治療相關(guān)的分子藥理與毒理學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)展的幾乎全部文獻(xiàn)。王靜（20230508pm22:13）：王老師，晚上好，我最近反復(fù)學(xué)習(xí)您這幾年的講課，并聽(tīng)了數(shù)十遍您講的這個(gè)視頻--子宮內(nèi)膜異位癥分子病理與臨床后果（湖南婦分泌年會(huì)1203）；并把課件中文獻(xiàn)找出來(lái)讀了一下，另外再找了一些周邊文獻(xiàn)，感覺(jué)終于把子宮內(nèi)膜異位癥的前因后果理清楚了一些，內(nèi)異癥這個(gè)疾病在腦中也變得立體了。匯總了一個(gè)這樣的文檔，還有許多細(xì)節(jié)地方還要去學(xué)習(xí)整理。老師您提到的許許多多觀點(diǎn)，散見(jiàn)在各個(gè)文獻(xiàn)中。跟著老師學(xué)習(xí)，受益匪淺，就是跟得太慢了一點(diǎn)。國(guó)際上子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，涉及面非常寬，內(nèi)容繁雜。特別是基礎(chǔ)研究相關(guān)分子進(jìn)展及遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)相關(guān)分子機(jī)制和通路，由于臨床醫(yī)生知識(shí)體系普遍嚴(yán)重不足，因此，導(dǎo)致EMS目前臨床診療與國(guó)際基礎(chǔ)研究進(jìn)展存在巨大反差。EMS診斷，認(rèn)知，治療等現(xiàn)狀嚴(yán)重脫節(jié)于基礎(chǔ)研究與前沿進(jìn)展，臨床所不斷重復(fù)的是陳舊落后表面化的浮淺套路。甚至國(guó)際上使用三十余年的地諾孕素的認(rèn)知，仍然普遍無(wú)法讀懂說(shuō)明書(shū)。這不僅僅是地諾孕素一個(gè)藥，許多藥物的說(shuō)明書(shū)，已遠(yuǎn)超臨床醫(yī)生知識(shí)體系。甚至二甲雙胍的藥理學(xué)認(rèn)知對(duì)多數(shù)醫(yī)生仍然困難，不理解其藥理學(xué)機(jī)制的使用仍然普遍。EMS的診斷與認(rèn)知已經(jīng)成為子宮內(nèi)膜異位癥學(xué)術(shù)與臨床進(jìn)展的主要痛點(diǎn)。相對(duì)于基礎(chǔ)研究進(jìn)展，臨床看到所有內(nèi)異癥病人的診斷治療關(guān)注嚴(yán)重延遲，更多專(zhuān)家和醫(yī)生沉迷于低俗陳舊中無(wú)法自拔，認(rèn)知低下，知識(shí)不足而陳舊落后。特別是囿于內(nèi)異癥診斷腹腔鏡金標(biāo)準(zhǔn)及異位病灶出現(xiàn)后數(shù)年才得以診斷的現(xiàn)狀，許多病例嚴(yán)重進(jìn)展仍然在不斷加重發(fā)展甚至生育力喪失，如果說(shuō)大量臨床醫(yī)生對(duì)EMS認(rèn)知幾乎一無(wú)所知狀態(tài)，也毫不為過(guò)?；A(chǔ)研究經(jīng)歷和相關(guān)分子病理生理學(xué)知識(shí)的缺乏，分子生物學(xué)與遺傳學(xué)知識(shí)的無(wú)知，分子藥理毒理學(xué)相關(guān)知識(shí)的缺陷，在面對(duì)EMS這一復(fù)雜疾病時(shí)，眾多臨床如同盲人摸墻，古人形容的盲人摸象已屬恭維。由于知識(shí)體系的嚴(yán)重不足，看到諸多臨床診療與認(rèn)知的現(xiàn)狀，循證醫(yī)學(xué)所謂的循證證據(jù)也成了一些無(wú)知的保護(hù)殼。EMS與身體系統(tǒng)衰老，免疫衰老與EMS相關(guān)免疫炎癥，EMS相關(guān)生殖損傷全鏈條，炎癥纖維化機(jī)制，血小板通路分子病理，鐵死亡與鐵提呈分子病理理與內(nèi)異癥，卵母細(xì)胞損傷相關(guān)分子病理生理與分子通路。腺肌癥纖維化進(jìn)展。內(nèi)異癥伴隨自身免疫分子病理生理交織進(jìn)展與惡化等。線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬機(jī)制，慢性炎癥-腫瘤基因活化，糖脂代謝交織，免疫衰老與菌群失調(diào)T細(xì)胞衰老及免疫-慢性環(huán)境-纖維化進(jìn)展機(jī)制等；內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化及蛻膜化及其缺陷相關(guān)分子病理生理及信號(hào)通路等。內(nèi)分泌干擾物與內(nèi)異癥和PCOS病因誘導(dǎo)機(jī)制，類(lèi)固醇激素合成轉(zhuǎn)化，雌激素效應(yīng)、孕激素抵抗，交織炎癥免疫與血小板通路，類(lèi)固醇激素在內(nèi)異癥進(jìn)展中的作用及相關(guān)信號(hào)通路，雌激素效應(yīng)相關(guān)聯(lián)的病理生理等。在跟診和學(xué)習(xí)王若光教授臨床和數(shù)年來(lái)的歷次學(xué)術(shù)交流與講課內(nèi)容，涉及了大量國(guó)際前沿文獻(xiàn)與基礎(chǔ)研究進(jìn)展。根據(jù)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐與研究中的觀察，提出了諸多子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥的新觀點(diǎn)，我們只能簡(jiǎn)單記錄和摘要如下：（1）子宮內(nèi)膜異位癥表型證據(jù)鏈?zhǔn)瞧湓\斷的重要基礎(chǔ)。分子生物學(xué)與遺傳學(xué)，分子病理生理學(xué)等知識(shí)是理解這些表型證據(jù)鏈的基礎(chǔ)。這些表型涉及全身所有組織細(xì)胞效應(yīng)。從毛發(fā)到皮膚色素斑及基質(zhì)膠原及血管網(wǎng)等，三腺損傷（甲狀腺、乳腺、性腺）及胰腺和腎上腺，膽道與胃腸功能紊亂，腸道菌群失調(diào)，以及相關(guān)免疫紊亂（細(xì)胞與體液免疫失衡，免疫衰老與T細(xì)胞衰老）等，肺結(jié)節(jié)與過(guò)敏和皮膚與組織膠原丟失等。（2）經(jīng)前期綜合征（premenstrualsyndrome，黃體期綜合征，晚黃體綜合征）的全部表型，提示是EMS存在的重要證據(jù)。（3）EMS伴隨衰老，牙齦炎與萎縮等提前發(fā)生，以及35歲以上女性的自然衰老也會(huì)出現(xiàn)EMS的病理生理變化。這也是卵母細(xì)胞損傷隨年齡上升的病理原因之一。（4）EMS的所有人群，如果時(shí)光可以倒流，其生殖與婚育年齡需要重新規(guī)劃，晚婚晚育是一個(gè)嚴(yán)重糟糕選擇。個(gè)體化評(píng)估與生殖婚育規(guī)范對(duì)EMS人群十分重要。此類(lèi)人群，多數(shù)需要在24歲前，甚至20歲完成生育，可以降低嚴(yán)重病理進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。在時(shí)光倒流的推演中，如果一個(gè)嚴(yán)重的EMS或腺肌癥病人在18歲或此前懷孕并生育，社會(huì)普遍與俗流和父母家庭認(rèn)知產(chǎn)生波瀾或定性違逆與否定；然而基于天道卻可能是幸運(yùn)與阻逆未來(lái)可能的病理進(jìn)展。由此可見(jiàn)人群普知是多么的無(wú)知、傲慢與低俗。甚至可以看到諸多的人流，過(guò)度宮腔操作，激素盲目過(guò)度使用，環(huán)境相關(guān)內(nèi)分泌干擾物與飲食等雌激素強(qiáng)化等因素，在所謂正確的外衣下產(chǎn)生諸多病理風(fēng)險(xiǎn)與后果。還有每年大量產(chǎn)生的人流，清宮損傷子宮內(nèi)膜及促進(jìn)腺肌癥進(jìn)展等等等等所謂正確操作，共同形成了病理進(jìn)展與風(fēng)險(xiǎn)，增加了毫無(wú)意義的大量醫(yī)療。（5）EMS人群的初潮早，以及生殖發(fā)育提前，以及雌激素和女性化生殖效應(yīng)強(qiáng)化，決定了此類(lèi)人群需要及早合理安排婚育和最大限度自然孕育而不是試管嬰兒方法。還有普遍并不斷宣傳的女性服用葉酸以及試管嬰兒的過(guò)度萬(wàn)能化缺乏反思的宣傳，盲目無(wú)指征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫套路等用藥，均一定程度成為EMS和腺肌癥等進(jìn)展的推助。EMS和腺肌癥生殖損害與病理后果，相關(guān)基礎(chǔ)病理機(jī)制的認(rèn)知仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。EMS和腺肌癥是試管嬰兒的最重要最主要原因與困難，絕多數(shù)失敗的試管嬰兒人群中，均可以看到EMS及其病理。然而現(xiàn)實(shí)仍然執(zhí)拗與強(qiáng)化，無(wú)法客觀。臨床病例顯示，除輸卵管病理病因外，或EMS易損傷輸卵管及其功能和盆腔粘連的普遍性病理，試管嬰兒也許并不能增加EMS和腺肌癥人群的妊娠和生育成功率。大量激素使用及促排卵方法是EMS病理進(jìn)展的可能風(fēng)險(xiǎn)因素。促排卵方法不應(yīng)用于EMS人群，EMS人群的排卵強(qiáng)化或提前或阻止卵泡發(fā)育、阻抑排卵困難在部分地諾孕素服用人群中可以看到，EMS完全不需要促排卵方法，促排卵對(duì)EMS人群沒(méi)有幫助反而會(huì)加重病理進(jìn)展。（6）EMS和腺肌癥人群黃體功能不足是內(nèi)分泌特征，同時(shí)輕度泌乳素增高也是其常見(jiàn)表現(xiàn)，與低雄，高雌效應(yīng)孕激素相對(duì)或絕不足等，一起共同構(gòu)成了EMS的內(nèi)分泌特征。從病理生理和臨床實(shí)踐角度，EMS人群的輕度PRL增高不能用溴隱亭治療，否則會(huì)看到EMS病理的迅速進(jìn)展。（7）ESM人群脂糖代謝會(huì)出現(xiàn)異常，但EMS在出現(xiàn)糖代謝異常時(shí)，并不建議用二甲雙胍，而應(yīng)該是幾乎相反的藥理學(xué)效應(yīng)如增加胰島素分泌或直接補(bǔ)充利于生長(zhǎng)激素而阻止衰老性進(jìn)展。或PPARγ通路的胰島素增敏劑更為符合其分子病生特征。（8）EMS與PCOS的表型對(duì)立與病理生理關(guān)聯(lián)及糖脂代謝與二者病理生理的交織病理等。以及所有子宮異常出血關(guān)聯(lián)內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)與炎癥浸潤(rùn)基質(zhì)崩解，炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制，凝血因子缺陷與凝血機(jī)制，遺傳性血紅蛋白病等等均交織于EMS的分子病理生理之中，并成為EMS的加重或迅速進(jìn)展的關(guān)聯(lián)因素。特別是從胚胎生殖發(fā)育開(kāi)始，相關(guān)類(lèi)固醇激素效應(yīng)就已經(jīng)產(chǎn)生病理干擾并與其后生命的系列病理生理產(chǎn)生決定性影響等等。（9）EMS是卵巢功能減退，卵巢早衰最重要病因：黃體功能不足是EMS基本內(nèi)分泌病理特征。除遺傳學(xué)因素之外，所有卵巢功能減退，卵巢早衰均存在免疫炎癥纖維化損傷表現(xiàn)，這是EMS病理關(guān)聯(lián)的證據(jù)。特別是低雄等證據(jù)，是EMS存在和病理進(jìn)展的最顯著特征之一。（10）EMS生殖損傷與病理最重要因素：EMS和腺肌癥及其相關(guān)病理，損傷生殖全鏈條，卵母細(xì)胞損傷與衰老一起，相關(guān)交織或單獨(dú)存在，仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被理解和重視。卵母細(xì)胞損傷導(dǎo)致不孕，難孕，或胚胎染色體異常，胚胎基因變異，以及胚胎發(fā)育失敗與EMS和腺肌癥密切相關(guān)。涉及線粒體功能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)聯(lián)的能量，自噬，類(lèi)固醇合成轉(zhuǎn)化及交織炎癥免疫纖維化病理及炎癥腫瘤信號(hào)通路活化等等參與了生殖失敗的全過(guò)程。EMS和腺肌癥是子宮內(nèi)膜纖維化及損傷和宮腔粘連的基礎(chǔ)。生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞缺乏，免疫炎癥修復(fù)機(jī)制缺陷及纖維化機(jī)制，導(dǎo)致內(nèi)膜易損與修復(fù)困難及纖維化改變。（11）EMS和腺肌癥是除遺傳學(xué)因素之外最重要的胎停，流產(chǎn)，復(fù)發(fā)流產(chǎn)的主因病因。然而臨床普遍對(duì)此一無(wú)所知。因?yàn)闊o(wú)法理解EMS和腺肌癥相關(guān)分子病理生理變化而無(wú)法關(guān)聯(lián)。臨床實(shí)踐中除遺傳病因之外，實(shí)際上EMS病理與流產(chǎn)遺傳學(xué)病因交織存在，EMS是最重要流產(chǎn)病因，涉及孕育每一環(huán)節(jié)中，影響和導(dǎo)致妊娠失敗、生殖病理。（12）EMS和腺肌癥導(dǎo)致的產(chǎn)科病理及后果仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被理解、認(rèn)知；一直、從來(lái)未被重視，甚至普遍一無(wú)所知。大月份流產(chǎn)，胎膜早破，宮頸機(jī)能不全，羊膜帶綜合征，早產(chǎn)，子癇前期與子癇，胎盤(pán)病理與淺著床及滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受阻，母胎循環(huán)構(gòu)建等影響和導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩FGR，或胎死宮內(nèi)等。特別是EMS和腺肌癥導(dǎo)致的子宮痙攣，無(wú)論是在生殖生理的各期，孕初、早、中、晚期均是最主要最重要誘導(dǎo)因素。導(dǎo)致各類(lèi)妊娠期病理后果和不良事件發(fā)生。妊娠期子宮痙攣，子宮平滑肌張力增高，宮縮和不斷強(qiáng)化，導(dǎo)致胎膜早破，上行感染，特別是胎兒宮內(nèi)順時(shí)針持續(xù)旋轉(zhuǎn)致臍帶螺旋，打結(jié)，扭轉(zhuǎn)等病理后，無(wú)不與EMS相關(guān)，然而臨床對(duì)此機(jī)制一無(wú)所知，完全無(wú)法理解EMS雌激素效應(yīng)孕激素抵抗關(guān)聯(lián)的催產(chǎn)素和前列腺素及炎癥因子等效應(yīng)導(dǎo)致宮縮而誘發(fā)羊膜破裂及胎兒旋轉(zhuǎn)相關(guān)的臍帶螺旋病理。孕期春夢(mèng)，腰酸腹痛下墜陰道或肛門(mén)抽動(dòng)或白帶增加均是宮縮表現(xiàn)。然而臨床醫(yī)生知識(shí)認(rèn)知所限，對(duì)孕期春夢(mèng)機(jī)制仍無(wú)法理解。（13）子宮內(nèi)膜炎與EMS和腺肌癥密切關(guān)聯(lián)，EMS相關(guān)的細(xì)胞免疫缺陷，以及雌激素效應(yīng)和孕激素抵抗破壞宮頸宮腔的阻隔導(dǎo)致炎癥感染上行等。以及內(nèi)分泌特征與EMS免疫缺陷交織，導(dǎo)致HPV，霉菌，支原體和衣原體易感性和免疫及凋亡清除能力下降。血小板通路，白細(xì)胞及細(xì)胞免疫系統(tǒng)與EMS病理生理進(jìn)展交織于表觀遺傳學(xué)病理及類(lèi)固醇合成轉(zhuǎn)化及生物效應(yīng)之中。王靜醫(yī)生反復(fù)數(shù)十次聽(tīng)教授課程，并將相關(guān)全部文獻(xiàn)進(jìn)行翻譯與薈萃。此前本公眾號(hào)已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)文獻(xiàn)與內(nèi)容，此次，將雌激素效應(yīng)與EMS病理生理的繁雜關(guān)系再予梳理。敬請(qǐng)大家指正交流。王靜：子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)文獻(xiàn)薈萃與若光述評(píng)觀點(diǎn)合集——重新定義內(nèi)異癥；孕激素抵抗；自身免疫與內(nèi)異癥；炎癥；纖維化；血小板；治療（藥物和手術(shù)）前期已經(jīng)發(fā)布的EMS相關(guān)內(nèi)容及觀點(diǎn)合集，敬請(qǐng)參閱前期文章，以及王若光教授學(xué)術(shù)講課相關(guān)課件內(nèi)容。王靜：EMS是雌激素介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，使之具有獨(dú)一無(wú)二的特征引王若光教授口述按：（1）在子宮內(nèi)膜異位癥組織中，局部高水平的雌二醇是通過(guò)各種核受體如NR5A1和ESR2的上調(diào)來(lái)維持的，這些核受體通過(guò)炎癥因子的反饋回路連接起來(lái)。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞ESR1:ESR2異常低與PGR水平低有關(guān)，PGR水平低導(dǎo)致孕酮耐藥，并通過(guò)異常維甲酸信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)高雌激素環(huán)境。（2）高雌激素環(huán)境，在內(nèi)膜及間質(zhì)組織中，導(dǎo)致EMS和CTD（結(jié)締組織病）和AID（自身免疫疾?。┑冉豢?，疾病發(fā)生及病理加重、迅速進(jìn)展。（3）內(nèi)膜異位，EMT，所有子宮內(nèi)膜病變似乎都經(jīng)歷了相同的分子過(guò)程如上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(FMT)，平滑肌肉上皮化生(SMM)和纖維原形成。（4）孕激素抵抗機(jī)制及雌激素效應(yīng)放大機(jī)制，我們觀察認(rèn)為與塑料等環(huán)境因素相關(guān)，這也與過(guò)敏性疾病，結(jié)締組織?。–TD）和自身免疫性疾?。ˋID）等發(fā)病率上升相關(guān)。這也是炎癥纖維化機(jī)制，從而導(dǎo)致過(guò)早生殖衰老的機(jī)制。同時(shí)也與癌變機(jī)制相關(guān)。這些都是環(huán)境因素或環(huán)境雌激素效應(yīng)相關(guān)。并與T細(xì)胞衰老機(jī)制和腸道菌群失調(diào)，在遺傳學(xué)背景基礎(chǔ)上，交互作用，共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程。孕酮的作用對(duì)減少子宮內(nèi)膜的炎癥至關(guān)重要，而異常的孕酮信號(hào)會(huì)導(dǎo)致促炎表型。相反，慢性炎癥可誘發(fā)孕激素抵抗?fàn)顟B(tài)。重復(fù)逆行子宮內(nèi)膜脫落引起慢性腹膜炎癥，進(jìn)一步加劇孕酮抵抗。孕激素抵抗的遺傳原因包括孕酮受體基因多態(tài)性、microRNA表達(dá)的改變，以及孕酮受體及其靶點(diǎn)的表觀遺傳修飾。環(huán)境毒素或雌激素干擾物如芳香烴類(lèi)、多氯聯(lián)苯類(lèi)、二惡英等可能通過(guò)允許炎癥環(huán)境在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中發(fā)揮作用。孕酮作用受損的一個(gè)后果是，激素治療對(duì)一部分子宮內(nèi)膜異位癥婦女無(wú)效。一、子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）與核受體（NRs）子宮內(nèi)膜異位癥被認(rèn)為是一種類(lèi)固醇依賴(lài)性疾??；然而，核受體（NRs）在類(lèi)固醇反應(yīng)和其他信號(hào)通路中的確切作用尚不清楚。在過(guò)去的幾年里，在子宮內(nèi)膜異位癥的NRs領(lǐng)域發(fā)生了一些范式轉(zhuǎn)變的突破。該文回顧并澄清了有關(guān)以下機(jī)制的新信息：（i）過(guò)量的雌激素生物合成，（ii）雌激素依賴(lài)性炎癥，（iii）由于黃體酮耐藥性引起的分化缺陷，以及（iv）由于缺乏類(lèi)視黃醇的產(chǎn)生和在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用而提高了生存率。我們強(qiáng)調(diào)了對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的這些病理過(guò)程至關(guān)重要的相關(guān)NRs的作用。在以下領(lǐng)域檢索文獻(xiàn)：子宮內(nèi)膜異位癥；類(lèi)固醇和孤兒核受體（orphanNRs），雌激素受體α(ESR1)和β(ESR2)；孕激素受體(PGR)，類(lèi)固醇生成因子-1(SF-1，NR5A1)和雞卵清蛋白上游啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子II(NR2F2)；和維A酸。子宮內(nèi)膜間充質(zhì)細(xì)胞分化異常，異常的表觀遺傳標(biāo)記，過(guò)量激活的炎癥，雌激素與孕酮抵抗的發(fā)展。子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成病變的主體廣泛的表觀遺傳異常。子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞也顯示廣泛的NRs異常表達(dá)。孤兒NRsNR5A1和NR2F2競(jìng)爭(zhēng)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的類(lèi)固醇合成基因；NR5A1的優(yōu)勢(shì)導(dǎo)致雌激素的過(guò)量形成。子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞ESR1:ESR2比值異常低，這是由于ESR2過(guò)高介導(dǎo)雌激素驅(qū)動(dòng)的炎癥過(guò)程和前列腺素形成。這些細(xì)胞也缺乏PGR，導(dǎo)致孕酮抗性和維甲酸合成缺陷。NR的表達(dá)模式，涉及低ESR1和PGR和高ESR2，這讓人想起子宮肌瘤干細(xì)胞。如此推測(cè)，子宮內(nèi)膜異位性基質(zhì)細(xì)胞可能表現(xiàn)出干細(xì)胞特征其他子宮組織。子宮內(nèi)膜異位組織中這些異常的生物學(xué)后果包括強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)、分化缺陷和增強(qiáng)的生存。更廣泛的含義：類(lèi)固醇和其他與NRs相關(guān)的異常通過(guò)與缺陷的相互作用發(fā)揮全基因組生物學(xué)效應(yīng)，子宮內(nèi)膜異位體基質(zhì)細(xì)胞的表觀遺傳編程和炎癥增強(qiáng)。新的合成配體，靶向PGR，維甲酸受體和ESR2可能提供新的治療選擇。引言子宮內(nèi)膜異位癥的傳統(tǒng)定義，即子宮內(nèi)膜腔外的子宮內(nèi)膜組織的存在，狹隘地側(cè)重于解剖疾病，但腹腔鏡檢查可能并不總能看到病變，盆腔疾病的程度和嚴(yán)重程度可能與其通常令人衰弱的癥狀無(wú)關(guān)，包括慢性盆腔疼痛和不孕癥。鑒于我們對(duì)盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的臨床和分子研究的最新進(jìn)展，更確切地說(shuō)，它是一種雌激素依賴(lài)性炎癥性疾病，與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛感知和不孕癥等病理后果相關(guān)。反復(fù)的排卵期是子宮內(nèi)膜異位癥的最重要的危險(xiǎn)因素。即使肉眼看不見(jiàn)的植入物也可能導(dǎo)致持續(xù)的疼痛，但對(duì)排卵抑制有反應(yīng)。月經(jīng)中斷通?？删徑庾訉m內(nèi)膜異位癥癥狀。通過(guò)芳香化酶抑制劑抑制局部雌激素的產(chǎn)生可能進(jìn)一步改善癥狀的緩解。這強(qiáng)調(diào)了雌激素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病過(guò)程中的重要作用:雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞存活、炎癥和病變進(jìn)展。除了雌激素依賴(lài)性，子宮內(nèi)膜異位癥的另一個(gè)顯著特征是全套類(lèi)固醇生成酶的可用性，使雌二醇能夠從頭合成。也有人提出硫酸雌酮可能作為子宮內(nèi)膜異位組織中局部雌二醇形成的儲(chǔ)庫(kù)。目前的治療方案?jìng)?cè)重于通過(guò)激素制劑完全阻斷雌激素信號(hào)和抑制排卵。治療子宮內(nèi)膜異位癥的理想方法是針對(duì)雌激素或其他類(lèi)固醇的局部產(chǎn)生或作用的高精度方法。類(lèi)固醇激素主要通過(guò)與核受體（NRs）結(jié)合發(fā)揮作用。了解NRs在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病過(guò)程中的獨(dú)特作用可能會(huì)為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供機(jī)會(huì)。此文綜述了在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中，在局部雌激素合成、類(lèi)固醇激素作用和類(lèi)固醇激素可用性中起關(guān)鍵作用的關(guān)鍵NRs。NRs由一個(gè)保守轉(zhuǎn)錄因子超家族組成，主要由親脂性小配體和細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)。人類(lèi)NR超家族有48個(gè)成員，這些受體作為單體和同源/異源二聚體發(fā)揮作用，直接調(diào)節(jié)激素誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄，（圖1)雌激素受體α和β（ESR1和ESR2）和孕激素受體（PGR）是參與子宮內(nèi)膜異位癥病理生理學(xué)的關(guān)鍵類(lèi)固醇受體。在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，孕酮調(diào)節(jié)維甲酸的產(chǎn)生和作用。維甲酸還通過(guò)許多NR發(fā)揮作用，并參與正常的子宮內(nèi)膜功能和子宮內(nèi)膜異位癥。沒(méi)有已知配體的NRs，即孤兒NRs，類(lèi)固醇生成因子-1（NR5A1）和雞卵清蛋白上游啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子II（NR2F2）也在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥局部雌激素濃度中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NR5A1和NR2F2NR5A1，也稱(chēng)為SF-1，是一種孤立的NR，因?yàn)樗鼪](méi)有明確的天然配體。NR5A1在調(diào)節(jié)腎上腺、睪丸和卵巢的類(lèi)固醇生成途徑中起著關(guān)鍵作用。雖然NR5A1在在位子宮內(nèi)膜中幾乎檢測(cè)不到，但在子宮內(nèi)膜異位癥中其mRNA水平高出約12000倍。在子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中，NR5A1對(duì)于支持高水平的蛋白質(zhì)和酶至關(guān)重要，這些蛋白質(zhì)和酶可以驅(qū)動(dòng)膽固醇向雌二醇的連續(xù)轉(zhuǎn)化。NR5A1結(jié)合啟動(dòng)子并刺激類(lèi)固醇生成急性反應(yīng)蛋白（StAR）、側(cè)鏈裂解酶（CYP11A1）、3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2型（HSD3B2）、17β-羥化酶/17,20-裂解酶（CYP17A1）和芳香化酶（CYP19A1）的表達(dá)。NR5A1是前列腺素E2（PGE2）作用的關(guān)鍵下游介質(zhì)。雌二醇和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶-2（COX-2）的刺激導(dǎo)致PGE2的過(guò)度產(chǎn)生，PGE2反過(guò)來(lái)與子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞上的受體結(jié)合，并提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。在PGE2-cAMP途徑的下游，NR5A1與多種類(lèi)固醇生成基因（如StAR和芳香化酶）的啟動(dòng)子結(jié)合，從而導(dǎo)致大量雌二醇的形成。PGE2誘導(dǎo)的芳香化酶表達(dá)受到健康子宮內(nèi)膜中各種轉(zhuǎn)錄抑制因子的抑制，如NR2F2（也稱(chēng)為COUP-TFII）。NR2F2是另一個(gè)孤立NR，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞粘附、血管生成和炎癥的基因子集；這些基因?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展也很重要。沉默小鼠子宮細(xì)胞系中的Nr2f2會(huì)導(dǎo)致蛻膜化失敗，而人類(lèi)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中NR2F2的缺失選擇性地上調(diào)了與炎癥和細(xì)胞粘附有關(guān)的基因，與高水平的NR5A1相比，異位子宮內(nèi)膜異位病變中的NR2F2mRNA和蛋白質(zhì)水平顯著低于正常在位病變子宮內(nèi)膜。此種下調(diào)可能是由于子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的炎性細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素，因?yàn)镮L-1、TNF-α和TGF-β1已被證明可降低NR2F2轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平。在正常子宮內(nèi)膜中，芳香化酶和StAR基因的啟動(dòng)子區(qū)域由NR2F2而不是NR5A1占據(jù)。啟動(dòng)子結(jié)合的NR2F2抑制類(lèi)固醇生成基因的表達(dá)，而子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)NR5A1與染色質(zhì)結(jié)合以更高的親和力來(lái)克服這種抑制。下圖可以看到SF-1在類(lèi)固醇合成轉(zhuǎn)化通路中的作用環(huán)節(jié)（參其他文獻(xiàn)插圖，見(jiàn)王若光教授相關(guān)課件）。因此，當(dāng)NR5A1缺失時(shí)，NR2F2在不同步驟同時(shí)對(duì)類(lèi)固醇生成途徑發(fā)揮抑制作用，以創(chuàng)建一個(gè)故障安全系統(tǒng)，維持健康子宮內(nèi)膜的正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞功能。然而，當(dāng)存在大量NR5A1時(shí)，NR5A1與具有更高親和力的類(lèi)固醇基因啟動(dòng)子結(jié)合，從而在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中成功地與NR2F2競(jìng)爭(zhēng)以激活類(lèi)固醇生成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生類(lèi)似于卵巢顆粒細(xì)胞的雌激素生成細(xì)胞表型。NR5A1在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中的表達(dá)和活性調(diào)節(jié)與正常子宮內(nèi)膜相比，NR5A1在子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的顯著高表達(dá)是通過(guò)各種表觀遺傳學(xué)機(jī)制維持的，如DNA甲基化、組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。全基因組甲基化研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥中功能重要的基因根據(jù)其異常甲基化狀態(tài)而差異表達(dá)。R5A1啟動(dòng)子區(qū)關(guān)鍵CpG島的低甲基化伴隨著從卵巢子宮內(nèi)膜瘤收集的基質(zhì)細(xì)胞中NR5A1mRNA的高表達(dá)。相反，與正常子宮內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)中NR5A1基因的兩個(gè)特定基因內(nèi)區(qū)域的高甲基化也增加了NR5A1的表達(dá)：一個(gè)CpG島從外顯子II延伸到內(nèi)含子III，另一個(gè)位于內(nèi)含子I。CpG島的位置與NR5A1表達(dá)之間的相關(guān)性表明，不同基因組區(qū)域的甲基化對(duì)轉(zhuǎn)錄活性產(chǎn)生相反的影響；NR5A1的表達(dá)隨著基因內(nèi)CpG島的高甲基化和啟動(dòng)子周?chē)鶦pG島的低甲基化而增加。此外，用去甲基化劑5-氮雜-2′-脫氧胞苷處理正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)NR5A1mRNA表達(dá)增加55倍，從而加強(qiáng)甲基化狀態(tài)在決定NR5A1表達(dá)中的關(guān)鍵作用。除了差異甲基化狀態(tài)外，子宮內(nèi)膜異位組織中NR5A1啟動(dòng)子中乙?；M蛋白3和4的富集表明，組蛋白的差異乙?；部赡軐?dǎo)致NR5A1過(guò)度表達(dá)。這些表觀遺傳畸變改變了染色質(zhì)的可用性，使上游刺激因子-2等各種轉(zhuǎn)錄因子與子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞中NR5A1的啟動(dòng)子區(qū)域相互作用。轉(zhuǎn)錄后修飾也可能在調(diào)節(jié)NR5A1水平中發(fā)揮作用。微RNA（miR）與mRNA相互作用，加速其降解或干擾其翻譯。幾種類(lèi)型的miR已經(jīng)改變了基因子宮內(nèi)膜異位癥患者與無(wú)病女性在位子宮內(nèi)膜的表達(dá)。iR23a和miR23b水平在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜異位癥婦女的在位子宮內(nèi)膜中較低，它們與NR5A1水平呈負(fù)相關(guān)，但NR5A1不是miR23a和miR23b的直接靶點(diǎn)。作為翻譯后調(diào)節(jié)機(jī)制的一個(gè)例子，NR5A1的直接磷酸化，通過(guò)選擇性刺激膜結(jié)合雌激素受體GPR30，增加NR5A1轉(zhuǎn)錄活性，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶的表達(dá)。雌激素受體具有生物活性的雌激素通過(guò)核雌激素受體調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)。核雌激素受體亞型為ESR1和ESR2，由不同的基因編碼，但它們的DNA結(jié)合域有96%的相似性。雖然ESR1和ESR2都存在于子宮內(nèi)膜中，但ESR1的表達(dá)占主導(dǎo)地位，雌激素依賴(lài)性增殖主要通過(guò)ESR1介導(dǎo)。配體結(jié)合后，雌二醇/ESR1復(fù)合物作為轉(zhuǎn)錄因子，與雌激素靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，如PGR誘導(dǎo)其表達(dá)。有幾個(gè)研究小組報(bào)告，異位灶和從卵巢疾病囊腫壁獲得的培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的ESR1水平顯著降低。與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，卵巢異位灶間質(zhì)細(xì)胞的ESR1mRNA表達(dá)低約7倍。在各種癌癥類(lèi)型中，ESR1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化與基因沉默有關(guān)。ESR1表達(dá)降低與子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中ESR1基因3′啟動(dòng)子附近的高甲基化有關(guān)。此外，ESR2直接下調(diào)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞中的ESR，ESR2在雌二醇存在的情況下與ESR1的備用啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并抑制其表達(dá)。在子宮內(nèi)膜異位組織中，ESR1占優(yōu)勢(shì)，ESR2占優(yōu)勢(shì)。與健康在位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，從卵巢子宮內(nèi)膜瘤獲得的間質(zhì)細(xì)胞中ESR2的RNA表達(dá)高40至140倍。ESR2在子宮內(nèi)膜異位癥婦女的在位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)也高于無(wú)病婦女；表明子宮內(nèi)膜中高水平的ESR2增加了發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險(xiǎn)。與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中異常高的ESR2:ESR1mRNA比率達(dá)到約800倍。與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的ESR2:ESR1蛋白比率也更高。子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞ESR2高表達(dá)的原因研究ESR2多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)的研究報(bào)告了不一致的結(jié)果；一項(xiàng)比較八項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，之前提出的多態(tài)性與偏見(jiàn)有關(guān)，而不是子宮內(nèi)膜異位癥的真正風(fēng)險(xiǎn)。ESR2基因啟動(dòng)子中的CpG島在子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)低甲基化，而在正常的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，相同的序列被高甲基化，因此沉默。用去甲基化劑5-氮雜-2-脫氧胞苷治療子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞后，ESR2mRNA水平顯著升高，表明差異甲基化是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥中ESR2上調(diào)的主要機(jī)制。與無(wú)病女性的正常子宮內(nèi)膜相比，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）1和DNMT3BmRNA和蛋白質(zhì)在子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞或病變中的表達(dá)存在差異。子宮內(nèi)膜異位癥與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中DNMT3B與NR5A1和ESR1啟動(dòng)子的差異結(jié)合活性表明，這種酶可能在子宮內(nèi)膜異位癥的異?；虮磉_(dá)中發(fā)揮作用。子宮內(nèi)膜異位癥宮內(nèi)膜異位癥中DNMT表達(dá)水平與ESR2啟動(dòng)子低甲基化之間的關(guān)系仍有待發(fā)現(xiàn)。子宮內(nèi)膜異位癥中ESR2過(guò)度表達(dá)的生物學(xué)后果異常高的ESR2水平調(diào)節(jié)著子宮內(nèi)膜異位癥組織的幾個(gè)病理過(guò)程，包括增殖、抑制凋亡、炎癥和疼痛傳播。全基因組染色質(zhì)免疫沉淀法共鑒定出70個(gè)基因，它們具有ESR2結(jié)合位點(diǎn)，并且在正常子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位癥中也有差異表達(dá)。特別是，雌二醇在Ras樣和雌激素調(diào)節(jié)生長(zhǎng)抑制因子（RERG）基因的啟動(dòng)子區(qū)域誘導(dǎo)ESR2富集。PGE2通過(guò)蛋白激酶A磷酸化RERG并增強(qiáng)其核易位，誘導(dǎo)原代子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增殖。另一個(gè)由雌二醇調(diào)節(jié)的ESR2靶基因，血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶（SGK1），也由PGE2誘導(dǎo)，通過(guò)抑制凋亡促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的存活。ESR2在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增殖和存活中的關(guān)鍵作用得到了子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型研究的進(jìn)一步支持，該模型在子宮內(nèi)膜異位癥病變中表達(dá)高水平的ESR2。ESR2選擇性雌激素拮抗劑對(duì)ESR2活性的抑制抑制了這些動(dòng)物的病變生長(zhǎng)，而ESR2功能的增強(qiáng)刺激了子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展。在機(jī)制上，這項(xiàng)工作還揭示了ESR2與細(xì)胞質(zhì)炎癥體成分相互作用，增加IL-1β，從而促進(jìn)細(xì)胞粘附和增殖。人類(lèi)子宮內(nèi)膜中的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ESR2，但不表達(dá)ESR1。此外，雌二醇通過(guò)ESR2快速誘導(dǎo)子宮內(nèi)皮細(xì)胞COX-2表達(dá)。因此，人們很容易推測(cè)ESR2可能在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥中COX-2水平方面起主要作用。ESR2信號(hào)整合炎癥和疼痛途徑；子宮內(nèi)膜異位癥巨噬細(xì)胞過(guò)濾增加對(duì)雌二醇的反應(yīng)。ESR2免疫反應(yīng)性巨噬細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)小鼠模型中的神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)炎癥。用二芳基丙腈（DPN）治療感覺(jué)神經(jīng)元，二芳基丙腈是一種ESR2選擇性雌激素激動(dòng)劑，可導(dǎo)致辣椒素受體TRPV1的上調(diào)，這可能有助于子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥相關(guān)疼痛感知。最近開(kāi)發(fā)的具有抗炎特性的ESR2配體氯吲唑通過(guò)抑制炎癥來(lái)防止病變的形成，并在不干擾生育能力的情況下抑制小鼠模型中的血管生成和神經(jīng)發(fā)生。此外，SRC-1抑制劑bufalin可導(dǎo)致ESR2蛋白降解，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥上皮細(xì)胞凋亡并抑制間質(zhì)細(xì)胞增殖。抑制ESR2介導(dǎo)的炎癥的藥物可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的有前途的新選擇，而不會(huì)干擾生育能力。未來(lái)的臨床前研究需要確定這些藥物的有效性和安全性。孕酮受體在子宮內(nèi)膜中，孕酮通過(guò)細(xì)胞內(nèi)PGRPGR-A和PGR-B發(fā)揮作用，這兩種PGR-A和PGR-B均由單個(gè)基因編碼PGR-A是一個(gè)94kDa蛋白質(zhì)，而PGR-B是114kDa蛋白質(zhì)，其末端含有164個(gè)額外的氨基酸。在小鼠中，選擇性消融PGR-A會(huì)導(dǎo)致子宮和卵巢異常以及女性不育，而消融PGR-B只會(huì)阻止乳房發(fā)育。雖然PGR-A對(duì)小鼠的子宮內(nèi)膜和卵巢功能足夠，但在人類(lèi)中，PGR-A和PGR-B的作用似乎更為復(fù)雜。不同PGR亞型的轉(zhuǎn)錄活性取決于細(xì)胞類(lèi)型和啟動(dòng)子，例如在子宮內(nèi)膜中，只有PGR-A對(duì)ESR1發(fā)揮抑制作用，通過(guò)PGR-A，孕酮在子宮內(nèi)膜上皮中起到了阻止雌二醇作用的作用。它抑制雌激素誘導(dǎo)的生長(zhǎng)和增殖，甚至可以逆轉(zhuǎn)增生，這種抑制作用是通過(guò)旁分泌的基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的，因?yàn)镻GR基因敲除的子宮內(nèi)膜組織重組體表明，基質(zhì)PGR對(duì)于孕酮對(duì)抗雌激素誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞增殖至關(guān)重要作為對(duì)孕酮的反應(yīng)，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞也會(huì)吸收視黃醇并產(chǎn)生視黃酸，從而在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2型（HSD17B2），可能以旁分泌的方式。因此，在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中，孕酮不僅能拮抗雌激素的作用，還能誘導(dǎo)HSD17B2，這種酶能將雌二醇轉(zhuǎn)化為效力較低的雌酮。子宮內(nèi)膜異位癥的孕酮抵抗植入窗口期子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的基因表達(dá)譜顯示，孕酮反應(yīng)基因與無(wú)疾病女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性的糖蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。在月經(jīng)周期的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的進(jìn)一步比較顯示，在早期分泌期基因表達(dá)失調(diào)，存活率和有絲分裂活性增加。這種孕酮反應(yīng)性的減弱可以用子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中PGR水平的降低來(lái)解釋。盡管這些細(xì)胞能夠通過(guò)局部表達(dá)的類(lèi)固醇生成酶產(chǎn)生大量孕酮，但PGR-A的水平非常低，而PGR-B在從腹膜病變獲得的子宮內(nèi)膜異位組織中檢測(cè)不到。在在位子宮內(nèi)膜組織中，隨著雌激素水平的增加，PGR亞型在整個(gè)增殖期都會(huì)增加，在排卵前達(dá)到峰值；在子宮內(nèi)膜異位癥中，PGR水平仍然很低，甚至無(wú)法檢測(cè)到，這可能是由于子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞中ESR1:ESR2比率異常低所致。表觀遺傳編程缺陷也可能導(dǎo)致孕酮抵抗。從子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜中分離的子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（eMSC）在激素治療下不能在體外正常蛻膜化；這表明子宮內(nèi)膜異位癥組織中的孕酮抵抗可能是由程序缺陷的干細(xì)胞遺傳而來(lái)。成熟基質(zhì)細(xì)胞中孕酮反應(yīng)的降低阻礙了上皮細(xì)胞中HSD17B2的誘導(dǎo)，從而通過(guò)阻礙其轉(zhuǎn)化為生物活性較低的甾體雌酮而導(dǎo)致局部雌二醇的高水平。影響子宮內(nèi)膜異位組織PGR表達(dá)的機(jī)制PGR基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性已有報(bào)道，但結(jié)果不一致。一項(xiàng)比較12項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，PGR變異與子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系僅在歐洲受試者中觀察到。因此，直接影響PGR功能的多態(tài)性不可能解釋子宮內(nèi)膜異位組織中孕酮抵抗的發(fā)展。PGR-B啟動(dòng)子在異位內(nèi)膜上皮中高度甲基化，這可能抑制其在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)。事實(shí)上，用促炎細(xì)胞因子TNF治療永生化的子宮內(nèi)膜異位癥上皮細(xì)胞系可誘導(dǎo)PGR-B啟動(dòng)子的高甲基化。狒狒子宮內(nèi)膜異位癥模型中的基因表達(dá)研究表明，隨著疾病的進(jìn)展，不僅異位病變中出現(xiàn)抗孕酮表型，在位子宮內(nèi)膜中也出現(xiàn)抗孕酮表型。這些觀察結(jié)果共同表明，炎癥可能通過(guò)表觀遺傳重編程調(diào)節(jié)PGR的表達(dá)。此外，miR-196a、miR-29c和miR-194-3p已被證明與孕酮抵抗有關(guān)。miR-194-3p通過(guò)直接調(diào)節(jié)PGR表達(dá)阻止子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化。miR196a通過(guò)ERK/MEK途徑下調(diào)PGR表達(dá)，并抑制蛻膜化。miR-29c在子宮內(nèi)膜異位癥婦女和狒狒模型的在位子宮內(nèi)膜中也過(guò)表達(dá)，通過(guò)降低FK506結(jié)合蛋白4（FKBP4）下調(diào)PGR水平。子宮內(nèi)膜異位癥病變的手術(shù)切除可能有助于緩解infl，從而克服孕酮抵抗的發(fā)展寬松的環(huán)境。ESR2與ESR1基因中使用的啟動(dòng)子結(jié)合，并抑制其在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)。因此，子宮內(nèi)膜異位癥中高水平的ESR2抑制ESR1可能會(huì)阻礙E2/ESR1介導(dǎo)的PGR誘導(dǎo)，ESR2也可能直接與PGR啟動(dòng)子結(jié)合以抑制其轉(zhuǎn)錄。維甲酸維甲酸在子宮內(nèi)膜中的信號(hào)傳導(dǎo)和功能維甲酸傳統(tǒng)上具有抗炎作用。通過(guò)RARs的轉(zhuǎn)錄激活可能觸發(fā)分化、細(xì)胞周期阻滯和凋亡?；蛘?，維甲酸可以通過(guò)孤兒NR、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體β/δ（PPAR-β/δ）激活轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)細(xì)胞存活。維甲酸向NRs的轉(zhuǎn)運(yùn)受細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)結(jié)合蛋白、細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白2（CRABP2）和脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）的調(diào)節(jié)，它們分別將維甲酸轉(zhuǎn)移到RAR或PPAR-β/δ。因此，特定細(xì)胞中CRABP2和FABP5的比率調(diào)節(jié)視黃酸信號(hào)以發(fā)揮促凋亡或促生存作用。維甲酸的產(chǎn)生和代謝對(duì)子宮內(nèi)膜蛻膜化以及基質(zhì)和腺上皮之間的相互作用至關(guān)重要。孕酮通過(guò)PGR誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生視黃酸，然后作用于上皮細(xì)胞誘導(dǎo)HSD17B2表達(dá)。在子宮內(nèi)膜異位組織中，由于孕酮抵抗而導(dǎo)致的視黃醇攝取和視黃酸代謝缺陷損害了基質(zhì)和上皮之間的串?dāng)_。維甲酸缺乏卵巢子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞的視黃醇攝取和視黃酸作用受損。由維甲酸6（STRA6）刺激的細(xì)胞表面受體是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞攝取視黃醇的主要受體，與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，在子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)。視黃醇向其活性形式全反式維甲酸的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化受損，以及視黃醇結(jié)合蛋白1（RBP1）的缺乏也會(huì)導(dǎo)致維甲酸的可用性降低。此外，子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞更高水平地表達(dá)氧化酶CYP26B1，這導(dǎo)致維甲酸的清除更快。維甲酸的可用性降低導(dǎo)致上皮細(xì)胞中HSD17B2缺乏。HSD17B2缺乏會(huì)損害有效雌二醇向活性較低的雌酮的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的高雌激素環(huán)境。維甲酸代謝改變的抗凋亡作用維甲酸缺乏可通過(guò)至少兩種不同的方式增強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞存活途徑。首先，維甲酸水平降低導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子如IL-6增加。在一個(gè)免疫活性小鼠模型中，維甲酸可以抑制腹膜子宮內(nèi)膜異位植入物的發(fā)育，同時(shí)降低IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1水平和增加巨噬細(xì)胞分化。第二，由于細(xì)胞信號(hào)通路從CRABP2/RAR轉(zhuǎn)換為FABP5/PPAR-β/δ，維甲酸缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)并防止凋亡。CRABP2的表達(dá)是由孕酮誘導(dǎo)的，子宮內(nèi)膜異位癥中的孕酮抵抗嚴(yán)重降低了CRABP2:FABP5的比率，F(xiàn)ABP5顯性化促進(jìn)維甲酸向PPAR-β/δ的穿梭，后者促進(jìn)細(xì)胞存活并損害細(xì)胞凋亡，最近，研究表明，與子宮內(nèi)膜相比，維甲酸調(diào)節(jié)的自噬標(biāo)記物Beclin1在子宮內(nèi)膜異位組織中的表達(dá)降低，自噬的減弱可能有助于增強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞的增殖，總之，在子宮內(nèi)膜異位癥中，維甲酸的可用性降低及其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)換可能有利于抗凋亡途徑和細(xì)胞存活。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞子宮內(nèi)膜在類(lèi)固醇激素雌二醇和孕酮的作用下經(jīng)歷周期性再生,這種充滿(mǎn)活力的組織具有極高的再生能力，因此人們開(kāi)始尋找干細(xì)胞樣的子宮內(nèi)膜細(xì)胞群，其特征是具有集落形成、自我更新和分化的能力。發(fā)現(xiàn)了具有高增殖能力的罕見(jiàn)基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞（分別為1.25%和0.22%），為子宮內(nèi)膜干細(xì)胞提供了第一個(gè)證據(jù),根據(jù)這些報(bào)告，確定了幾個(gè)假定的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞群，包括側(cè)群細(xì)胞、EMSC和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMDSC）。側(cè)群表型是各種組織中成人干細(xì)胞活性的通用標(biāo)記，側(cè)群細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ABCG2/Brcp1），并能夠流出DNA結(jié)合染料Hoechst33342。這些血管周?chē)?xì)胞約占人類(lèi)子宮內(nèi)膜的2%，分布在功能層和基底層，并顯示具有遷移和血管生成能力的內(nèi)皮細(xì)胞表型。當(dāng)注射到NODSCID小鼠的皮下組織或腎包膜中時(shí)，側(cè)群細(xì)胞再生人子宮內(nèi)膜基質(zhì)、腺上皮和內(nèi)皮。雖然副細(xì)胞群可能含有子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，但這種細(xì)胞群是異質(zhì)的，由于隔離相關(guān)的毒性，隔離技術(shù)不適用于進(jìn)一步的應(yīng)用。eMSCs是一種自我更新、多能、克隆形成的干細(xì)胞，可在體外產(chǎn)生中胚層譜系。eMSCs首先作為CD146（+）PDGFRB（+）雙陽(yáng)性細(xì)胞從子宮內(nèi)膜中分離出來(lái)，然后通過(guò)一種新的單細(xì)胞表面標(biāo)記物sushi結(jié)構(gòu)域分離出來(lái)含-2（SUSD2與側(cè)群類(lèi)似，EMSC位于血管周?chē)鷧^(qū)域，存在于功能層和基底層。絕經(jīng)后和絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜組織的比較顯示，eMSCs具有相似的自我更新能力和SUSD2的表達(dá)。除了子宮內(nèi)膜的內(nèi)源性干細(xì)胞外，BMDSC也可能有助于子宮內(nèi)膜再生。HLA不匹配的骨髓供受者的子宮內(nèi)膜活檢顯示基質(zhì)和上皮中存在供者來(lái)源的細(xì)胞。BMDSCs也被證明是子宮內(nèi)膜異位癥病變的祖細(xì)胞，后來(lái)的研究表明，BMDSCs可能分化為基質(zhì)或上皮，但對(duì)子宮內(nèi)膜祖細(xì)胞群沒(méi)有貢獻(xiàn)，最近，一項(xiàng)關(guān)于植入免疫熒光標(biāo)記骨髓的嵌合體輻照小鼠模型的研究表明，滲入上皮和血管腔室的骨髓源性細(xì)胞可能是F4/80（+）巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞分泌波形蛋白白細(xì)胞標(biāo)記物CD45弱陽(yáng)性，很容易被誤認(rèn)為是子宮內(nèi)膜細(xì)胞。因此，最近的證據(jù)表明，BMDSC可能不會(huì)通過(guò)反式分化促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。無(wú)論如何，BMDSC似乎能促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。子宮內(nèi)膜損傷增加了這些細(xì)胞在不依賴(lài)性類(lèi)固醇激素的組織中的植入。自體外周血CD133+BMDSC的細(xì)胞治療改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度難治性Asherman綜合征患者的月經(jīng)和粘連評(píng)分降低。因此，BMDSC可能通過(guò)分泌旁分泌因子刺激內(nèi)源性子宮內(nèi)膜干細(xì)胞來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。子宮內(nèi)膜異位癥中的干細(xì)胞根據(jù)臨床和分子證據(jù)，月經(jīng)逆行是解釋子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的最合理的理論，在月經(jīng)期間，一些子宮內(nèi)膜組織流出到腹膜。然而，目前尚不清楚為什么子宮內(nèi)膜異位癥只發(fā)生在10%的女性身上，而通過(guò)輸卵管逆行月經(jīng)發(fā)生在約90%的女性身上。因此，易感因素可能與之有關(guān)，要么是脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞使其能夠在腹膜腔中存活，要么是導(dǎo)致遷移細(xì)胞清除受損的免疫反應(yīng)。與子宮內(nèi)膜類(lèi)似，子宮內(nèi)膜異位病變也含有多能、集落形成的MSC。值得注意的是，與子宮內(nèi)膜干細(xì)胞相比，從卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中分離的MSCs和上皮祖細(xì)胞沒(méi)有顯示出增加的克隆原性或自我更新，這可能解釋了子宮內(nèi)膜異位癥患者生存能力的增加。然而，由于體外培養(yǎng)缺乏獨(dú)特的旁分泌因子對(duì)于干細(xì)胞生態(tài)位來(lái)說(shuō)，它無(wú)法重現(xiàn)正常生理學(xué)。研究表明，巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如集落刺激因子-1可增加子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞的增殖和侵襲活性。子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞的其他分子特性，如NR的異常表達(dá)，也可能導(dǎo)致彈性表型。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞中的NRs子宮內(nèi)膜側(cè)群細(xì)胞ESR2陽(yáng)性，但不表達(dá)ESR1或PGR。類(lèi)似地，SUSD2（+）EMSC也為ESR1陰性?；谒麄兊脑谘苤?chē)恢?，人們很容易推測(cè)這些MSC代表了第一種與血液運(yùn)輸?shù)念?lèi)固醇和生長(zhǎng)因子接觸的細(xì)胞類(lèi)型。這些干細(xì)胞可能主要通過(guò)ESR2（主要的雌激素受體類(lèi)型）對(duì)循環(huán)中的雌二醇產(chǎn)生反應(yīng)。在絕經(jīng)后婦女中，雌二醇治療增加了SUSD2（+）eMSCs和子宮內(nèi)膜癌的總數(shù)厚度成比例。這種擴(kuò)散對(duì)雌二醇的反應(yīng)可能是由于ESR2介導(dǎo)的生長(zhǎng)或ESR1/PGR陽(yáng)性的成熟基質(zhì)細(xì)胞與相鄰干細(xì)胞之間的旁分泌信號(hào)。提出的平滑肌瘤干細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)理論可以作為子宮內(nèi)膜的模型，為了刺激平滑肌瘤的克隆擴(kuò)張和生長(zhǎng)，性類(lèi)固醇和類(lèi)固醇激素受體是必需的；然而，平滑肌瘤干細(xì)胞幾乎檢測(cè)不到ESR1或PGR水平。建議的激素作用于平滑肌瘤干細(xì)胞的機(jī)制是，分化的基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌旁分泌因子對(duì)循環(huán)類(lèi)固醇激素作出反應(yīng)，進(jìn)而刺激干細(xì)胞增殖和腫瘤擴(kuò)張，支持這一模型的是，最近的研究表明，在孕激素治療后，子宮肌瘤中的一組PGR陽(yáng)性細(xì)胞分泌核因子-κ-配體受體激活劑（RANKL），通過(guò)其受體等級(jí)誘導(dǎo)平滑肌瘤干細(xì)胞增殖。同樣缺乏類(lèi)固醇受體的子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞也可能通過(guò)源自周?chē)?lèi)固醇受體陽(yáng)性細(xì)胞的獨(dú)特旁分泌信號(hào)受到刺激。具有干細(xì)胞特征的表觀遺傳編程群體可能存在于易患子宮內(nèi)膜異位癥的女性的在位子宮內(nèi)膜組織中。這些細(xì)胞可能不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)高水平的促炎因子（如ESR2）或類(lèi)固醇生成因子（如NR5A1），從而增加其在宮腔外生存的能力。經(jīng)逆行月經(jīng)進(jìn)入腹腔后，這些細(xì)胞更有可能形成子宮內(nèi)膜異位病變（圖2)，因此，有缺陷的表觀遺傳程序與大量具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞相結(jié)合，可能構(gòu)成盆腔子宮內(nèi)膜異位癥癥狀的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。靶向（針對(duì)）類(lèi)固醇受體的新治療方法目前可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物包括聯(lián)合口服避孕藥（按：根據(jù)王若光教授臨床實(shí)踐及長(zhǎng)期觀察，我們并不建議避孕藥用于EMS的軸腺靶壓制靜息，雖然暫時(shí)獲效，但由于長(zhǎng)期低LH，低雄及乳腺和肝臟和凝血等負(fù)擔(dān)，停藥后迅速?gòu)?fù)發(fā)與進(jìn)展及乳腺長(zhǎng)共期風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇萍に匦?yīng)關(guān)聯(lián)的遺傳學(xué)背景下的雌激素效應(yīng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，這需要具備強(qiáng)大遺傳學(xué)相關(guān)知識(shí)，然而諸多醫(yī)生并不具備）、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑和拮抗劑，口服或注射孕激素和芳香化酶抑制劑。幾乎所有可用的藥物都只能暫時(shí)緩解癥狀。由于治療的基礎(chǔ)是排卵中斷和雌激素抑制，非甾體抗炎藥是希望維持生育能力的女性的唯一治療選擇。此外，沒(méi)有證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異位癥的排卵抑制療法可以改善妊娠結(jié)局。因此，需要具有更好可持續(xù)結(jié)果和更高耐受性的新治療方法。由于已知雌二醇可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖，一些研究已經(jīng)測(cè)試了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）來(lái)驅(qū)動(dòng)子宮內(nèi)膜異位病變的消退。雷洛昔芬和巴澤多西芬均能導(dǎo)致小鼠模型的病變消退和增殖抑制。盡管如此，一項(xiàng)經(jīng)活檢證實(shí)的子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后服用雷洛昔芬的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，在手術(shù)切除病變后服用雷洛昔芬的患者比安慰劑組更早出現(xiàn)疼痛，雷洛昔芬并沒(méi)有抑制病變的生長(zhǎng)。這種差異可能有幾種解釋。首先，雖然ESR2在人類(lèi)病變中介導(dǎo)雌二醇依賴(lài)性抗凋亡和增殖，但其在子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中的表達(dá)是可變的，在大多數(shù)模型中ESR1占優(yōu)勢(shì)。第二，雷洛昔芬降低嚙齒動(dòng)物模型病變上皮中的增殖標(biāo)記物，但不降低間質(zhì)中的增殖標(biāo)記物，然而間質(zhì)成分是子宮內(nèi)膜異位病變的主要因素。最后，雌二醇的痛苦或?qū)箍赡軙?huì)對(duì)傷害感受器或疼痛感知產(chǎn)生直接影響。ESR2配體在子宮內(nèi)膜異位組織中作為雌激素拮抗劑在小鼠模型中顯示出有希望的結(jié)果，也應(yīng)被視為潛在的治療藥物。選擇性PGR調(diào)節(jié)劑（SPRM）是一種合成類(lèi)固醇，在以組織特異性方式與PGR結(jié)合時(shí)發(fā)揮激動(dòng)和拮抗作用。SPRM可誘導(dǎo)閉經(jīng)，但不會(huì)導(dǎo)致雌激素水平降低或相關(guān)骨質(zhì)流失。這些藥劑也能觀察到的減少孕激素治療后異常子宮出血。主要作為孕酮拮抗劑的SPRM包括醋酸烏利司他（UPA）、阿索普利尼和米非司酮。在小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中，UPA可減小病變大小，抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。米非司酮還可以減少動(dòng)物模型和患者的病變大小。與這些發(fā)現(xiàn)同時(shí)，對(duì)評(píng)估SRPM緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛效果的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)性回顧得出結(jié)論，米非司酮緩解痛經(jīng)和性交困難，其他SPRM的有效性和安全性證據(jù)不足。SPRMs可能是一種很有前途的臨床新型藥物，但其長(zhǎng)期療效仍有待證明。討論與未患子宮內(nèi)膜異位癥的親屬相比，一級(jí)親屬患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性患子宮內(nèi)膜異位癥的可能性高7倍。盡管有一些證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種遺傳性疾病，但迄今為止還沒(méi)有生殖系或致病性體細(xì)胞突變的報(bào)道。盡管在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的上皮成分或深層過(guò)濾性子宮內(nèi)膜異位癥中偶爾發(fā)現(xiàn)核苷酸變異或突變，但基質(zhì)細(xì)胞始終缺乏任何體細(xì)胞突變。子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)異常似乎是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的主要貢獻(xiàn)者。在這些表觀遺傳學(xué)異常中，ESR2啟動(dòng)子的差異甲基化似乎具有關(guān)鍵影響。從ESR1向ESR2顯性的轉(zhuǎn)變改變了雌二醇的反應(yīng)，減弱了雌二醇對(duì)基質(zhì)細(xì)胞中PGR的誘導(dǎo)，導(dǎo)致PGR亞型的表達(dá)降低。ESR1:ESR2比值降低可能重塑eMSC染色質(zhì)組織，導(dǎo)致獲得性遺傳性孕酮抵抗。通過(guò)月經(jīng)使腹膜反復(fù)暴露于表觀遺傳缺陷的eMSCs可促使子宮內(nèi)膜異位病變的形成。在病變形成后，雌激素通過(guò)ESR2和促炎因子增加炎癥和病變內(nèi)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的存活。子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)全套類(lèi)固醇生成酶和硫酸酯酶途徑酶的能力導(dǎo)致大量的局部雌二醇產(chǎn)生。炎癥和PGE2增加通過(guò)NR5A1向其啟動(dòng)子區(qū)移位誘導(dǎo)類(lèi)固醇生成酶，包括芳香化酶和StAR，該啟動(dòng)子區(qū)與NR2F2競(jìng)爭(zhēng)。這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活通過(guò)增加局部雌二醇與ESR2進(jìn)行反饋，通過(guò)增加COX-2水平進(jìn)一步加強(qiáng)炎癥，并形成惡性循環(huán)（圖3)，值得注意的是，不僅激素受體和性類(lèi)固醇之間的相互作用，而且月經(jīng)周期中激素水平的變化，都是這種表型的關(guān)鍵因素。SPRM似乎能有效緩解子宮內(nèi)膜相關(guān)疼痛，而不會(huì)產(chǎn)生低雌激素狀態(tài)，這表明反復(fù)月經(jīng)和排卵可能比持續(xù)暴露雌激素對(duì)強(qiáng)化這種炎癥環(huán)境更為關(guān)鍵。炎癥環(huán)境的惡化可能會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞的表觀遺傳重新編程，并有助于長(zhǎng)期克服孕酮抵抗。靶向ESR2、PGR和RAR的新型合成配體有望成為子宮內(nèi)膜異位癥的未來(lái)治療手段。擴(kuò)大我們對(duì)NR信號(hào)機(jī)制與激素波動(dòng)的理解，可以在不影響生育的情況下指導(dǎo)其他新型非激素治療劑的開(kāi)發(fā)。（參考文獻(xiàn)：略）下篇我們發(fā)出：（二）內(nèi)異癥是雌激素介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，使之具有獨(dú)一無(wú)二的特征（王靜）。敬請(qǐng)大家交流指正。王靜：子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)（一）（EMS國(guó)際研究進(jìn)展薈萃與若光觀點(diǎn)合集）

葉酸補(bǔ)充在神經(jīng)管缺陷防治中具有重要作用。本文就相關(guān)知識(shí)進(jìn)行匯總。善存（多維元素片）（惠氏），含有葉酸200微克，課件有誤寫(xiě)成了400微克。特此更正。本文系王若光醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

許多年前，我作為醫(yī)學(xué)院校的一名普通研究生，當(dāng)看到清華大學(xué)優(yōu)秀女生二次鉈中毒事件時(shí)，心靈震驚，至今難以忘懷。當(dāng)深夜凌晨從門(mén)診下班回家，看到黃洋被毒倒的新聞。幾乎讓我徹夜難眠。我復(fù)制了相關(guān)新聞，我想將此發(fā)在我的網(wǎng)頁(yè)上，以警示和閱讀人性的自私和惡毒。人性之毒，讓我這個(gè)四十多歲的中年人，一個(gè)多年的醫(yī)學(xué)工作者，同感似曾經(jīng)歷。同感人性之最?lèi)海澜缰畛?，空間最無(wú)恥，相處最毒辣的就是人性。同樣最溫暖，最強(qiáng)大，最無(wú)私，最凝聚，最祥和的也是人性。人性之教化，任重道遠(yuǎn)，尤其在中國(guó)，這片神奇的五千年文明的土地上，丑惡也許就在我們身邊。常常感慨，害人之心不曾有，防人之心不可無(wú)。我們?nèi)绾尾拍鼙Ｗo(hù)好我們自己？復(fù)旦大學(xué)投毒事件發(fā)生后，有學(xué)化學(xué)的網(wǎng)友驚懼，有那么多可以置人于死地的有毒化合物伸手可觸，豈不是處處充滿(mǎn)危機(jī)？其實(shí)，最令人恐怖的不是有毒物質(zhì)，而是人心。從1995年，清華大學(xué)化學(xué)系女生朱令被用鉈鹽投毒；1997年，北京大學(xué)化學(xué)系王小龍用鉈鹽向同學(xué)投毒；到2004年馬加爵案、揚(yáng)州大學(xué)秋水仙堿投毒事件，2007年，中國(guó)礦業(yè)大學(xué)常某用鉈鹽向三同學(xué)投毒；再到2007年中國(guó)礦業(yè)大學(xué)鉈鹽投毒案。2012年，鳳岡一學(xué)生將高效氟氯氰菊酯農(nóng)藥投放到桶裝水內(nèi)……2013年，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃洋被投毒。那一顆顆漠視生命的心，一顆顆扭曲的心靈，震驚社會(huì)。復(fù)旦投毒事件中，林某不擇手段地清理掉品學(xué)兼優(yōu)的黃洋，“廉價(jià)”地使用卑鄙手段來(lái)清理掉自己的對(duì)手，其實(shí)，恰恰影射我們社會(huì)的現(xiàn)實(shí)。比如我們社會(huì)中的“逆淘汰”現(xiàn)象，說(shuō)明人們不再顧忌手段的卑鄙了，讓自己撈到實(shí)際好處才是王道，這樣就形成了一個(gè)“小人得勢(shì)、惡人當(dāng)?shù)馈钡纳鐣?huì)。復(fù)旦中毒研究生病歷曝光 投毒嫌疑人為同學(xué)來(lái)源：東方早報(bào)原標(biāo)題：復(fù)旦學(xué)生疑被室友飲水機(jī)投毒“下毒人是好友的室友，放了10倍劑量的實(shí)驗(yàn)用藥在飲水機(jī)里，導(dǎo)致好友幾天內(nèi)迅速肝衰竭肺氣腫繼而腦死亡。”早報(bào)記者鄔佳文沈靚徐笛李淑平昨晚，復(fù)旦大學(xué)發(fā)布消息稱(chēng)，本月1日，該校醫(yī)學(xué)院2010級(jí)在讀研究生黃某被同寢室室友林某投毒。據(jù)其朋友透露，被投毒者小黃現(xiàn)已經(jīng)腦死亡，目前正在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)。警方現(xiàn)已控制嫌疑人林某，目前，投毒具體原因還在調(diào)查中?；菊J(rèn)定同寢室同學(xué)作案昨晚10時(shí)許，復(fù)旦大學(xué)通過(guò)新浪校方微博針對(duì)這起不幸的事件發(fā)布了通報(bào)。通報(bào)稱(chēng)， 4月1日，該校一名2010級(jí)在讀醫(yī)科研究生出現(xiàn)身體不適，當(dāng)晚被送醫(yī)就診。入院后，病情加重，先后出現(xiàn)昏迷、肝功能衰竭等癥狀。醫(yī)院組織了多次全市專(zhuān)家會(huì)診，并經(jīng)病因?qū)W檢查，未發(fā)現(xiàn)病因。學(xué)校要求醫(yī)院全力救治，并請(qǐng)上海警方介入調(diào)查。事件發(fā)生后，學(xué)校成立工作小組，組織醫(yī)療力量全力搶救，積極配合警方偵查案件。4月11日，警方在該學(xué)生的寢室飲水機(jī)殘留水中檢測(cè)出某有毒化合物成分。12日，基本認(rèn)定同寢室某同學(xué)存在嫌疑。目前，案情正在進(jìn)一步調(diào)查中。他為照顧父母去學(xué)醫(yī)昨夜，據(jù)住院部心血管科醫(yī)護(hù)人員表示，小黃睡過(guò)去了，但不清楚是否陷入昏迷。據(jù)了解，目前生命垂危的這名同學(xué)叫黃洋，男，27歲，生于1985年，四川自貢人，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級(jí)在讀研究生，耳鼻喉科，正在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)接受救治。據(jù)悉，黃洋不久前剛獲得直升博士生機(jī)會(huì)，在考博過(guò)程中成績(jī)位于耳鼻喉科的第一名。受害人的高中好友“瑞小仔”在微博上說(shuō)：“多么希望洋沒(méi)有得到直升復(fù)旦博士的機(jī)會(huì),機(jī)會(huì)讓人心如此兇狠,也多么希望他當(dāng)初去學(xué)他最?lèi)?ài)的經(jīng)濟(jì)學(xué)而不是為照顧父母去學(xué)醫(yī)……”網(wǎng)友“張小喵愛(ài)撓撓”是小黃的朋友，前天他就在微博上詢(xún)問(wèn)人體食用N-二甲基亞硝胺中毒如何醫(yī)治。昨晚，他透露，小黃已經(jīng)腦死亡了，“我昨天聽(tīng)到的。”人緣好被稱(chēng)“婦女之友”而小黃的另一位朋友網(wǎng)友“玉娘娘doctor”也轉(zhuǎn)發(fā)了消息稱(chēng)欲哭無(wú)淚，她介紹，與小黃住同寢室的另有兩名同學(xué)，平時(shí)并沒(méi)有提起過(guò)與室友有不和，據(jù)她描述，小黃為人好強(qiáng)、上進(jìn)、開(kāi)朗、感情細(xì)膩，是“婦女之友”，“現(xiàn)在我們也不知道為什么要投毒?！庇姓f(shuō)法稱(chēng)，黃洋和林某在兩家醫(yī)院不同科室研究不同方向，不存在競(jìng)爭(zhēng)。而被害同學(xué)成績(jī)好人緣佳，疑似投毒室友亦成績(jī)優(yōu)秀。13號(hào)晚，警方帶著蒙面的嫌疑人離開(kāi)，嫌犯已被刑拘。早報(bào)記者昨晚趕到了學(xué)校位于東安路130號(hào)的學(xué)生宿舍區(qū)，宿管阿姨拒絕陌生人出入，20號(hào)樓內(nèi)小黃原本住的寢室空無(wú)一人。據(jù)該宿舍樓同學(xué)表示，小黃寢室的其他室友全部搬出去了，整棟宿舍樓只有部分寢室才有飲水機(jī)。中毒這些天4月7日,有網(wǎng)友"bighema"在丁香園論壇貼出了小黃入院后的詳細(xì)病歷：4月1日,因“惡心,嘔吐2日余,伴高熱”入院，晨飲水約50ML,覺(jué)怪味,1小時(shí)后開(kāi)始出現(xiàn)惡心,嘔吐水樣胃內(nèi)容物十余次,無(wú)咖啡樣,中午出現(xiàn)寒顫,體溫升高至39.7度感腹部隱痛,無(wú)腹瀉……考慮急性腸胃炎,予以抗感染,解痙治療,癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn),下午16點(diǎn)體溫為39.3度……4月2日,仍有嘔吐,發(fā)熱,腹部隱痛……4月3日,診斷為“急性肝衰竭”,神清,生命體征平穩(wěn)……4月3至6日,患者神志清,其間有雙側(cè)鼻翼出血……4月7日，患者出現(xiàn)煩躁,意識(shí)不清,須藥物鎮(zhèn)靜中……腹部B超顯示，肝臟大小正常，未見(jiàn)膽管擴(kuò)張，回聲無(wú)明顯變化，門(mén)脈血流速度正常，未見(jiàn)血栓形成，脾臟稍大，少量腹水……病情復(fù)雜,現(xiàn)在方向不明…….4月8日，呼吸機(jī)輔助通氣，全身皮膚重度黃染，雙肺呼吸音稍粗，呼吸道內(nèi)有粉紅色稀薄痰液，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛……4月9日，病情同前，患者較躁動(dòng)……投毒化學(xué)品可能從網(wǎng)上購(gòu)買(mǎi)早報(bào)記者韓曉蓉復(fù)旦大學(xué)醫(yī)科研究生疑似投毒事件的有毒物品來(lái)源于何處？據(jù)復(fù)旦校方稱(chēng)，學(xué)生寢室飲水機(jī)檢出的有毒化合物并非來(lái)自學(xué)校實(shí)驗(yàn)室，并稱(chēng)網(wǎng)上也可購(gòu)買(mǎi)。警方在研究生黃洋的寢室飲水機(jī)殘留水中檢測(cè)出某有毒化合物成分，究竟是什么有毒化學(xué)品？有一種說(shuō)法是N-二甲基亞硝胺中毒，N-二甲基亞硝胺別名二甲基亞硝基代胺；N-亞硝基二甲胺，黃色液體，屬高毒類(lèi)，主要用于醫(yī)藥及食品分析研究，對(duì)眼睛、皮膚刺激作用，攝入、吸入或經(jīng)皮膚吸收可能致死，接觸可引起肝、腎損害。另有說(shuō)法稱(chēng)，有毒化學(xué)品是“四氯化碳”，用了十倍的劑量。四氯化碳，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般用它來(lái)造小鼠肝癌模型，四氯化碳過(guò)去常用作滅火器中的滅火物質(zhì)，常態(tài)下為無(wú)色液體。微博名“Hillary喬”的一名網(wǎng)友稱(chēng)：“受害人是我好朋友。周五去看他已經(jīng)完全認(rèn)不出來(lái)，全身很腫，管子里呼出的都是血泡?？蘖撕镁茫两癫桓蚁嘈?，短短一周好好的人就沒(méi)了。更沒(méi)想到竟然是被人下毒。這是一起令人發(fā)指的犯罪。下毒人是好友的室友，放了10倍劑量的實(shí)驗(yàn)用藥在飲水機(jī)里，導(dǎo)致好友幾天內(nèi)迅速肝衰竭肺氣腫繼而腦死亡。太可怕了?！痹鐖?bào)記者昨天在淘寶上搜索“四氯化碳”，發(fā)現(xiàn)以“四氯化碳”為關(guān)鍵字的出售品都是說(shuō)明書(shū)或是使用指南，并沒(méi)有可售的化學(xué)品。一些化學(xué)品公司的網(wǎng)站也只是以工業(yè)企業(yè)購(gòu)買(mǎi)為主，基本不向個(gè)人出售。 圖說(shuō)：事發(fā)的復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院西20樓303寢室，現(xiàn)已空無(wú)一物。新民晚報(bào)·新民網(wǎng)記者房浩現(xiàn)場(chǎng)回傳原標(biāo)題：復(fù)旦醫(yī)學(xué)院研究生疑遭室友投毒 16日下午去世【新民網(wǎng)·獨(dú)家報(bào)道】今天（4月16日）下午，復(fù)旦大學(xué)官方微博發(fā)布消息稱(chēng)，2010級(jí)碩士研究生黃洋經(jīng)搶救無(wú)效，于4月16日15：23在附屬中山醫(yī)院去世。15日22時(shí)13分，復(fù)旦官方微博發(fā)布通報(bào)稱(chēng)，該校一醫(yī)科在讀研究生病重入院，寢室飲水機(jī)疑遭投毒，目前警方基本認(rèn)定同寢室同學(xué)存在嫌疑。事件回放疑遭室友投毒黃洋，男，27歲，生于1985年，四川自貢人，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級(jí)在讀研究生。據(jù)悉，黃洋不久前剛獲得直升博士生機(jī)會(huì)，在考博過(guò)程中成績(jī)位于耳鼻喉科的第一名。據(jù)復(fù)旦官方微博15日發(fā)布的《關(guān)于我校一研究生突發(fā)事件的通報(bào)》稱(chēng)，4月1日，復(fù)旦一名2010級(jí)在讀醫(yī)科研究生出現(xiàn)身體不適，當(dāng)晚被送至該校附屬中山醫(yī)院就診。入院后，病情加重，先后出現(xiàn)昏迷、肝功能衰竭等癥狀。醫(yī)院組織了多次全市專(zhuān)家會(huì)診，并經(jīng)病因?qū)W檢查，未發(fā)現(xiàn)病因。學(xué)校要求醫(yī)院全力救治，并請(qǐng)上海警方介入調(diào)查。復(fù)旦大學(xué)稱(chēng)，事件發(fā)生后，學(xué)校已成立了工作小組，組織醫(yī)療力量全力搶救，積極配合警方偵查案件。4月11日，上海警方通報(bào)，在該學(xué)生的寢室飲水機(jī)殘留水中檢測(cè)出某有毒化合物成分。4月12日，基本認(rèn)定同寢室某同學(xué)存在嫌疑。警方上午透露，嫌疑人已被刑拘。據(jù)了解，那名被懷疑投毒的同寢室同學(xué)姓林，亦成績(jī)優(yōu)秀。兩人在上海兩家醫(yī)院不同科室研究不同方向，不存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。4月13日，林某已被警方帶走。醫(yī)治過(guò)程黃洋當(dāng)時(shí)喝了口水，感覺(jué)味道不對(duì)黃洋正在中山醫(yī)院接受救治。一名參與搶救的醫(yī)護(hù)人員化名“李文思”在網(wǎng)絡(luò)上撰文，展示了這一搶救過(guò)程的部分細(xì)節(jié)：“躺在這個(gè)床上的小伙子，是有著光明前途的研究生。五天前因?yàn)楹攘丝谒?，覺(jué)得味道不對(duì)，吐了出來(lái)。之后就高熱、血象異常、進(jìn)而發(fā)展成為DIC，這是一種凝血功能紊亂綜合征，先是出血，而后出現(xiàn)血栓，最后死亡。這個(gè)小伙子身體已經(jīng)有血栓形成，出現(xiàn)缺血性肝損傷。白花花的床單上已經(jīng)布滿(mǎn)了紅色的斑點(diǎn)，一叢黑紅色的線從他高聳的鼻子下方拖出，直到下巴。這讓他看起來(lái)有點(diǎn)面目可憎，倘若不是他臉上的斑斑血漬，他一定是個(gè)溫文爾雅的學(xué)生?！蔽恼轮羞€寫(xiě)道：“床邊是24小時(shí)待命的五官科大夫，隨時(shí)準(zhǔn)備填塞不斷流血的鼻子，監(jiān)護(hù)室的醫(yī)生不斷打著電話(huà)向血庫(kù)要血，不斷補(bǔ)充血液……全院最好的大夫都在床邊討論著他的病情，請(qǐng)來(lái)的外院權(quán)威專(zhuān)家也束手無(wú)策。但愿，那位年輕人，有個(gè)好因果，能夠不負(fù)所有人的努力，轉(zhuǎn)危為安?！鼻迦A女生16年前鉈中毒 母親盼早日破案給其交代16年，朱令的父母付出了太多的愛(ài)，體驗(yàn)了太多的艱辛。16年前，她是清華大學(xué)化學(xué)系的高材生，天生麗質(zhì)、成績(jī)拔尖、才華橫溢。而如今，她全身癱瘓、視力范圍不到20厘米、智力只有6、7歲孩子的水平，更要命的是，因免疫力受到破壞性的損壞，一次感冒都有可能致命。這個(gè)極具悲劇色彩人生的主人公，名叫朱令，而悲劇的源頭就是她21歲時(shí)遭受的2次中毒，致毒物是很少有人能接觸到但具有致命傷害的鉈。經(jīng)診斷調(diào)查，朱令系被人投毒（并且是兩次投毒），家屬到公安機(jī)關(guān)報(bào)案?？扇缃?6年過(guò)去了，此案仍未告破。這16年，本應(yīng)是朱令人生中最為閃耀的年華，可她卻是在與病魔的艱辛抗?fàn)幹卸冗^(guò)，就如她喜歡的“不死花”一樣。而這背后，凝結(jié)了朱令的父母──爸爸吳承之、媽媽朱明新太多的愛(ài)與艱辛！16年如一日的堅(jiān)持，有小進(jìn)步“對(duì)我們家來(lái)說(shuō)，時(shí)間過(guò)得特別快?！敝鞁寢屨f(shuō)。他們老兩口所有的時(shí)間和精力全都投在了對(duì)女兒的照料上，16年來(lái)日復(fù)一日。雖然探訪這個(gè)家庭之前，記者做了充分的心理準(zhǔn)備，但當(dāng)目睹這一家3口的生活時(shí)，還是感到非常無(wú)措而沉重。家住北京南城的朱令家的房子是朱媽媽之前的單位分房，自朱令中毒后，十幾年來(lái)家里幾乎沒(méi)有添置過(guò)一件新家具。擺放在客廳一角的鐵制風(fēng)扇，是上世紀(jì)70年代買(mǎi)的，客廳里的黑皮沙發(fā)好幾處已經(jīng)破裂，露出的海綿也被灰塵侵蝕成了灰暗色。如今朱令每天的生活，除了睡覺(jué)和吃飯，其余的時(shí)間都在父母的陪伴下做康復(fù)運(yùn)動(dòng)，與病魔斗爭(zhēng)。父親吳承之是“主教練”。每天清早起床后，先將朱令抱上練習(xí)站立的器械上練習(xí)一個(gè)小時(shí)站立，然后再抱下來(lái)休息會(huì)兒，再搬個(gè)小凳子與坐在沙發(fā)上的朱令面對(duì)面，讓朱令把手搭在自己肩上，做推拉的練習(xí)。隨著一聲聲的“起──推──”，每當(dāng)朱令吃力地將手放到父親肩頭，吳承之都會(huì)大聲鼓勵(lì)女兒：“哎，不錯(cuò)不錯(cuò)！另一只手！”。而朱媽媽則在一旁手上握著白手巾，頻繁地給朱令擦汗水和口水。簡(jiǎn)單的站立、坐起這些對(duì)常人來(lái)說(shuō)再簡(jiǎn)單不過(guò)的動(dòng)作，對(duì)于被鉈破壞了全身神經(jīng)的朱令來(lái)說(shuō)卻是極大的挑戰(zhàn)，并且日日重復(fù)枯燥冗長(zhǎng)的訓(xùn)練也需要極大的耐性和恒心?！皠傞_(kāi)始她還配合，但是時(shí)間一長(zhǎng)，她就變得煩躁起來(lái)?！敝鞁寢屨f(shuō)。有一次訓(xùn)練中，不耐煩的朱令甚至混混糊糊地說(shuō)，“我是學(xué)化學(xué)的，是腦力勞動(dòng)者，你們干嘛讓我做體力勞動(dòng)？”“我們不敢奢望這個(gè)病完全康復(fù)，就希望她能保持下去，千萬(wàn)別再惡化了?！闭抢蟽煽谔釘y著女兒不停地運(yùn)動(dòng)、鍛煉，朱令才由起初臥床不能動(dòng)彈到扶持下短時(shí)間的站立，從需要喂食到能自己拿勺吃飯。醫(yī)生說(shuō)，根據(jù)朱令當(dāng)時(shí)嚴(yán)重的中毒病情，十幾年來(lái)能保持現(xiàn)在這個(gè)樣子，太神奇了。這個(gè)神奇的創(chuàng)造者就是16年如一日悉心照顧朱令的年邁父母?！拔乙饋?lái)干事業(yè)?！币淮危瑥乃瘔?mèng)中醒來(lái)的朱令突然地含糊說(shuō)出了這么一句話(huà)。吳爸爸平時(shí)話(huà)不多，但他喜歡和女兒如好伙伴一樣逗樂(lè)。吳爸爸將一小塊桃子送到女兒嘴邊問(wèn)，“令令，吃不吃桃？”當(dāng)聽(tīng)到朱令含糊不清地回答時(shí)，吳爸爸假裝生氣：“說(shuō)大聲點(diǎn)哦，要不然拿走不給你吃了?！敝鞁寢寗t溫柔地給朱令講《木偶奇遇記》、《哈利波特》，盡管憑朱令如今的智力根本無(wú)法理解故事里的人物關(guān)系。鍛煉之余，三人唯一的娛樂(lè)就是看電視新聞。對(duì)于視力嚴(yán)重受損的朱令來(lái)說(shuō)，新聞只能聽(tīng)不能看，可久而久之，當(dāng)吳爸爸問(wèn)“俄羅斯總統(tǒng)是誰(shuí)”時(shí)，她竟然能夠說(shuō)出“梅德韋杰夫”?！昂眯娜说膸椭裆鸁o(wú)法回報(bào)”朱令家的屋子里擺滿(mǎn)了各式各樣沒(méi)有拆封的玩具娃娃。朱媽媽說(shuō)，這些裝飾品都是許多熱心人送來(lái)的，這其中有朱令的同學(xué)，也有很多原本不認(rèn)識(shí)的，甚至匿名的。連朱令每天練習(xí)站立的器械，也是醫(yī)療器械廠的熱心人專(zhuān)門(mén)為她量身訂制的。朱令站在機(jī)器上，頭頂上懸掛了很多裝飾品?！澳莾蓚€(gè)紅燈籠是前年朱令生日的時(shí)候，朱令在清華大學(xué)民樂(lè)隊(duì)的同學(xué)來(lái)看她時(shí)給掛上的，那個(gè)玩具牛是去年醫(yī)院大夫送給她的，墻上的藏族裝飾品是她小學(xué)同學(xué)從香格里拉帶回來(lái)的。”朱明新如數(shù)家珍。朱令在光明小學(xué)上學(xué)時(shí)好朋友王曉麗，現(xiàn)在是中國(guó)藝術(shù)研究院的研究生。2008年時(shí)，通過(guò)打聽(tīng)找到了朱令家，她驚訝地發(fā)現(xiàn)她家只和朱令家隔了一條馬路?！?8年夏天那幾個(gè)月我去的比較勤，把朱令家里需要調(diào)整的地方，只要我想到的都做了。”王曉麗說(shuō)。“這屋里好多東西都是曉麗帶來(lái)的，連手紙她都能想到給我們送來(lái)?！敝烀餍赂屑さ卣f(shuō)。由于經(jīng)常去西部采風(fēng)，2008年王曉麗為朱令從香格里拉請(qǐng)了緙絲的唐卡，后來(lái)又請(qǐng)喇嘛來(lái)做法會(huì)。她還請(qǐng)來(lái)了給鄧小平看過(guò)病的中醫(yī)大夫李紅蓮，給朱令開(kāi)藥調(diào)治。李大夫看到有這么好的朋友也很感動(dòng)，在藥材上資助了朱令不少?！暗任已芯可厴I(yè)就有更多時(shí)間投入到這個(gè)家庭中了，首先要把我自己的工作做好，才有能力幫助她。物質(zhì)上的援助是必須的，但主要還是精神上的支持，平復(fù)一下兩位老人的恐慌感。雖然朱令恢復(fù)是非常緩慢的過(guò)程，但是我們堅(jiān)持做下去就會(huì)有希望?！蓖鯐喳愓f(shuō)。采訪中，站在器械上練習(xí)站立的朱令，可以緩慢但清楚地說(shuō)出“王曉麗”三個(gè)字?！拔矣幸粋€(gè)朋友的兒子，自己開(kāi)了公司。他就把令令聘為職工，這樣一來(lái)就‘三險(xiǎn)’什么的都有了，他整個(gè)管起來(lái)。其實(shí)他的壓力也挺大的，自己本身好幾個(gè)孩子。”朱明新表情嚴(yán)肅地歷數(shù)著幫助過(guò)他們的人。2007年，有個(gè)叫“珍珠”的網(wǎng)友聯(lián)系了宣武醫(yī)院康復(fù)科的王主任，并通過(guò)電子郵件告訴朱明新?！澳抢锏拇蠓?qū)α盍钔Σ诲e(cuò)，現(xiàn)在基本上每周去一次，看看各方面情況如何，讓大夫指導(dǎo)一下怎么活動(dòng)?！敝鞁寢屨f(shuō)?！斑@么些人的幫助，我們今生已經(jīng)無(wú)法報(bào)答了。真是托大家伙的祝福，我們這一年還是有進(jìn)步的。是吧，令令？”母親邊整理著女兒耳后的碎發(fā)邊說(shuō)道。二老已七十多歲，“危機(jī)感上來(lái)了”這是一個(gè)經(jīng)歷了過(guò)山車(chē)般起伏跌撞的家庭。朱令的父母都是上世紀(jì)60年代的大學(xué)生，在北京有穩(wěn)定的工作和收入?；楹笥幸粚?duì)聰明女兒，大女兒考上了北京大學(xué)、朱令考上了清華大學(xué)。可天有不測(cè)風(fēng)云，厄運(yùn)接踵而至。1989年大女兒在一次郊游中意外喪命，隨后，風(fēng)華正茂的朱令鉈中毒。雖然眼前的朱媽媽穿著一身素雅的連衣裙得體大方，吳爸爸戴著厚厚的圓框眼鏡精神飽滿(mǎn)，但歲月的印記還是無(wú)情地爬上了這兩個(gè)已經(jīng)年過(guò)古稀的老人身上。“朱令剛出事的時(shí)候我們50多歲，還想著她能盡快好，可現(xiàn)在我們已經(jīng)70多了，危機(jī)感一下子就上來(lái)了?！闭劦街炝钜院蟮纳睿鞁寢屨f(shuō)“都不敢想下去”。小區(qū)里的熟人平常難得見(jiàn)到朱媽媽?zhuān)?jiàn)到一次就拉著朱媽媽的手說(shuō)，“你們太辛苦了，出來(lái)玩玩吧，給她擱到福利院什么的?！薄斑@不可能，除了我們，沒(méi)人能照顧好令令。”朱媽媽說(shuō)。也有好朋友心疼老兩口，想邀請(qǐng)他們?nèi)ゴ筮B休養(yǎng)，可朱媽媽一口拒絕了，“家里離不了人?！薄爸炝钍窃趺淬B中毒的，又是誰(shuí)投的毒？我想把它搞清楚，可我不明白為什么事情碰到朱令這里就這么難?！敝鞁寢屨f(shuō)。10多年的時(shí)間里，凡是感覺(jué)有可能促進(jìn)這個(gè)事的，老兩口都認(rèn)真地去試了，連他們自己也記不清在公安局、清華大學(xué)、協(xié)和醫(yī)院以及法院跑過(guò)多少次了。朱媽媽說(shuō)，她現(xiàn)在唯一的愿望就是“公安機(jī)關(guān)能早日破案，給朱令一個(gè)交代。” (吉玲、孫瀟瀟) 清華女生“鉈”中毒案資料 朱令鉈中毒事件是指中國(guó)北京清華大學(xué)1992級(jí)化學(xué)系女生朱令在1994年11月底出現(xiàn)鉈中毒癥狀，最后得助于互聯(lián)網(wǎng)才得到確診和救治的事件。這是中國(guó)首次大規(guī)模利用互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行國(guó)際遠(yuǎn)程醫(yī)療的嘗試。由于本案歷時(shí)十多年一直未能偵破，此案引發(fā)媒體與網(wǎng)絡(luò)的報(bào)道和外界的關(guān)注與討論。 朱令，清華大學(xué)物化2班學(xué)生，1973年出生在北京，1992年考入清華大學(xué)化學(xué)系物理化學(xué)和儀器分析專(zhuān)業(yè)。1994年冬和1995年春(約3月份)至少兩次攝入致死劑量重金屬鉈鹽；第二次中毒后昏迷多日，幾近植物人，1995年5月經(jīng)對(duì)癥治療后得救，但因?yàn)檎`診時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、治療中的失誤，肌體受到嚴(yán)重?fù)p傷，并因輸血感染丙型肝炎，這個(gè)曾獲全國(guó)高校藝術(shù)表演獨(dú)奏組二等獎(jiǎng)的清華大學(xué)的才女、北京市游泳二級(jí)運(yùn)動(dòng)員，因離奇的鉈中毒事件，導(dǎo)致她全身癱瘓、100%傷殘、大腦遲鈍。 鉈鹽無(wú)色無(wú)味溶于水，只要微量就可使人中毒，這種毒直接傷害人的神經(jīng)系統(tǒng)。資料圖片：十年前的朱令資料圖片：朱令(右)和母親 作者吳虹飛 [朱令事件回放] 朱令曾經(jīng)是一個(gè)使人矚目的優(yōu)秀女孩，聰明漂亮。1992年她考上清華化學(xué)系，學(xué)習(xí)成績(jī)突出。她多才多藝，自小學(xué)習(xí)鋼琴和古琴，并加入清華大學(xué)民樂(lè)隊(duì)成為主力隊(duì)員。據(jù)清華民樂(lè)隊(duì)的同學(xué)回憶，朱令在音樂(lè)上相當(dāng)有靈氣。出事前，朱令身體非常健康，她在運(yùn)動(dòng)場(chǎng)上的表現(xiàn)曾使具有田徑二級(jí)運(yùn)動(dòng)員水準(zhǔn)的同學(xué)也自嘆不如。此外，她還是游泳高手，曾經(jīng)在清華的校運(yùn)動(dòng)會(huì)上多次得到名次。 然而，離奇的中毒事件徹底改變了一切。1994年底，朱令出現(xiàn)了奇怪的中毒癥狀：秀發(fā)脫落、面肌癱瘓、發(fā)音含混、四肢無(wú)力，被送往醫(yī)院后，醫(yī)院束手無(wú)策。此時(shí)，朱令高中時(shí)的同學(xué)、北京大學(xué)力學(xué)系92級(jí)學(xué)生貝志誠(chéng)和幾個(gè)同學(xué)將朱令的病癥翻譯成英文，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)向世界發(fā)信。他們收到了來(lái)自世界各地的回信1500多封，其中不少回信認(rèn)為她是鉈鹽中毒，后經(jīng)專(zhuān)家診斷證實(shí)。但是這次確診來(lái)得太晚，兩次發(fā)病后，昔日相貌秀美、聰慧可人的女孩已不在，嚴(yán)重的后遺癥使她全身癱瘓并幾次病危，雙眼近乎失明，面目表情呆滯，身材也變得臃腫不堪，智力也只能恢復(fù)到幾歲孩子的水平?，F(xiàn)在朱令每日在父母的幫助下堅(jiān)持做一些簡(jiǎn)單運(yùn)動(dòng)，希望早日站起來(lái)。 朱令曾有一位和她一樣聰明美麗的姐姐，在北京大學(xué)讀書(shū)時(shí)在一次旅游中意外失足墜崖，朱令的遭遇使她的家庭再次陷入了痛苦之中。每個(gè)月5000元左右的治療費(fèi)對(duì)于這個(gè)依靠父母退休金來(lái)維持的家來(lái)說(shuō)是一筆巨大的負(fù)擔(dān)。經(jīng)過(guò)十年治療，朱家現(xiàn)在早已是家徒四壁，捉襟見(jiàn)肘。而年邁更讓朱令的父母擔(dān)憂(yōu)女兒的將來(lái)。 [朱令事件時(shí)間表] 1973·11 朱令(隨母姓)出生，家里有一姐姐吳今(隨父姓)。 1994·12·5 朱令首次因不明原因發(fā)病，腹、腰四肢關(guān)節(jié)痛。在北京同仁醫(yī)院治療近一個(gè)月；病因無(wú)法確診，頭發(fā)全部掉光后，病情好轉(zhuǎn)出院。 1995·2 開(kāi)學(xué)一周后，朱令再次因不明原因發(fā)病，雙腳疼痛難忍、雙手麻木，再次脫發(fā)。 1995·3·9 朱令到協(xié)和就診，初診“高度懷疑鉈中毒”，并請(qǐng)中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院勞動(dòng)與衛(wèi)生職業(yè)病研究所的張壽林大夫會(huì)診，張?zhí)岢隹赡苁恰般B中毒”或“砷中毒”，但因該所當(dāng)時(shí)不能做檢測(cè)，張建議到朝陽(yáng)醫(yī)院做檢測(cè)，但沒(méi)去。協(xié)和因?yàn)橹炝罘裾J(rèn)接觸過(guò)鉈，就排除了鉈中毒，沒(méi)有檢測(cè)。 1995·3·22 朱令吃東西開(kāi)始嗆，協(xié)和醫(yī)院對(duì)她做為了搶救和維持生命必須的氣管切開(kāi)術(shù)，手術(shù)中她產(chǎn)生昏迷。 1995·3·26 朱令收住ICU。 1995·3·28 朱令開(kāi)始深度昏迷，歷時(shí)兩個(gè)多月。 1995·4 朱令中學(xué)同學(xué)貝至誠(chéng)在互聯(lián)網(wǎng)上發(fā)帖，描述朱令病情，希望得到專(zhuān)家意見(jiàn)以確定病因。前后收到1000多封信，很多懷疑“鉈中毒”。 1995·4·18 貝至誠(chéng)把翻譯好的email給協(xié)和，未被采納。 1995·4·20 朱令父母找到北京職業(yè)病防治所的陳震陽(yáng)，測(cè)出嚴(yán)重鉈中毒。 1995·4·28 協(xié)和開(kāi)始用普魯士藍(lán)化學(xué)劑排毒，一個(gè)月后朱令體內(nèi)的鉈含量基本排除，中毒的癥狀消失，然而嚴(yán)重的后遺癥卻將和她相伴終身。 1995·4 協(xié)和認(rèn)為朱令是二次中毒。公安部門(mén)介入調(diào)查。 1995 下半年，朱令的同學(xué)、熟人和朋友被廣泛調(diào)查，其中包括朱令的室友曉薇。 1997·3 朱令家人致信北京市公安局長(zhǎng)，指出朱令的同學(xué)即將畢業(yè)離校，其中很多人將出國(guó)留學(xué)，此案急需抓緊偵破。 1997·4·2 曉薇被公安局14處作為嫌疑人帶走訊問(wèn)，持續(xù)8小時(shí)，然后放回。曉薇在這次訊問(wèn)中得知清華出具材料聲稱(chēng)其是唯一能接觸到鉈的學(xué)生，而且實(shí)驗(yàn)室的管理非常嚴(yán)格。 1997·4 為了證實(shí)清華出具材料存在問(wèn)題，曉薇哥哥多次獨(dú)自一人在白天工作時(shí)間進(jìn)出清華化學(xué)系實(shí)驗(yàn)樓，取出有毒試劑，帶出實(shí)驗(yàn)樓并全程錄像。每次都無(wú)人過(guò)問(wèn)。 北京大學(xué)“鉈”投毒案 1997年5月，北京大學(xué)發(fā)生全國(guó)第二起“鉈”投毒案件。犯罪嫌疑人王曉龍很快被公安局扣押。 此案受害人江林、陸晨光，系北京大學(xué)化學(xué)系1994級(jí)的男生，犯罪嫌疑人王曉龍與江林同班不同寢室；與陸晨光同寢室不同班。王曉龍?jiān)淮?，過(guò)去江林與他關(guān)系好，后來(lái)卻不理他了，所以投毒。為實(shí)驗(yàn)投毒量，他把陸晨光當(dāng)做實(shí)驗(yàn)對(duì)象，也投了毒。 王交待了投毒的一些情況后，醫(yī)院對(duì)兩名受害人及時(shí)用了解藥，方轉(zhuǎn)危為安。 中國(guó)礦業(yè)大學(xué)校園投毒案 2007年5月，中國(guó)礦業(yè)大學(xué)（徐州）學(xué)生常宇慶，因?qū)酌瑢W(xué)有意見(jiàn)，決定報(bào)復(fù)他們。他看到小說(shuō)中主人公投鉈致人中毒的情節(jié)后，便決定模仿。常宇慶從網(wǎng)上搜索到銷(xiāo)售硝酸鉈的信息，假冒同學(xué)王某的名字多次與賣(mài)家聯(lián)系。 5月28日，賣(mài)家收到錢(qián)后，便把鉈制成230克硝酸鉈晶體，通過(guò)快遞公司給“王某”寄去，常宇慶借了王某的身份證取回硝酸鉈。 5月29日，常宇慶趁同學(xué)上課時(shí)，將兩勺硝酸鉈溶入礦泉水中，并使用注射器，分別向3名同學(xué)的茶杯中各注入2ml，致使他們中毒。發(fā)生鉈中毒后，3名中毒學(xué)生經(jīng)過(guò)救治康復(fù)。