本溪市中心醫(yī)院

睪酮檢測在前列腺癌中的臨床意義 睪酮簡介 睪酮是以膽固醇為原料合成的含19個(gè)碳原子的類固醇激素，主要在肝臟內(nèi)降解和滅活。 男性95％的睪酮產(chǎn)生于睪丸小葉曲細(xì)精管之間的間質(zhì)細(xì)胞；腎上腺分泌5％。 睪酮在血漿中以結(jié)合和游離兩種形式存在。 ①結(jié)合形式：與性激素結(jié)合蛋白及白蛋白及其他蛋白結(jié)合； ②游離睪酮(Fr)：占1％-3％，是體內(nèi)發(fā)揮生物活性作用的主要形式。 睪酮的檢測一般是指檢測血清總睪酮(TT）水平。 前列腺癌患者睪酮檢測的臨床意義 一、睪酮與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 部分研究結(jié)果顯示低血清睪酮(TT)能增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。基線睪酮低于385 ng／dl 者比高水平者的前列腺癌發(fā)病率更高。 部分研究結(jié)果顯示血清睪酮(TT)與高危前列腺癌(NCCN指南定義)存在非線性的“u型”相關(guān)性。 目前睪酮與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚有爭議。 二、睪酮與生化復(fù)發(fā) 生化復(fù)發(fā)是指在根治性治療手段實(shí)施后，血清PSA值再次升高。生化復(fù)發(fā)是前列腺癌進(jìn)展發(fā)生臨床局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前兆。 研究顯示術(shù)前TT>11nmoL／L是低生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子。 研究顯示術(shù)前TT≤300 ng／dl意味著生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加。 三、睪酮水平指導(dǎo)ADT治療 1)ADT治療與去勢標(biāo)準(zhǔn)：ADT治療是目前治療局部進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，其治療的基本目標(biāo)是使患者達(dá)到去勢水平即血清睪酮 國內(nèi)外指南均推薦應(yīng)用黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物為ADT治療的主要方法。目前常用的LHRH類似物如曲普瑞林或睪丸切除術(shù)可使90％的前列腺癌患者睪酮水平降至20 ng／dl以下，甚至更低。 ADT治療后睪酮維持去勢水平較低者，即使進(jìn)展為CRPc，其生存時(shí)間仍相對(duì)更長。 93％的CRPC患者睪酮去勢水半維持在10 ng／dl以下，但接受阿比特龍治療前的去勢水平越低，患者療效越差，這提示cRPc患者治療前的睪酮水平可能是預(yù)測新型抗雄藥物療效的臨床指標(biāo)之一。 規(guī)范化的血清睪酮監(jiān)測方案 治療前： 應(yīng)在各種治療前(包括手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療)檢測睪酮，了解基線睪酮水平，治療前后的睪酮水平可以預(yù)測前列腺癌疾病的進(jìn)展和預(yù)后。 ADT治療敏感期 ①ADT治療后1個(gè)月，監(jiān)測睪酮水平以確定是否達(dá)到去勢治療目標(biāo)?；颊呤状巫⑸銵HRH激動(dòng)劑后1周左右睪酮會(huì)出現(xiàn)一過性升高，可以出現(xiàn)骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管不良事件等。這種現(xiàn)象臨床稱為“反跳現(xiàn)象”。處理措施為治療前2周或治療當(dāng)日開始，給予抗雄藥物至治療后2～4周，以減少臨床“反跳現(xiàn)象”的發(fā)生。 ②在初次ADT時(shí)，監(jiān)測睪酮水平每月1次，同時(shí)檢測血清PSA以證實(shí)治療效果。 ③如病情平穩(wěn)，即連續(xù)6個(gè)月的睪酮水平穩(wěn)定維持在去勢水平，則延長監(jiān)測周期，每3～6個(gè)月檢測1次睪酮水平，可與PSA的監(jiān)測同步進(jìn)行。 ④如睪酮水平>50 ng/dl，可判定為治療未達(dá)去勢水平，需調(diào)整治療如更換LHRH類似物或手術(shù)去勢；之后繼續(xù)監(jiān)測睪酮水平直至達(dá)到去勢水平(在判定此種情況前，要核實(shí)患者用藥的依從性、是否采用規(guī)范正確的注射方式、是否注射合適的劑量等)。 CRPC期 ①如睪酮水平 ②診斷為CRPc后仍需要監(jiān)測睪酮水平，病情平穩(wěn)時(shí)可每月監(jiān)測1次或與PSA檢測同步進(jìn)行；維持去勢狀態(tài)可以使CRPc患者獲得更長的生存期；在維持去勢水平的同時(shí)，根據(jù)有無轉(zhuǎn)移及臨床癥狀調(diào)整治療方案。 ③在cRPc治療前需檢測基線睪酮水平，在行阿比特龍治療睪酮水平 其他情況 ①去勢治療有效的前列腺癌患者，仍有約24％的患者出現(xiàn)睪酮水平增高(>50 ng／d1)，稱為“突破效應(yīng)”或“去勢逃逸”，機(jī)制不明。對(duì)于此類患者睪酮監(jiān)測頻率應(yīng)更為密集，建議每月1次。 ②對(duì)于部分不能耐受持續(xù)內(nèi)分泌治療的患者，間歇內(nèi)分泌治療(IADT)可作為一種治療選擇。目前IADT治療的起始時(shí)間多由醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判定，一般為6～9個(gè)月或待PsA回升至一定界值時(shí)重新開始內(nèi)分泌治療。推薦此期間的睪酮水平監(jiān)測應(yīng)與PSA監(jiān)測同步。 ③需重新調(diào)整ADT治療或改變治療方案前均需檢測睪酮水平，調(diào)整后繼續(xù)按以上方案檢測。 ④同一患者應(yīng)盡量在同一實(shí)驗(yàn)室接受檢測，并遵守同一采血時(shí)間窗及同一檢測方法的要求。由于FT的臨床意義更大，最好能同時(shí)檢測血清TT和FT。 ⑤本共識(shí)推薦睪酮水平20 ng／dl可以作為判斷前列腺癌治療預(yù)后及生存獲益的觀察點(diǎn) 前列腺癌睪酮管理中國專家共識(shí)(2017版)發(fā)布

《腫瘤瞭望》：本次大會(huì)也關(guān)注了前列腺癌內(nèi)分泌治療全程管理，前列腺癌內(nèi)分泌治療全程管理應(yīng)該包括哪些方面？ 徐勇教授：前列腺癌是我國發(fā)病率升高最快的腫瘤，而且晚期患者所占比例非常高。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌患者的主要治療手段，過去我們最關(guān)注去勢治療、最大雄激素阻斷療法等策略的應(yīng)用，目前前列腺癌內(nèi)分泌治療全程管理已經(jīng)成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。 在前列腺癌全程管理過程中，我們應(yīng)對(duì)患者診療進(jìn)行MDT討論，根據(jù)患者的分期和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，采用不同的治療方式，規(guī)范地監(jiān)測PSA和睪酮水平的變化及下降速率。不論采取哪種方案治療患者，監(jiān)測PSA和睪酮等指標(biāo)的變化，評(píng)估影像學(xué)的改變，關(guān)注治療副作用和患者感受，重視治療方案對(duì)生活質(zhì)量的影響，這些都是前列腺癌全程管理包括的內(nèi)容。 《腫瘤瞭望》：請(qǐng)您談一談前列腺癌患者睪酮監(jiān)測的臨床意義，以及國內(nèi)睪酮監(jiān)測的現(xiàn)狀。 周利群教授：睪酮監(jiān)測對(duì)前列腺癌內(nèi)分泌治療具有重要意義，如果內(nèi)分泌治療期間患者沒有達(dá)到去勢水平，治療療效會(huì)比較差。目前已經(jīng)有越來越多的文獻(xiàn)證明，睪酮水平降得越低，患者的預(yù)后會(huì)越好，這已經(jīng)得到了學(xué)界的公認(rèn)。很多學(xué)者提出應(yīng)將去勢水平從血清睪酮濃度低于50 ng/dl降到20 ng/dl。 在前列腺癌內(nèi)分泌治療前三個(gè)月，我們醫(yī)院會(huì)每月一次同時(shí)檢測患者的PSA和睪酮，之后每三個(gè)月一次同時(shí)復(fù)查PSA和睪酮。從全國范圍來看，大部分醫(yī)院更關(guān)注PSA，對(duì)睪酮監(jiān)測的關(guān)注還不夠。 前列腺癌全程管理也包括規(guī)范的睪酮水平監(jiān)測，睪酮監(jiān)測有益于指導(dǎo)前列腺癌的治療方案，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，有效延長患者的生存時(shí)間。 《腫瘤瞭望》：新型內(nèi)分泌療法不斷出現(xiàn)，目前促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）在前列腺癌治療中的地位如何？ 徐勇教授：LHRHa依然是前列腺癌內(nèi)分泌治療的基石性藥物。盡管目前新型治療方式不斷涌現(xiàn)，比如去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）有了新的治療方法，包括化療、新型內(nèi)分泌治療（阿比特龍、恩雜魯胺等），這些都為臨床上提供更多的選擇。然而，無論采用哪種方法治療前列腺癌，LHRHa去勢治療都是一種非常有效的基礎(chǔ)治療，其地位不可動(dòng)搖。在前列腺癌全程管理模式下，規(guī)范的睪酮監(jiān)測有助于去勢治療更好地發(fā)揮作用。 《腫瘤瞭望》：臨床選用LHRHa類藥物時(shí)需要考慮哪些因素？ 周利群教授：常用的去勢手段有手術(shù)去勢和藥物去勢，外科去勢的臨床應(yīng)用已經(jīng)越來越少，去勢藥物在國內(nèi)主要是LHRH激動(dòng)劑?；颊呤状巫⑸銵HRH激動(dòng)劑后1周左右，睪酮會(huì)出現(xiàn)一過性升高，可能會(huì)出現(xiàn)PSA升高、癥狀加重等副作用。因此，在應(yīng)用LHRH激動(dòng)劑的前2~4周，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗雄藥物進(jìn)行拮抗。注射LHRH激動(dòng)劑2周后，患者的去勢狀態(tài)就變得非常穩(wěn)定，這已經(jīng)被大量臨床實(shí)踐所證實(shí)。 國內(nèi)常用的LHRH激動(dòng)劑有國際藥企生產(chǎn)的亮丙瑞林、戈舍瑞林及曲普瑞林。有更多的研究證據(jù)表明，亮丙瑞林可將前列腺癌患者的睪酮水平穩(wěn)定地控制在20ng/dl以下。國產(chǎn)LHRHa也越來越多，效價(jià)比也不錯(cuò)，但目前只有1個(gè)月劑型，還沒有3個(gè)月劑型。尚未在國內(nèi)上市的LHRH拮抗劑不會(huì)導(dǎo)致“反跳”現(xiàn)象，睪酮水平控制也很好，期待在中國能盡快上市。 徐勇教授：我們?cè)贑UDA年會(huì)上也討論了LHRH拮抗劑的副作用，LHRH拮抗劑初次注射時(shí)，可能造成局部皮膚反應(yīng)、紅腫、水腫和疼痛等，藥物副作用也可能影響臨床決策。在選擇去勢藥物時(shí)候，除了療效和副作用，藥物劑型、儲(chǔ)存方式和使用感受也會(huì)是臨床醫(yī)生和患者考慮的因素。不同LHRHa制劑在使用方便性、保存、注射方式和患者感受方面存在差異，亮丙瑞林可常溫儲(chǔ)存，多部位注射，由于針頭細(xì)短，注射時(shí)患者感受到的疼痛輕微。 藥企在研發(fā)新藥時(shí)候，不僅要重視療效，也要盡可能減少藥物不良反應(yīng)，保證藥物注射方便、儲(chǔ)存方便和運(yùn)輸方便，這樣才能在激烈的藥物研發(fā)市場競爭中脫穎而出。

泌尿系結(jié)石是常見病，有文獻(xiàn)報(bào)道中國人群的平均發(fā)病率接近1/10，男方更高。隨著科技的進(jìn)步，現(xiàn)在結(jié)石基本上都是微創(chuàng)治療了，比如輸尿管鏡，經(jīng)皮腎鏡等。如下圖所示，輸尿管鏡的直徑大約如筷子頭粗細(xì)，通過尿道進(jìn)入輸尿管里，看到結(jié)石后，用激光或者彈道將結(jié)石直接擊碎。輸尿管軟鏡還可以進(jìn)入腎臟，將里面的結(jié)石擊碎。經(jīng)皮腎鏡稍微粗一些，大約如筆桿粗細(xì)，需要從腰上打一個(gè)小洞，通過小洞進(jìn)入腎臟里面，看到結(jié)石后將結(jié)石直接擊碎并吸出。目前還有一些超細(xì)的腎鏡，最細(xì)的只有粗點(diǎn)的針頭大小。 微創(chuàng)治療大大減輕了患者手術(shù)的痛苦，患者住院時(shí)間也明顯縮短，但是，出院后患者經(jīng)常會(huì)碰到一些問題，有一些事項(xiàng)需要注意。 1. 血尿 術(shù)后絕大多數(shù)患者都有輕重不一的血尿，往往引起患者的恐懼?；颊呓?jīng)常打電話，說：醫(yī)生，正泡尿都是紅的，是不是出問題了，會(huì)不會(huì)貧血呀？其實(shí)大多數(shù)血尿?qū)儆谛g(shù)后正常反應(yīng)。微創(chuàng)手術(shù)后，醫(yī)生會(huì)放置一個(gè)支架管（可以理解成一個(gè)中空的細(xì)塑料管），這個(gè)支架管一頭在腎臟，一頭在膀胱（如下圖所示）。 但是當(dāng)你活動(dòng)時(shí)，比如走路等，支架管在里面也會(huì)動(dòng)，這樣就會(huì)摩擦膀胱，輸尿管，腎臟粘膜，引起血尿。所以不用緊張，這種血量也很少，1000ml的尿里有1ml的血，顏色就會(huì)看的比較紅，如下圖所示，杯子上標(biāo)記的毫升數(shù)，就代表1000ml的尿里，有多少毫升的血量，正常人一天的尿量大約2000ml左右。你可以根據(jù)顏色對(duì)比一下自己的就知道了。這種血尿不需要藥物治療，多喝水，注意休息，以臥床休息為主，不要?jiǎng)×疫\(yùn)動(dòng)，避免長距離走動(dòng)，多數(shù)都能好轉(zhuǎn)。等拔了支架管就可以痊愈了，如果血尿很重，伴有血塊時(shí)，就需要去醫(yī)院就診了。 2. 尿頻，尿痛 同樣道理，多數(shù)這種癥狀也是因?yàn)橹Ъ芄芤活^在膀胱里面，刺激膀胱所致，這種情況一般在術(shù)后頭幾天比較難受，過幾天適應(yīng)了就好了，如果實(shí)在難受，可以聯(lián)系醫(yī)生，可以提前拔除支架管。另外還有一種情況也會(huì)引起尿頻，尿痛。就是泌尿系感染，但是這種感染多伴有發(fā)燒，這時(shí)候就需要口服一些消炎藥了。 3. 腰痛 一些患者在排尿時(shí)會(huì)感到手術(shù)這一側(cè)的腰部疼痛不適，不排尿時(shí)疼痛會(huì)緩解。這也是支架管在搗亂，因?yàn)橹Ъ芄苁侵锌账芰瞎?，那么?dāng)膀胱在排尿時(shí)，膀胱內(nèi)壓力較高，尿液就會(huì)順著支架管逆流而上到達(dá)腎臟，刺激腎臟引起疼痛，這種情況一般過幾天適應(yīng)了就沒事了。 4. 發(fā)燒 有少數(shù)患者術(shù)后會(huì)發(fā)燒，有點(diǎn)可以達(dá)到39，40度。這還是支架管的問題，膀胱里的尿液相對(duì)不干凈，一些細(xì)菌會(huì)順支架管逆流而上，到達(dá)腎臟，引起腎臟的炎癥，就是我們常說的急性腎盂腎炎了，這種炎癥一般比較重，發(fā)燒體溫會(huì)很高，嚴(yán)重者甚至?xí)鸺?xì)菌入血，因此，要趕緊去醫(yī)院，輸液治療了。帶管期間可以注意一下，不要憋尿，有尿就尿，睡覺時(shí)，可以適當(dāng)頭高腳低，避免彎腰，負(fù)重，防止尿液逆流而上。 支架管既然會(huì)引起這么多問題，醫(yī)生問什么要放置他呢？它主要起一個(gè)引流作用，把腎臟的尿直接引流到膀胱，讓術(shù)后的輸尿管休息一下，另外也可以防止殘留的小石屑，小血塊，或者輸尿管水腫堵住尿流通道。一般支架管留置2-4周，有些根據(jù)病情還有留置更長時(shí)間，比如3-6個(gè)月，拔除支架管比較簡單，在門診就可以拔除，不需住院，操作時(shí)間10分鐘左右，拔完就可以回家了。如果支架管引起的問題比較嚴(yán)重，可以聯(lián)系醫(yī)生，看能不能提前拔除支架管。 總之，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，但是術(shù)后康復(fù)并不能忽視。