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疾病： 腦炎
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孩子不愿意上學(xué)可能是患上“自身免疫性腦炎”9歲的杭杭是一名三年級的小學(xué)生，媽媽為了給杭杭提升成績，開始上補習(xí)班，補習(xí)班的老師要求杭杭每天把學(xué)過的知識背給老師聽后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書背不下，每天都是夜里12點多才上床睡覺，杭杭壓力極大，經(jīng)?？?。結(jié)果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開始有異常行為，表現(xiàn)為在學(xué)校摔一跤腳筋扭傷之后一直說腳后跟疼痛，一周后反應(yīng)不能下床，無法行走，一走就摔倒，整個人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無奈之下，只能辦理休學(xué)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對此，家長十分不解：孩子學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)重，可能會身體疲憊，可怎么會得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因?qū)е碌?，有效的治療方法，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報道，泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生自身抗體，對大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀。”上海德濟醫(yī)院小兒神經(jīng)科陳育才主任介紹。患者在起病前可能有類似感冒的前驅(qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等。患者常在發(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。當(dāng)人體受到病毒或細(xì)菌等感染時，機體會產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生對應(yīng)的抗體來“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過度等情況下免疫系統(tǒng)會發(fā)生錯誤識別，識別自己，排除非己的能力下降，繼而產(chǎn)生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關(guān)性腦炎。杭杭媽開始回憶杭杭的生病經(jīng)歷，2013年8月出生，8歲前時常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個很乖的一個孩子。6歲的時候出現(xiàn)過一次雙眼上翻，不能行走，說話含糊不清，沒有持續(xù)很長時間就緩解了，所以家里人也沒太在意。上小學(xué)二年級（2022年11月）上學(xué)期的時候突然開始咳嗽，一去上學(xué)就開始咳嗽，等回家咳一會可以停止，當(dāng)時正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個月，沒有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時間中藥后痊愈，這中間有一次說不出話。行為問題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動，持續(xù)1-2min后好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應(yīng)，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經(jīng)是過去了半年多的時間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問題改善很多。過一段時間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學(xué)校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測序：（-）。專家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉(zhuǎn)。2023年9月份于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動情況好轉(zhuǎn)，但是一段時間后又開始倒退。2023年11月再次于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長說，其實杭杭反反復(fù)復(fù)使用丙球、激素用過好幾輪，效果有但不持續(xù)，價格貴，但是沒辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無法去上學(xué)，解決不愿意上學(xué)的問題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺得有效果，睡眠踏實了一些，不再翻來覆去睡不著了，杭杭與他人主動性交流增多。益生菌使用約1個月以后，家長反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學(xué)校會各種不適，人還沒有回來，老師就打電話讓直接把孩子接回來。吃上益生菌以后可以正常去上學(xué)了，杭杭還有一個大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿懷信心的去學(xué)校，放學(xué)后去托管機構(gòu)學(xué)習(xí)也能坐得住，不再整天玩手機。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進步非常大，從之前的沒有分?jǐn)?shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學(xué)75.5，科學(xué)89，語文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學(xué)就說難受，肚子疼，腿疼，起不來床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個分?jǐn)?shù)已經(jīng)讓我很滿意了，杭杭媽媽激動的表達。杭杭從小就患有過敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長緩慢，長期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語、幻聽幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個孩子的大腦可能存在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來，而錯失了及時救治的機會。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測到明確與臨床表型相關(guān)的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動、記憶力下降——本質(zhì)上都是母體或出生后不正常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自身免疫性腦炎，是器質(zhì)性的腦部病變，免疫調(diào)節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無法停藥。大量的動物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實踐中證實，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個公認(rèn)的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對產(chǎn)生IL-10的Treg細(xì)胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??
認(rèn)識“抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎”????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來多次發(fā)作胡言亂語、雙手不自主抖動、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動，不能完成手機操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細(xì)胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對獨特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡。抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點，可表現(xiàn)為慢性起病及進展性病程，疾病頂峰的中位時間可達16.7個月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認(rèn)知障礙、小腦性共濟失調(diào)、神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾??；5.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強改變。PET-CT檢查更敏感、陽性率更高，有助于早期診斷、評估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞專科病房及MDT、專病門診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺、臨床數(shù)據(jù)庫及生物樣本庫。面對日漸增多的檢測方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個體化精準(zhǔn)診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測實現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準(zhǔn)的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團隊提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個體化的精準(zhǔn)診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國免疫學(xué)雜志》、《中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》等國內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。
2024.2.29腦炎并不少見，規(guī)范合理診治勢在必行！自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導(dǎo)圖）|國際罕見病神經(jīng)時訊《神經(jīng)時訊》是致力于促進國內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺。公眾號自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療，對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級證據(jù)）。3.對于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測結(jié)果未出，也應(yīng)及時啟動一線免疫治療。4.對于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個月。7.一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級證據(jù)）。8.對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強化（重復(fù)）一線免疫治療。9.對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機制】非特異性細(xì)胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用?！緞┝俊棵恳化煶蹋嚎偭?g/kg，分3~5d靜脈滴注；強化一線免疫治療：可每2~4周重復(fù)應(yīng)用。3.?血漿置換【作用機制】主要為清除血液中致病性抗體?！緞┝俊棵恳化煶蹋涸?~10d內(nèi)進行5~7次1~2個血漿當(dāng)量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時啟動利妥昔單抗治療（C級證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強化（重復(fù)）一線免疫治療（C級證據(jù)）。5.對于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機制】烷化劑，細(xì)胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個月。3.對于強化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用?！緞┝俊?00mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細(xì)胞再次增多，或者第一程治療6個月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級免疫治療升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級至托珠單抗治療（C級證據(jù)）。托珠單抗【作用機制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有抗炎作用?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細(xì)胞增殖和抗炎作用。【劑量】鞘內(nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細(xì)胞?！緞┝俊棵總€療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個療程。3.?低劑量IL-2【作用機制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?！緞┝俊恐委熯^程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復(fù)發(fā)的免疫治療1.所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療。2.對于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達到12~24個月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?
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