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2023年逆風飛翔-苯丙酮尿癥（PKU）勵學金申請操作指南-
中國出生缺陷干預(yù)救助基金會2023年度由中國出生缺陷干預(yù)救助基金會聯(lián)合杭州嘉互助學基金會共同發(fā)起的逆風飛翔-苯丙酮尿癥勵學金活動于7月31日開始，截止8月15日，將為不少于20名年滿18周歲的患有苯丙酮尿癥的學習提供不少于3000元的助學資金。詳情請關(guān)注鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/JZuurxLCARMoJxjb2zdFGA。吳慶華醫(yī)生的科普號
苯丙酮尿癥，附組織和診療機構(gòu)苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛爾蘭約為1/0.45萬，北歐、東亞約為1/1萬，日本約為1/14.3萬，我們國家平均發(fā)病率為1/1.18萬。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變造成Phe無法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯義變異、剪接變異、無義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復制時、翻譯時或mRNA剪接過程中外顯子改變時。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時表現(xiàn)大多正常，沒有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個月后，未進行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運動與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過治療后可明顯改善。04隨年齡增長，智力發(fā)育落后越來越明顯，約60%的年長患兒有嚴重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒有特殊癥狀，所以只能借由實驗室檢測。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國一些城市都有展開對于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進行滲透，通過熒光分析法對苯丙氨酸水平。02血Phe測定①熒光定量法：檢測干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動計算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細胞DHPR活性測定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計測定干濾紙血片中紅細胞DHPR活性。05BH4負荷試驗為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標本后進行。試驗前及試驗過程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進行PAH基因突變檢測。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學檢查有助于評價患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質(zhì)病變程度評估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應(yīng)進行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運動發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負荷試驗，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負荷試驗血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負荷試驗血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測到PAH基因變異。若PAH基因只檢測到一個，但符合上面四項可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，以及其他暫時性導致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時進行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測定或聯(lián)合BH4負荷試驗來進行鑒別。④基因檢測包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無法根治，只能進行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會越接近正常人。我國已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個性化食譜，每個患兒個體對苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長期而復雜的飲食治療需要家長及醫(yī)生長期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無法買到）PKU基因療法BMN307（目前實驗中）相關(guān)診療機構(gòu)北京大學第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五一天具體時間以實際掛號為準解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導師專長：兒童常見病和各種疑難雜癥，尤其擅長兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時間：周二一天具體時間以實際掛號為主患者組織北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準注冊成立"北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機構(gòu)——中國PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機構(gòu)致力于宣傳PKU知識，推進社會對PKU的正確認知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會愛心人士推動PKU公益活動，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見病立法，促進PKU救助政策的完善。機構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類的食品，可供家長選購。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機體對熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-付朝杰醫(yī)生的科普號
高苯丙氨酸血癥人和動物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機體細胞的蛋白質(zhì)和在細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現(xiàn)問題，則無法完成正常代謝過程，也就會引起代謝異常。當人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為Tyr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國、地區(qū)有所差異。我國1985~2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無臨床癥狀，出生3～4個月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認知等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無臨床癥狀，出生1～3個月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運動障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應(yīng)遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測定在排除其他因素導致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類型，有助于確定治療方案。4、基因檢測基因檢測發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類型。5、新生兒篩查采集出生72小時（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測定血Phe濃度進行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學檢查、腦電圖檢查等有助于評價患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可明確診斷?；驒z測可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類型。新生兒篩查原標本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時伴有Phe/Tyr＞2.0為陽性，需召回復查，復查仍陽性則需進行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導致暫時性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營養(yǎng)或輸血等也可導致的血Phe濃度增高，進行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應(yīng)及時檢測尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測定，或BH4負荷試驗來進行鑒別診斷。必要時進行基因檢測，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗應(yīng)后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時不治療，但需要定期檢測血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應(yīng)年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量。可以請專業(yè)的營養(yǎng)師來進行營養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進行治療。3、綜合治療對于新診斷的患兒，其家長需進行相關(guān)知識的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達到良好的療效。入學后需要告知學校老師，配合飲食及教育指導，做好患兒的心理輔導工作。4、探索性治療由于長期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導致營養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應(yīng)用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國批準臨床應(yīng)用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師專業(yè)特長：對兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗。復旦大學附屬兒科醫(yī)院王藝復旦大學EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導師以兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點針對兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護機制與干預(yù)以及孤獨癥譜系障礙進行系統(tǒng)的臨床流行病學和轉(zhuǎn)化研究。付朝杰醫(yī)生的科普號