中日友好醫(yī)院

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疾?。? 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝病患者要不要補(bǔ)充維生素？很多自身免疫性肝病患者詢問(wèn)要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對(duì)于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲(chǔ)存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報(bào)道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項(xiàng)研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項(xiàng)研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過(guò)程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒(méi)有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報(bào)道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項(xiàng)研究報(bào)告了10名PBC患者和對(duì)照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項(xiàng)研究報(bào)告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見(jiàn)，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究討論了77名PBC患者和255名健康對(duì)照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒(méi)有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對(duì)病情有益。同時(shí)，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來(lái)還需要更大樣本量的臨床研究來(lái)證實(shí)。
《中華肝臟病雜志》：自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療連敏，馬雄上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所200001通訊作者：馬雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時(shí)存在的重疊綜合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的藥物治療主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療。以抗CD20單抗針對(duì)B細(xì)胞敲除治療目前在IgG4-SC及PBC治療也取得改善效果。目前已有若干免疫細(xì)胞輸注、免疫因子靶向藥物的臨床試驗(yàn)已進(jìn)行或正在開(kāi)展中?！娟P(guān)鍵詞】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔單抗，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃資助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括攻擊肝細(xì)胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻擊肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻擊肝內(nèi)外大膽管的原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時(shí)存在的重疊綜合征（overlapsyndrome），臨床上以PBC-AIH重疊綜合征最為常見(jiàn)。針對(duì)異常肝內(nèi)免疫反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療是目前治療自身免疫性肝?。òˋIH、IgG4-SC、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征）的主要藥物治療策略，隨著近年來(lái)生物制劑、新型免疫調(diào)節(jié)因子、免疫細(xì)胞輸注等臨床試驗(yàn)研究的開(kāi)展，可為自身免疫性肝病的治療，特別是一線治療應(yīng)答欠佳的患者改善生化指標(biāo)甚至臨床預(yù)后提供潛在的治療方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是自身免疫性肝病的常見(jiàn)治療藥物，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)淋巴細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，也可調(diào)整各種細(xì)胞因子水平，抑制抗原抗體反應(yīng)。對(duì)于確診的自身免疫性肝炎（AIH），一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案(1)，其中，潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解的一線推薦藥物，通常推薦起始劑量在30-40mg/d，并依個(gè)體化原則逐漸減量至維持劑量。對(duì)于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、妊娠或擬妊娠、合并惡性腫瘤、已有肝硬化表現(xiàn)的AIH患者，多選擇潑尼松（龍）單藥治療(2)。盡管PBC的發(fā)病機(jī)制涉及線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞遭到免疫攻擊受損(3)，目前并不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療單純PBC患者的膽汁淤積。對(duì)于合并AIH的情況，如PBC-AIH重疊綜合征患者，目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療，有助于緩解肝內(nèi)炎癥，提高患者臨床預(yù)后(4)。目前尚無(wú)證據(jù)可以證實(shí)激素對(duì)PSC的肝臟生化或臨床預(yù)后有改善作用，因此也不推薦用于PSC患者藥物治療(5)。相較于PSC，另一種以攻擊肝內(nèi)外大膽管為特征的自身免疫性肝病亞型，即IgG4-SC則對(duì)激素應(yīng)答療效較好，目前推薦激素治療劑量與AIH相似，多數(shù)患者治療效果良好。但也有患者激素治療后膽管狹窄未見(jiàn)明顯改善，可能與治療干預(yù)未及時(shí)有關(guān)。也有部分患者經(jīng)激素治療有效但減量過(guò)程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)(2)，因此對(duì)IgG4-SC患者的激素減量時(shí)機(jī)及維持劑量應(yīng)更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，因其高效的肝臟首過(guò)效應(yīng)（90%），主要作用于腸道和肝臟，而全身副作用較少。目前已被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦為AIH的一線治療方案(1)。但在肝硬化或門(mén)靜脈高壓的患者中，布地奈德可能通過(guò)側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)從而失去首過(guò)效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可能有增加門(mén)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此不宜于肝硬化患者應(yīng)用。一項(xiàng)針對(duì)UDCA應(yīng)答不全PBC患者的3期臨床試驗(yàn)在經(jīng)歷平均25.3個(gè)月的隨訪時(shí)間后宣布并未達(dá)到組織學(xué)緩解的主要研究終點(diǎn)，相較于安慰劑組29.4%（17例中有5例）的緩解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出現(xiàn)組織學(xué)緩解（p=0.225），同時(shí)該研究觀察到加用布地奈德對(duì)于血清堿性磷酸酶（AKP）恢復(fù)正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。關(guān)于布地奈德在膽汁淤積性肝病中的作用及療效仍需更多臨床證據(jù)進(jìn)一步探討。免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤類似物，通過(guò)抑制DNA合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗炎及免疫抑制雙重作用。由于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，對(duì)于沒(méi)有肝硬化、急性重癥AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推薦對(duì)AIH患者采用布地奈德或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為一線治療方案(1)，如無(wú)硫唑嘌呤使用禁忌癥，應(yīng)盡量最終過(guò)渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案(2)。硫唑嘌呤起效緩慢，多于激素誘導(dǎo)治療起效后或治療維持階段，副作用包括血細(xì)胞減少、肝內(nèi)膽汁淤積、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，少數(shù)患者可在用藥初期即出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和骨髓抑制，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性低有關(guān)，因此建議在治療前檢測(cè)其血TPMT活性。對(duì)于AIH一線治療應(yīng)答欠佳或不能耐受治療副作用的AIH患者，可選擇其他免疫抑制劑作為二線治療方案。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的嗎替麥考酚酯（MMF），常用于替代AZA，與潑尼松（龍）聯(lián)用治療AIH，多項(xiàng)研究證實(shí)在24個(gè)月治療后誘導(dǎo)緩解率接近75%(7)，MMF聯(lián)合治療在肝臟生化指標(biāo)ALT、AST和IgG復(fù)常以及誘導(dǎo)應(yīng)答率的效果不劣于甚至優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合AZA的方案(8)，但推薦其作為一線治療仍需更多臨床證據(jù)支持。此外，目前已有環(huán)孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巰基嘌呤等治療難治性AIH的報(bào)道。兩項(xiàng)單中心研究報(bào)道他克莫司（TAC）誘導(dǎo)成人AIH患者血生化ALT復(fù)常有效率達(dá)到91-92%，另一項(xiàng)單中心研究顯示TAC可誘導(dǎo)患者ALT或IgG降至正常(1)。一項(xiàng)納入80例接受他克莫司二線治療的多中心研究結(jié)果顯示其對(duì)AZA不耐受或應(yīng)答不完全/治療失敗的AIH患者誘導(dǎo)血清ALT復(fù)常率為73%（其中AZA不耐受者復(fù)查率為94%，而應(yīng)答不完全/治療失敗者為57%）(9)。目前對(duì)于UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者，已有多項(xiàng)研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制劑的治療效果，但其療效均未經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。利妥昔單抗利用抗CD20單抗進(jìn)行B細(xì)胞敲除治療目前已在PBC及IgG4-SC患者開(kāi)展。PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療后可觀察到AMA抗體滴度下降(10)，但AMA抗體滴度并不與疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后相關(guān)。多項(xiàng)研究提示利妥昔單抗治療后生化緩解，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AKP持續(xù)下降可長(zhǎng)達(dá)36周(10)，而另一項(xiàng)研究則顯示治療6個(gè)月時(shí)血AKP水平平均下降16%(11)。最新一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)顯示，利妥昔單抗治療12個(gè)月后并不能改善PBC患者的乏力癥狀，但仍支持其對(duì)生化指標(biāo)AKP的改善作用(12)。對(duì)于存在激素禁忌癥或激素治療后復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者，利妥昔單抗治療可降低血IgG4水平并誘導(dǎo)疾病緩解，改善膽道狹窄(13)。此外也有臨床研究結(jié)果顯示利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療(14)，但關(guān)于利妥昔單抗的治療劑量和長(zhǎng)期安全性仍需更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。免疫細(xì)胞輸注4例AIH患者在接受輸注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）輸注，結(jié)果顯示約22-44%的Treg細(xì)胞能歸巢并駐留在患者肝臟長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一項(xiàng)注冊(cè)的I期臨床試驗(yàn)利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療AIH患者（NCT02704338），但其試驗(yàn)結(jié)果尚未公布。間充質(zhì)干細(xì)胞目前在PBC的免疫微環(huán)境中可能參與抑制T細(xì)胞增殖，目前有小型探索試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)臍帶來(lái)源或異體骨髓移植的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以使血清AKP及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一項(xiàng)擬入選140例UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)正在招募中（NCT03668145），有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的臨床安全及有效性仍需更多研究進(jìn)行證實(shí)。新型免疫靶向治療PBC的全基因組分析（GWAS）結(jié)果提示JAK-STAT信號(hào)通路在T細(xì)胞免疫應(yīng)答及PBC發(fā)病機(jī)制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）為JAK1/2抑制劑，已獲批于甲氨蝶呤應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，目前有一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)針對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者正在進(jìn)行中（NCT03742973）。由于PBC發(fā)病機(jī)制以肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞受到活化T細(xì)胞攻擊為特征，前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示CTLA-4Ig阻斷CD80/CD86可能有治療作用，針對(duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)結(jié)果表明患者耐受性較好，但在改善患者生化指標(biāo)以及提高患者臨床預(yù)后方面并無(wú)顯著效果(18)。近期，一項(xiàng)納入24例PSC患者，針對(duì)趨化因子受體CCR2/CCR5雙重拮抗劑Cenicriviroc的開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療24周后患者AKP的平均下降水平為18%，并未達(dá)到研究設(shè)計(jì)的主要研究終點(diǎn)(19)。引用自：連敏,馬雄.自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療.中華肝臟病雜志,2021,29(7):622-624.
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