神經(jīng)外科

垂體腺瘤是鞍區(qū)最常見(jiàn)的腫瘤，約占經(jīng)手術(shù)治療顱內(nèi)腫瘤的10%～15%。自1909年Cushing等首創(chuàng)經(jīng)蝶手術(shù)治療垂體腺瘤以來(lái)，該治療方法已為廣大神經(jīng)外科醫(yī)師所采用，并獲得很好療效。 一、癥狀與體征 主要為內(nèi)分泌改變及視力、視野障礙，部分病人伴有頭痛及顱內(nèi)壓增高等癥狀。根據(jù)內(nèi)分泌激素檢測(cè)，可將腫瘤分為非功能性腫瘤和功能性腫瘤（包括GH腺瘤，PRL腺瘤，ACTH腺瘤和TSH腺瘤）。 二、影像學(xué)檢查 頭顱X線片、CT掃描或MRI檢查有助于垂體腺瘤的診斷。蝶鞍斷層照片常顯示蝶鞍擴(kuò)大，鞍底骨質(zhì)變薄或破壞。利用增強(qiáng)的冠狀、矢狀及軸位CT掃描可顯示腫瘤大小及向蝶鞍上、下與鞍旁伸展的情況，并了解蝶竇氣化程度。MRI可更清晰地顯示腫瘤形態(tài)及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，尤其對(duì)垂體微腺瘤的診斷更有價(jià)值。根據(jù)影像學(xué)檢查所見(jiàn)，參照Hardy的垂體腺瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，垂體腺瘤又可分為五級(jí)，即1級(jí)：腫瘤直徑在10mm以內(nèi)，于鞍內(nèi)生長(zhǎng)；2級(jí)：腫瘤向鞍上伸展達(dá) 10mm，充填了鞍上池；3級(jí)：腫瘤向鞍上擴(kuò)展10mm～20mm，使第三腦室上抬；4級(jí)：腫瘤向鞍上擴(kuò)展20mm～30mm，充填了第三腦室前部；5 級(jí)：腫瘤向鞍上擴(kuò)展>30mm，達(dá)側(cè)腦室門氏孔，常合并梗阻性腦積水。此種分級(jí)的1級(jí)為微腺瘤，2、3級(jí)為大腺瘤，4、5級(jí)為巨大腺瘤。 三、手術(shù)治療 手術(shù)在全麻下施行，患者取臥位，頭后仰30°，氣管的麻醉插管固定于左側(cè)口角。術(shù)中使用冷光源深部照明和高速微型磨鉆，開放蝶竇及鞍底骨質(zhì)。進(jìn)入蝶鞍后，在手術(shù)顯微鏡下分離并摘除腫瘤。垂體微腺瘤組織多呈白色或紫紅色，易于剝離與切除。對(duì)于大腺瘤或巨大腺瘤，在切除鞍內(nèi)瘤組織后，為使突入鞍上的瘤塊獲得徹底切除，于患者腰蛛網(wǎng)膜下腔預(yù)先置入的導(dǎo)管內(nèi)緩慢注射生理鹽水，用增加顱內(nèi)壓力的方法將鞍上瘤塊擠壓入術(shù)野內(nèi)，有利于手術(shù)摘除。注射生理鹽水的量依監(jiān)測(cè)的顱內(nèi)壓力值而定，一般為20ml～60ml，少數(shù)為80ml。若ICP>5.33kPa，則應(yīng)特別慎重，注射量過(guò)多或過(guò)快可能會(huì)產(chǎn)生急性顱內(nèi)壓增高而引起嚴(yán)重并發(fā)癥。腫瘤切除后嚴(yán)密止血，瘤腔內(nèi)用小片明膠海綿堵塞。并取小塊肌肉及骨片行鞍底修補(bǔ)，局部就用醫(yī)用膠粘合加固，防止CSF漏或垂體脫位，鼻腔用碘仿或油沙條堵塞。 四、術(shù)后經(jīng)過(guò)及并發(fā)癥 術(shù)后應(yīng)用抗菌素控制感染，鼻腔內(nèi)堵塞物于第4天拔除，傷口第7天拆線。術(shù)后并發(fā)癥最常見(jiàn)的為多飲、多尿，其次為CSF鼻漏，均可采取積極措施治療而獲得治愈。 五、討論 （一）經(jīng)蝶手術(shù)發(fā)展優(yōu)勢(shì) 垂體腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)經(jīng)歷了八十余年的實(shí)踐與發(fā)展，使這一治療技術(shù)已日臻完善。尤其是60年代以來(lái)，Hardy教授倡導(dǎo)使用手術(shù)顯微鏡，借助其放大及照明優(yōu)勢(shì)，使術(shù)野顯露大為改觀。這不但能使醫(yī)師清楚地辨明腫瘤的大小及邊界，較為徹底地切除病灶，保存正常垂體組織，而且可避免術(shù)后因垂體損傷導(dǎo)致的機(jī)能障礙。70 年代以來(lái)，隨著手術(shù)顯微鏡、操作器械及術(shù)中X線監(jiān)控裝置的應(yīng)用與改進(jìn)，以及先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)檢查和放射免疫測(cè)試方法的出現(xiàn)，垂體腺瘤特別是微小腺瘤的早期或超早期診斷成為可能。垂體腺瘤的手術(shù)不再僅滿足于視神經(jīng)減壓為目的，而要求達(dá)到減少激素的分泌亢進(jìn)。因而，垂體腺瘤經(jīng)蝶入路手術(shù)方式已受到極大重視，并得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。經(jīng)蝶手術(shù)不僅對(duì)微腺瘤，而且對(duì)突破鞍隔的大型垂體腺瘤的治療均有很好的效果。這些年來(lái)，作者對(duì)垂體腺瘤的治療采取經(jīng)蝶手術(shù)入路的比率較高，患者術(shù)后一般恢復(fù)較快，且并發(fā)癥少，無(wú)手術(shù)死亡。充分說(shuō)明本術(shù)式具有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，是值得廣為開展的一種治療手段。 （二）經(jīng)蝶手術(shù)適應(yīng)證選擇 非機(jī)能性和機(jī)能性垂體腺瘤手術(shù)的目的有所不同，前者旨在解除腫瘤的占位效應(yīng)，使視神經(jīng)和垂體區(qū)獲得充分減壓；后者在于將腫瘤切除后，盡快地恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌功能。鑒于經(jīng)蝶手術(shù)切除垂體腺瘤有著許多優(yōu)點(diǎn)，因此，掌握本手術(shù)入路的適應(yīng)證十分重要。多年來(lái)，作者參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)本術(shù)式的文獻(xiàn)報(bào)道，在選擇手術(shù)適應(yīng)證方面已積累了一定經(jīng)驗(yàn)。作者認(rèn)為，下述幾點(diǎn)是經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)的較好適應(yīng)證：1.垂體微腺瘤；2.垂體腺瘤向蝶竇內(nèi)侵犯；3.視交叉前置型垂體腺瘤；4.垂體腺瘤向鞍上擴(kuò)展，但不呈啞鈴型，且未向鞍旁侵襲，影像學(xué)檢查提示腫瘤質(zhì)地松軟；5.高齡、體弱，不能耐受開顱手術(shù)者。禁忌證為：1.垂體腺瘤向鞍上擴(kuò)展，呈啞鈴型，影像學(xué)檢查提示腫瘤質(zhì)地堅(jiān)硬；2.瘤體大部居于鞍上，呈倒立葫蘆型；3.蝶竇發(fā)育不良；4.副鼻竇及鼻腔有炎癥。 通常認(rèn)為，垂體腺瘤向鞍上擴(kuò)展采用經(jīng)蝶手術(shù)有一定難度，但隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，使得一些過(guò)去認(rèn)為難以施行的手術(shù)已成為可能。許多學(xué)者指出，對(duì)于大型垂體腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)切除，只要適應(yīng)證掌握得好，且術(shù)中操作細(xì)心，可順利而安全地完成手術(shù)。Satio等的經(jīng)驗(yàn)表明，向鞍上擴(kuò)展>30mm的大型垂體腺瘤，經(jīng)蝶入路手術(shù)效果很理想，術(shù)后隨訪（平均10 年）結(jié)果表明，74%患者癥狀消失。 （三）經(jīng)蝶手術(shù)操作要點(diǎn) 經(jīng)蝶入路的基本要求是手術(shù)經(jīng)由蝶竇、打通鞍底、顯露垂體前葉。探查并切除腫瘤組織，防治術(shù)后并發(fā)癥。目前應(yīng)用較廣的兩種入路為：經(jīng)唇下-鼻中隔-蝶竇入路和經(jīng)鼻前庭-鼻中隔-蝶竇入路?？筛鶕?jù)患者情況靈活掌握手術(shù)入路，如經(jīng)唇下-鼻中隔-蝶竇入路無(wú)損面容，但切口易致感染，且上門齒在一段時(shí)間內(nèi)會(huì)有酸脹、麻木感；經(jīng)鼻前庭-鼻中隔-蝶竇入路，其解剖路徑稍短，但有損面容。為避免術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，特提出以下操作要點(diǎn)，以供參考：1.依CT冠狀及軸位掃描片確定蝶竇及鞍底入路標(biāo)志，一般蝶竇中隔多位于鞍底中心部，以此為標(biāo)志進(jìn)入鞍底，或不必借助X線定位；2.使用微型磨鉆嚴(yán)格沿蝶鞍中心部打開鞍底，不可偏離中線，以防傷及頸內(nèi)動(dòng)脈或海綿竇；3.對(duì)向鞍上擴(kuò)展的大型垂體腺瘤，應(yīng)先將鞍內(nèi)瘤塊切除，然后采用蛛網(wǎng)膜下腔注射生理鹽水、增高顱內(nèi)壓的方法，促進(jìn)鞍上瘤塊下移至術(shù)野，以利切除；4. 腫瘤切除后鞍隔下降，此時(shí)有CSF溢出，應(yīng)取肌肉組織及骨片，用醫(yī)用膠粘合，行鞍底修復(fù)，防止術(shù)后CSF鼻漏；5.對(duì)于小兒或蝶竇發(fā)育不良者，可在X線監(jiān)視下，用高速微型磨鉆打通“甲介型”蝶竇進(jìn)入鞍底，以便切除腫瘤。而大型垂體腺瘤（Larger Pituitary Adenoma）是指垂體腫瘤從鞍內(nèi)向鞍上生長(zhǎng)、瘤體積直徑 > 10mm者, 它包括垂體大腺瘤和垂體巨大腺瘤，臨床上約有半數(shù)病例為非功能性腺瘤。對(duì)LPA的治療，傳統(tǒng)的方法是以開顱行腫瘤切除術(shù)，而近些年來(lái)采取經(jīng)蝶入路顯微手術(shù)切除的報(bào)道逐漸增多。我們對(duì)LPA施行了經(jīng)蝶顯微手術(shù)治療，取得了良好的效果。手術(shù)將蝶竇及鞍底骨質(zhì)開放后進(jìn)入蝶鞍，切開硬腦膜與瘤膜即見(jiàn)暗灰、乳白或紫紅色的瘤組織溢出，在手術(shù)顯微鏡下用環(huán)形腫瘤分離器剝離瘤組織，并分塊摘除腫瘤。在切除鞍內(nèi)瘤組織后，為使突入鞍上的瘤塊能獲得徹底的摘除，此時(shí)向預(yù)先置入腰蛛網(wǎng)膜下腔的導(dǎo)管內(nèi)緩慢地注射生理鹽水，采用增加顱內(nèi)壓力的方法將鞍上的瘤塊擠壓入鞍內(nèi)，以利于順利地摘除。腫瘤切除后可見(jiàn)鞍膈膜下降至術(shù)野，為一藍(lán)色的圓形突出物，其內(nèi)含有清亮的腦脊液，應(yīng)對(duì)其予以小心的保護(hù)，不得將其損傷。若鞍膈膜破損則腦脊液會(huì)源源不斷地流出，對(duì)此均進(jìn)行修補(bǔ)術(shù)。嚴(yán)密止血后取小塊肌肉及骨片修補(bǔ)鞍底，局部應(yīng)用醫(yī)用膠粘合加固，防止垂體脫位或發(fā)生CSF漏。鼻腔用碘仿或油沙條填塞，嘴唇部則以紗布加壓包扎。

垂體腺瘤長(zhǎng)期以來(lái)發(fā)病機(jī)制主要有兩種不同的論點(diǎn): (1) 垂體本身缺陷; (2) 下丘腦功能失調(diào)。前者純粹由于局部因素, 垂體細(xì)胞處于功能亢進(jìn)狀態(tài)并進(jìn)而形成腺瘤, 早期摘除微腺瘤有望獲得根治。后者由于下丘腦功能紊亂激發(fā)垂體病變形成腺瘤, 因此, 垂體腺瘤的發(fā)生只是下丘腦內(nèi)分泌功能紊亂中的一個(gè)階段而已。故切除垂體腺瘤只能治標(biāo), 不能治本, 術(shù)后必須輔以下丘腦區(qū)放療或藥物治療, 且易復(fù)發(fā)。有關(guān)垂體瘤克隆性質(zhì)的研究爭(zhēng)論已久。單克隆腫瘤起因于單個(gè)細(xì)胞核的突變產(chǎn)生致癌基因(oncogene) 或抑癌基因( tumo r supp resso rgene ) 滅活。多克隆腫瘤則起因于外源性刺激(生長(zhǎng)因子、下丘腦促激素等) 導(dǎo)致一組細(xì)胞的增生。近年來(lái)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)諸學(xué)科的飛躍猛進(jìn),促進(jìn)內(nèi)分泌學(xué)的迅速發(fā)展, 新的概念不斷涌現(xiàn), 舊的概念得到更新, 垂體腺瘤的發(fā)病機(jī)制亦在逐步闡明。1 基因突變?cè)诖贵w腺瘤發(fā)生中的作用原癌基因突變與垂體腺瘤:GsA基因突變 G 蛋白家族系一組三磷酸鳥苷(guano sine t ripho sphate, GTP) 結(jié)合蛋白, 是將信息從受體傳遞至效應(yīng)器的重要環(huán)節(jié)。目前已知有30 多種G 蛋白形成一個(gè)超家族。按其相對(duì)分子質(zhì)量(M r) 不同分為大小兩大類。大G 蛋白[M r (80～ 90) ×103 ]是由A、B、C三個(gè)亞基組成的異三聚體, 與激素信息的傳遞密切相關(guān)。小G 蛋白[M r (20～ 25) ×103 ]僅為一多肽鏈, 相當(dāng)于大G 蛋白的A亞基。G 蛋白一般指異三聚體大G 蛋白。G 蛋白按A亞基的不同可分為Gs、Gi、Gq 及G12 4 組, 其中興奮性G 蛋白( st im u lato ryGA, GsA) 對(duì)其偶聯(lián)的效應(yīng)器腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC) 起興奮作用, 而抑制性G 蛋白( inh ib ito2ry GA, GiA) 對(duì)AC 則起抑制作用?，F(xiàn)已克隆出包括GsA和GiA的21 個(gè)A亞基的cDNA。G 蛋白在與GTP 結(jié)合時(shí)呈活性, 而當(dāng)GTP 水解成GDP 時(shí)則失活。在一些內(nèi)分泌腫瘤中, G 蛋白的基因突變, 突變的g sA抑制GTP 水解, 導(dǎo)致GsA亞基的持續(xù)激活。例如, 在約40% 垂體生長(zhǎng)激素(GH) 腺瘤的腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在著g sA基因突變, 突變位點(diǎn)在第201 位A rg, 由CGT (A rg) 變?yōu)門GT (Cys) 或CGT(A rg) 變?yōu)镃A T (H is) , 其次是第227 位Glu, 由Glu變?yōu)锳 rg 或Glu 變?yōu)長(zhǎng) eu。GsA第201 位A rg 是GTP 酶的活性所必需的。因此, 第201 位A rg 的突變將使GsA喪失其GTP 酶的活性, 使G 蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)(GsAGTP ) , 從而激活A(yù)C, 使腫瘤細(xì)胞cAM P 含量升高, 進(jìn)而通過(guò)cAM PP KA 途徑使腫瘤細(xì)胞大量分泌GH (GH 的分泌是cAM P 依賴性的) ,并促使其細(xì)胞增生。迄今為止, 雖還不能肯定g sA的突變是否能導(dǎo)致垂體腺瘤, 但在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中業(yè)已間接表現(xiàn)出, GsA的持續(xù)激活可能在垂體腺瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。雖然g sA的突變?cè)贕H 腺瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用, 且其突變率很高, 但在垂體PRL 腺瘤、ACTH 腺瘤、TSH 腺瘤中的發(fā)生率很低。這可能是因?yàn)檎{(diào)節(jié)這些激素分泌的下丘腦釋放激素不是通過(guò)GsA, 而是通過(guò)其他類型的G 蛋白而起作用的。例如LHRH 通過(guò)Gq11 蛋白、TRH 通過(guò)GqPKC 途徑來(lái)發(fā)揮作用。GsA基因突變?nèi)绻l(fā)生在發(fā)育早期, 會(huì)導(dǎo)致M cCune2A lb righ t 綜合征, 其時(shí)會(huì)有多種組織受累,如多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、自主性卵巢功能性早熟,咖啡巧克力色斑、自主性甲狀腺或腎上腺結(jié)節(jié), 且易患垂體GH 腺瘤。如g sA基因突變發(fā)生在發(fā)育晚期,則僅影響個(gè)別組織, 如出現(xiàn)甲狀腺或垂體結(jié)節(jié)。1. 1. 2 R as 癌基因 Ras 亦是一種GTP 酶。人體內(nèi)有3 種同源的ras 原癌基因, 分別為H2ras, K2ras和N 2ras, 稱為P21ras 單體蛋白, 屬小G 蛋白家族,具有GTP 酶活性。R as 基因第1213、61 兩個(gè)特異位點(diǎn)的錯(cuò)義突變使其轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┗?。這種突變?cè)谝恍┌┠[中經(jīng)常發(fā)生, 如在甲狀腺腫瘤中占30%。但迄今為止在垂體腺瘤中則屬罕見(jiàn)只能作為垂體腫瘤具有高度侵襲性的一種生物學(xué)標(biāo)記4 ]。垂體瘤轉(zhuǎn)化(p itu itary tumo r2t ran sfo rm inggene, p ttg ) 基因 該基因由199 個(gè)氨基酸組成, 是一種腫瘤轉(zhuǎn)化基因, 能誘發(fā)腫瘤形成。于1997 年首先由Pei 和M elm ed 發(fā)現(xiàn)。但在正常垂體中未見(jiàn)p ttg 表達(dá)?，F(xiàn)認(rèn)為p ttg 是垂體腺瘤是否具有侵襲性的一種生物學(xué)標(biāo)記。近來(lái)又在垂體腺瘤組織中克隆出另一個(gè)p ttg家族基因——p ttg 2, 其功能尚待進(jìn)一步闡明。1. 2 抑癌基因與垂體腺瘤 抑癌基因是抵御腫瘤發(fā)生的最重要保護(hù)機(jī)制之一, 其完整的生物活性能有效防止腫瘤發(fā)生。1 型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(m u lt ip le endocrineneop lasia2 ,m en2 ) 基因 這是一種常染色體顯性遺傳性疾病的基因?；颊邥?huì)同時(shí)發(fā)生甲狀旁腺、垂體前葉、胰島細(xì)胞以及甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌腫瘤。近已發(fā)現(xiàn)m en2 基因位于11 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂13 區(qū)(11q13)。在散發(fā)性垂體腺瘤中約有20% 的腫瘤組織中存在11q13 位點(diǎn)上的雜合子狀態(tài)缺失, 提示11q13 區(qū)內(nèi)的抑癌基因失活可能是m en2 有關(guān)的遺傳性和散發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生的原因。1997 年Chandrasekharappa 等 克隆出m en2 基因, 并命名為m en in 基因。現(xiàn)有不少報(bào)道認(rèn)為m en in 基因是大多數(shù)單克隆起源的垂體腺瘤的始發(fā)因素。 成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤( ret inob lastom a, rb) 基因 R b基因是細(xì)胞周期的重要調(diào)節(jié)蛋白。位于染色體13q14 上rb 的兩個(gè)等位基因的失活, 將產(chǎn)生RB瘤。用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)良性ACTH 腺瘤中有明顯的Rb 蛋白的表達(dá), 而惡性ACTH 腺瘤及其轉(zhuǎn)移中則無(wú)此表達(dá), 提示rb 基因可能在良性垂體ACTH腺瘤向惡性的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要的作用。 嘌呤結(jié)合因子(nm 23) 基因 在浸潤(rùn)性垂體腺瘤中, nm 23 基因的H2 型異構(gòu)體的表達(dá)明顯減少, 并且與腫瘤的海綿竇浸潤(rùn)有關(guān), 提示基因可能是另一個(gè)與垂體瘤發(fā)生有關(guān)的抑癌基因。1. 3 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDK) 抑制因子抑癌基因p 16 CDK (cyclin2dependen t k i2nase) 復(fù)合物在細(xì)胞周期的調(diào)控過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。p 16 是CDK4 的特異性抑制因子。p 16 位于人類染色體9p 21, 由3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子組成。p 16基因的功能產(chǎn)物P16 蛋白與周期蛋白(cyclin) 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CDK4, 阻止Rb 蛋白的磷酸化, 從而阻止細(xì)胞從G1 期進(jìn)入S 期, 抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。導(dǎo)致p 16 基因功能產(chǎn)物P16 蛋白丟失的機(jī)制很多, 如缺失、突變、甲基化以及p 16 基因轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上的調(diào)控因素變異等。當(dāng)抑癌基因p 16 發(fā)生甲基化后, 就不能正常轉(zhuǎn)錄、翻譯合成抑癌蛋白及發(fā)揮抑癌作用, 細(xì)胞即有可能發(fā)生單克隆增生形成腫瘤。垂體腺瘤是常見(jiàn)的單克隆起源腫瘤。近年來(lái)證明垂體腺瘤p 16基因CPG 島甲基化的發(fā)生率高達(dá)70%～ 80% , 提示p 16 基因甲基化失活對(duì)垂體腺瘤的發(fā)生起重要作用。抑癌基因p 27 P 27 系另一個(gè)CDK 的抑制因子, 能抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展, 但迄今尚未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤中有p 27 基因的突變。2 轉(zhuǎn)錄因子與垂體腺瘤轉(zhuǎn)錄因子按其結(jié)構(gòu)不同可分為4 大類: (1) 螺旋2轉(zhuǎn)角2螺旋類轉(zhuǎn)錄因子, 如P it21GHF21 (P it21) ;( 2) 鋅指狀蛋白, 如雌激素及其他類固醇激素的受體; (3) 螺旋2襻2螺旋(helix2loop 2helix) 類, 如c2my c癌基因; (4) 亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)蛋白, 如c2f os 抑癌基因。在垂體PRL 腺瘤、GH 腺瘤及無(wú)功能性腺瘤中有雌激素受體(est rogen recep to r, ER ) 的表達(dá), ER能調(diào)節(jié)c2f os 基因的表達(dá)。C2my c 在垂體腺瘤和正常垂體組織中均有表達(dá), 但其在腫瘤發(fā)生中的意義還不清楚。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志基因IA 21 具有鋅指狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子, 其在垂體腺瘤等一些內(nèi)分泌腫__瘤中有表達(dá), 而在正常組織中均無(wú)表達(dá), 提示它與內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生可能有關(guān)。3 垂體腺瘤細(xì)胞中表達(dá)的受體及其意義在正常情況下, 下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放激素(grow th ho rmone releasing ho rmone, GHRH ) 促進(jìn)垂體GH 細(xì)胞分泌GH, 下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素抑制因子和肝臟分泌的生長(zhǎng)介素(som atom edine,SM ) 或胰島素樣生長(zhǎng)因子1 ( in su lino id grow th fac2to r21, IGF21) 則抑制GH 的分泌。在各型垂體腺瘤中均有TRH 受體的表達(dá), 故在GH 腺瘤和無(wú)功能性腺瘤患者中給予TRH 均會(huì)引起GH 和糖蛋白激素的A、B亞基的分泌。在大多數(shù)垂體腺瘤中有表皮生長(zhǎng)因子(EGF) 的表達(dá), 提示EGF 可能通過(guò)EGF受體在浸潤(rùn)性垂體腺瘤中起一定的作用。4 生長(zhǎng)因子與垂體腺瘤目前認(rèn)為生長(zhǎng)因子在垂體腺瘤的發(fā)生中并非原始觸發(fā)因素, 但在業(yè)已轉(zhuǎn)化的垂體腺瘤細(xì)胞中可能起重要作用。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 (basic f ib rob lastgrow th facto r22, bFGF22) bFGF22 在正常垂體和垂體腺瘤細(xì)胞內(nèi)能刺激PRL 的分泌。人垂體腺瘤組織表達(dá)bFGF22, 但在體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)bFGF 具有促進(jìn)細(xì)胞分裂的效應(yīng)。在轉(zhuǎn)基因鼠的垂體細(xì)胞內(nèi)雖有bFGF22 的大量表達(dá), 亦并不會(huì)形成垂體腺瘤。4. 2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( t ran sfo rm ing grow th facto r2A,TGF2A) TGF2A系由50 個(gè)氨基酸組成的肽類分泌蛋白。當(dāng)其與細(xì)胞膜的EGF 受體結(jié)合時(shí), 能促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂。在正常垂體PRL 細(xì)胞和垂體腺瘤組織內(nèi)均有TGF2A的表達(dá)。在TGF 2A轉(zhuǎn)基因小鼠的垂體組織出現(xiàn)高表達(dá)TGF2A后, 會(huì)引起垂體PRL 細(xì)胞的增生, 并最終形成PRL 腺瘤, 提示TGF2A在PRL 腺瘤的發(fā)生中可能起重要作用。甘丙肽(galan in ) 甘丙肽系一種垂體激素 , 對(duì)一些垂體分泌的激素有旁分泌和自分泌的調(diào)節(jié)作用。雌激素能誘導(dǎo)甘丙肽的表達(dá)。在雌激素誘導(dǎo)的垂體PRL 腺瘤中, 甘丙肽的表達(dá)明顯升高。在人GH RH 轉(zhuǎn)基因鼠的垂體GH 細(xì)胞內(nèi), 甘丙肽和GH 的表達(dá)和分泌明顯增高。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) 能促進(jìn)甘丙肽的分泌, 體外培養(yǎng)也證實(shí)CRH 促進(jìn)ACTH 腺瘤細(xì)胞甘丙肽的分泌, 但在正常人體內(nèi)CRH 并不促進(jìn)甘丙肽的分泌。給予大鼠雌激素后其垂體內(nèi)甘丙肽的表達(dá)和分泌明顯升高, 但并不一定形成PRL 腺瘤。提示甘丙肽在垂體腺瘤的發(fā)生中并不起始動(dòng)作用, 而是在促使已轉(zhuǎn)化的垂體腺瘤細(xì)胞的單克隆擴(kuò)增中起重要作用。