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疾病： 高脂血癥
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低密度脂蛋白，控制到多少才能穩(wěn)住斑塊？（附：用藥方案）低密度脂蛋白（LDL）是一種在血液中攜帶膽固醇的脂蛋白，當其在血液中的濃度過高時，容易在血管壁上沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊，進而增加心腦血管疾病的風險。因此，控制低密度脂蛋白的水平對于預防和治療心腦血管疾病具有重要意義。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能穩(wěn)定斑塊呢？根據(jù)2023年《中國血脂管理指南》，低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效減少血管斑塊的形成。不過穩(wěn)定斑塊是需要時間的，通常服用降脂藥物3～6月后，軟斑會逐漸轉變成硬斑，在這個過程中還需不斷糾正治療方案。美國臨床內分泌學會（AACE）發(fā)布了《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實踐指南》，對于有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD風險增加的血脂異常成年人，建議將LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作為治療目標。建議將高危個體的LDL-C治療目標設定為＜55mg/dl（1.4mmol/L），但隨后的多項試驗和多種類型藥物的薈萃分析顯示＜55mg/dl的治療目標并未帶來明顯的額外臨床獲益。用“他汀”藥降膽固醇的研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇的降低和心血管風險的降低是一致的?！暗兔芏取泵拷档?mmo1/L，主要心血管事件的相對風險就會減少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白膽固醇，就成為降血脂、預防動脈粥樣硬化性心血管病的首要靶點。那要降到多少，就得根據(jù)個人得心血管病、可能發(fā)生心梗腦梗、甚至心血管死亡的風險大小、危險程度來確定。風險不一樣，目標值就不一樣?？偨Y一下，記住這5個數(shù)：⑴第1個數(shù)，3.4：低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L以下。這是我們一般人，身體健康，沒有慢性病，也年輕，不吸煙，家人也沒有早發(fā)心血管病家族史等危險因素的人的標準了。這也是血脂化驗單上正常值的上限標準。雖說低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L也不是理想水平，屬于邊緣升高了，可對于我們健康人、沒有高血壓、糖尿病這些慢性病的人來說，心血管病風險還不算大，所以，控制在這個水平里就算達標了。當然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2個數(shù)，2.6：低密度脂蛋白膽固醇2.6mmol/L以下。這個2.6mmol/L以下，對我們健康人來說，是理想水平。對于有高血壓、糖尿病、慢性腎臟病或者有吸煙、年紀大以及其他七七八八危險因素，屬于心血管病中高危的人來說，就是要求達到的目標值。這一類人，就不是化驗單上正常就行了，而是要降到目標值才行。⑶第3個數(shù)，1.8：低密度脂蛋白膽固醇1.8mmol/L以下。要是已經(jīng)得了冠心病、缺血性腦血管病，或者下肢動脈、頸動脈已經(jīng)有了明顯的粥樣硬化狹窄，就屬于“極高?！绷?。低密度脂蛋白膽固醇就要降得更低才好。。為什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多臨床研究都證實，低密度的膽固醇降到這樣的水平，發(fā)生心梗腦梗這些心血管事件的風險、死亡的風險就會明顯降低。二是研究動脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇降到2.0mmol/L以下，斑塊才會停止增長；降到1.8mmol/L以下，斑塊才可能逆轉。⑷第4個數(shù)，1.4：低密度脂蛋白膽固醇1.4mmol/L以下。這是對那些近期、1年之內發(fā)生了急性冠脈綜合征、心肌梗死，缺血性腦卒中或者外周動脈阻塞甚至做過手術的人，這些人還有冠脈放過支架、搭過橋，或者有高血壓、糖尿病、或者吸煙、早發(fā)家族史、腎功能不好、或者是低密度脂蛋白膽固醇已經(jīng)降到1.8mmol/L以下還發(fā)病等危險因素，這樣的患者屬于“超高危”，低密度的“膽固醇”就要降得更低。研究證實，這樣的患者，低密度脂蛋白膽固醇降到1.4mmol/L以下，能夠顯著減少心血管事件、減少心血管死亡的。需要強調的是，低密度脂蛋白膽固醇并不是越低越好，臨床建議盡量不要低于0.7mmol/L。這前4個數(shù)，就是我們降膽固醇要達到的最主要的標準。⑸第5個數(shù)，50%：低密度脂蛋白膽固醇的降幅50%以上，強化降脂的目標。這是對第3、4個數(shù)的附加目標。就是對于心血管病的極高危、超高?；颊?，低密度脂蛋白膽固醇不僅要降到具體的數(shù)值1.8、1.4mmol/L以下，還要比治療之前降低50%以上，就是降幅＞50%。這也是研究結果，低密度脂蛋白膽固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，還可以進一步降低心血管病風險。降脂藥物首選他汀類藥物，也可以采取小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（膽固醇吸收抑制劑），難治性高脂血癥患者可以注射PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑（如：依洛尤單抗）。目前，抑制PCSK9活性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗等；抑制PCSK9合成的藥物有英克司蘭，它們都能顯著降低LDL水平。想要斑塊長期穩(wěn)定，還需做好以下幾件事。如果說服用降脂藥物是治標，那么做好以下幾件事情便是治本，具體如何做呢？⑴堅持體育鍛煉建議患者每周進行5次以上、中等強度、時間超過30分鐘的有氧運動，心率保持在（220-年齡）乘以60%~80%之間。青壯年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧體操，中老年人可采取快走、散步、打太極拳等運動類型。臨床發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉，可有效提升高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而穩(wěn)定斑塊。⑵健康飲食俗話說“病從口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有關，高血脂也不例外。建議患者減少攝入富含飽和脂肪酸、反式脂肪酸、簡單碳水化合物的食物，也就是要少吃白米飯、豬羊肉、動物內臟、奶茶等。日常飲食適當增加富含膳食纖維、維生素、植物甾醇類的食物，比如燕麥片、堅果、蔬菜、水果等。⑶減肥控重研究證實，體型肥胖的人群，低密度脂蛋白膽固醇水平更高?？芍^是一胖毀所有。尤其腹型肥胖患者，無論是高血壓、糖尿病，還是腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病，患病幾率都要比普通人高出好幾倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要減掉小肚腩控制體重。只需減重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，減少斑塊的形成。⑷管控高危因素臨床上將肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等一系列病癥統(tǒng)稱為代謝綜合征，這些疾病會相互影響如血壓升高也會導致血脂異常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒煙戒酒，避免熬夜等，也可有效促進斑塊變得穩(wěn)定?！靖健浚撼Ｓ玫慕抵幬锛奥?lián)用方案：?1、常用的降脂藥物⑴他汀類代表藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀類藥物降膽固醇強度注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇。a阿托伐他汀80mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹慎使用作用機制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調細胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀還可降低血清極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反應：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。⑵貝特類代表藥物：非諾貝特、苯扎貝特作用機制：主要降低TG水平。通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）來降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反應：常見不良反應與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。⑶膽固醇吸收抑制劑代表藥物：依折麥布、海博麥布作用機制：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。不良反應：多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化劑代表藥物：普羅布考作用機制：通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。不良反應：常見不良反應為胃腸道反應；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；嚴重不良反應QT間期延長極為少。⑸膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺、考來替泊等作用機制：主要用于治療高膽固醇血癥。在腸道內與膽酸呈不可逆結合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，并促進膽固醇降解。不良反應：常見有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑代表藥物：阿利西尤單抗、依洛尤單抗作用機制：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL的清除；通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL的清除。不良反應：PCSK9抑制劑的安全性和耐受性較好，目前的研究顯示不會引起肌肉毒性和肝酶升高。常見注射部位不良反應，還有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺煙酸及其衍生物類代表藥物：阿昔莫司、煙酸肌醇酯，煙酸等作用機制：通過減少肝合成和分泌極低密度脂蛋白，從而使血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平降低，還可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝膽固醇合成，抑制脂肪組織中的脂肪細胞分解。不良反應：常見皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風。⑻ω-3脂肪酸代表藥物：魚油（屬于膳食補充劑）、ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用機制：ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻入VLDL、和增強TG從VLDL顆粒中清除來降低血清TG濃度。不良反應：具有良好的耐受性和安全性，暫未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。常見的不良反應為胃腸道癥狀，包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、惡心或嘔吐。ω-3脂肪酸可能與心房顫動風險增加有關。⑼小干擾RNA（SiRNA）藥物代表藥物：英克司蘭鈉作用機制：英克司蘭鈉是一種雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），可引起肝臟中前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻斷PCSK9蛋白的合成。這增加了LDL-C受體的再循環(huán)和在肝細胞表面的表達，增加了肝臟對LDL-C的攝取，降低了循環(huán)中的LDL-C。本品作用機制還包括其從血漿中清除后可在肝細胞中長期存在，使本品降低LDL-C的效應持續(xù)時間較長。不良反應：基于臨床試驗數(shù)據(jù)，少數(shù)人群可能會出現(xiàn)注射部位不適、疼痛、紅斑及注射部位皮疹。這些藥物不良反應多為輕度或中度，呈一過性，可消退，無后遺癥狀。?2、聯(lián)用方案⑴他汀+膽固醇吸收抑制劑適用情況：對于單獨應用他汀類藥物膽固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，可以選擇依折麥布和中低劑量他汀的聯(lián)合治療。降脂強度LDL-C50%~60%。依折麥布通常只作為他汀類藥物的搭檔，一般不單獨用藥。二者在降膽固醇機制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應用時可顯著增強降膽固醇作用，并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當。⑵他汀+PCSK9抑制劑、他汀類藥物+PCSK9單抗+膽固醇吸收抑制劑適用情況：①雙聯(lián)方案用于單藥LDL-C不達標。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應用可用于治療嚴重血脂異常，可更大程度降低LDL-C水平，提高達標率,降脂強度LDL-C≈75%。②三聯(lián)方案適用于雙聯(lián)藥物治療LDL-C不達標。三聯(lián)方案降脂強度LDL-C≈85%。PCSK9抑制劑通過減少LDLR（LDL受體）降解、增加LDLR數(shù)量而增加血漿LDL清除，在降脂機制上與他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑互補協(xié)同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究結果顯示，在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎上聯(lián)用依洛尤單抗可進一步降低LDL-C達59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進一步降低LDL-C達55%，均可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）相對風險15%。該聯(lián)合策略可實現(xiàn)LDL-C快速達標、總體安全及耐受性良好，且心血管獲益證據(jù)充分。⑶他汀+貝特適用情況：LDL-C達標、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀類藥物可有效降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，對于混合型高脂血癥，聯(lián)用降脂效果比較好。需要注意的是他汀和貝特均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導致該不良反應疊加，故需謹慎聯(lián)用。目前，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分，多和他汀類藥物聯(lián)用。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。⑷他汀類+ω-3脂肪酸（高純度IPE）適用情況：對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達標但TG輕中度升高的患者。EDUCE-IT研究結果顯示，對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達標但TG輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE4g/d可進一步顯著降低MACE相對風險達25%因此，該聯(lián)合可用于他汀類藥物治療后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG輕中度升高的患者以進一步降低ASCVD風險，其方案總體上不增加各自的不良反應。然而，目前，他汀類藥物高純度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管獲益存在爭議。選擇該方案時應予以個體化權衡考慮。⑸貝特類+ω-3脂肪酸、貝特類+煙酸類、ω-3脂肪酸+煙酸類適用情況：嚴重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應用。TG嚴重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制TG水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風險，常見不良反應有胃腸道反應、出血、房顫（與ω-3脂肪酸應用劑量正相關）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關）等。⑹貝特+依折麥布迄今尚無關于聯(lián)合應用貝特類藥物與膽固醇吸收抑制劑的隨機化臨床終點研究。在《中國血脂管理指南（2023年）》未推薦該方案?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識（2015）》推薦：對于不能耐受他汀治療的患者，或以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊?，可以考慮聯(lián)合應用非諾貝特與依折麥布治療。表：表總結降脂藥的聯(lián)用方案注：a聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強度他汀類藥物，ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4g/d。PCSK9為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，IPE為二十碳五烯酸乙酯，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，MACE為主要不良心血管事件?【往期鏈接】：1、脂蛋白（a）升高怎么辦？可使用藥物治療嗎？2、阿托伐他汀+依折麥布，重復用藥還是合理聯(lián)用？3、為什么醫(yī)生建議把“阿托伐他汀”換成“瑞舒伐他汀”？
人體的血脂主要有哪些成分？1.人們通常談到的“血脂”，是指血清中膽固醇、甘油三酯和類脂（如磷脂）的總稱。而與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，因此，在血液中，血脂只有與相應的載脂蛋白結合形成脂蛋白才能溶于血液，在血液中轉運吸收。2.與載脂蛋白結合的血脂叫做脂蛋白，脂蛋白根據(jù)密度的不同，分為乳糜蛋白、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等，此外還有一種脂蛋白a，與遺傳和個人體質關系大，通常藥物和生活飲食對其調節(jié)作用較小。3.乳糜蛋白是食物中的脂質進入人體后的初始形態(tài)，密度最低，通常進入人體12小時內就會被分解轉化成極低密度脂蛋白等物質，而血脂檢查中的低密度脂蛋白是血液中膽固醇的主要載體，在正常范圍內時，低密度脂蛋白經(jīng)過相關受體的介導，使外周組織攝取和利用膽固醇，為身體提供能量和營養(yǎng)，是一種很重要的脂蛋白物質。高密度脂蛋白則恰恰相反，它的作用是將組織中的膽固醇轉運出去，轉運至肝臟或其他部位進行分解或再分配。4.低密度脂蛋白是一種負責運輸膽固醇到身體各個組織細胞的脂蛋白，也是血脂指標的最重要方面。這個值的升高，說明了血液中的脂質含量超出正常范圍，是導致動脈粥樣硬化的生理學基礎，正是由于這個值的升高，血液中的脂質更易于在血管壁形成累積，最終形成動脈的粥樣硬化問題，而動脈粥樣硬化，又是導致心腦血管疾病的主要風險因素。因此，低密度脂蛋白膽固醇的升高，代表著我們的心血管疾病風險的增加，而如果還存在甘油三酯升高（組成極低密度脂蛋白的主要成分），高密度脂蛋白偏低等情況的話，那么心血管疾病的風險則會更大。
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