首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

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疾?。? 皮肌炎
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皮肌炎診斷與治療進(jìn)展（三）五肌炎自身抗體肌炎自身抗體分為肌炎相關(guān)自身抗體（MAAs）和肌炎特異性自身抗體兩個(gè)亞群。1）肌炎相關(guān)自身抗體：診斷特異性較低，亦常見(jiàn)于其他結(jié)締組織?。–TDs），但仍是重要的診斷指標(biāo)。①抗PMScl抗體，是最常見(jiàn)的肌炎相關(guān)自身抗體，可見(jiàn)于各種結(jié)締組織病，主要見(jiàn)于多發(fā)性肌炎共病硬皮病（Scl），并增加間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、技工手和雷諾現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗體，僅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例較高（25%~40%），常見(jiàn)于肌炎共病結(jié)締組織病的患者。研究顯示，抗U1?snRNP抗體對(duì)激素治療反應(yīng)良好。③抗Ku抗體，見(jiàn)于肌炎共病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病以及混合或未分化結(jié)締組織病患者，陽(yáng)性率為9%~19%?？筀u抗體陽(yáng)性的肌炎患者予以大劑量激素（甲潑尼龍250~1000mg/d靜脈滴注），盡管治療反應(yīng)良好，但間質(zhì)性肺病呈現(xiàn)出嚴(yán)重的激素耐藥。④抗干燥綜合征A型和B型抗體（SSA和SSB），在特發(fā)性炎性肌病患者中亦較常見(jiàn)，SSA可見(jiàn)于9%~19%的成年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患兒和14%~25%的肌炎重疊患者，SSB可見(jiàn)于2%~7%的多發(fā)性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特異性自身抗體：目前已在約50%的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者中檢出肌炎特異性自身抗體。研究顯示，每一種肌炎特異性自身抗體均與一種臨床表型相關(guān)，是重要的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于診斷和指導(dǎo)治療。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體（ASAs），迄今已報(bào)道8種抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體，分別為抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗體，尤以抗Jo?1抗體最為常見(jiàn)，可見(jiàn)于9%~24%的成年特發(fā)性炎性肌病患者?？拱被RNA合成酶自身抗體陽(yáng)性的患者診斷為抗合成酶綜合征（ASS），臨床主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、雷諾綜合征、技工手、無(wú)糜爛性骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等，有時(shí)伴皮疹，此類(lèi)患者對(duì)激素有良好的治療效果，且預(yù)后良好。②抗Mi?2抗體，是皮肌炎的特異性標(biāo)志物，可見(jiàn)于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi?2抗體與一系列特征性皮膚改變相關(guān)，如Gottron丘疹、日光紅疹、“V型征”、“披肩征”、角質(zhì)層過(guò)度生長(zhǎng)等?？筂i?2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。③抗小泛素樣修飾物激活酶（SAE）抗體，與皮膚改變和皮肌炎表型相關(guān)，而與腫瘤或者間質(zhì)性肺病無(wú)關(guān)聯(lián)性?？筍AE抗體陽(yáng)性還可能提示皮肌炎患者存在吞咽困難。④抗TIF1抗體，與成人腫瘤相關(guān)肌炎顯著相關(guān)，亦可見(jiàn)于幼年皮肌炎患兒但與腫瘤無(wú)關(guān)聯(lián)性。有研究顯示，抗TIF1抗體陽(yáng)性的成年和青少年皮肌炎患者發(fā)生嚴(yán)重皮膚改變的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，白種人群抗TIF1抗體陽(yáng)性比例高于亞洲人群。⑤抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體，是特發(fā)性炎性肌病的特異性抗體?？筍RP陽(yáng)性的特發(fā)性肌炎患者病理學(xué)特征可見(jiàn)大量肌纖維壞死和再生，炎癥反應(yīng)少見(jiàn)；臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的壞死性肌病，快速進(jìn)行性肌無(wú)力，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)較差。⑥抗MDA5抗體，見(jiàn)于20%~30%的亞裔皮肌炎患者，臨床表現(xiàn)為無(wú)肌病型皮肌炎和快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病?？筂DA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者具有特異性皮膚表現(xiàn)，被認(rèn)為是皮膚血管病變。⑦抗NXP?2抗體，多見(jiàn)于約25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多發(fā)性肌炎少見(jiàn)。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗體與腫瘤顯著相關(guān)?？筃XP?2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重復(fù)發(fā)性肌肉疼痛、近端和遠(yuǎn)端肌無(wú)力，以及嚴(yán)重吞咽困難。⑧抗3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）抗體，是免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的特異性標(biāo)志物，并非完全由他汀類(lèi)調(diào)脂藥所致。抗HMGCR抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表型與其他特發(fā)性炎性肌病類(lèi)型相似，即近端肌無(wú)力、血清肌酸激酶水平顯著升高、肌電圖呈現(xiàn)肌肉病特征、對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)。肌纖維壞死和變性是特征性病理改變，偶伴特異性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。六其他?近年來(lái)，MRI逐漸用于皮肌炎和多發(fā)性肌炎的診斷以及與其他肌肉病的鑒別診斷；亦可用于評(píng)估幼年皮肌炎患兒，以避免肌電圖或有創(chuàng)性肌肉組織活檢術(shù)。MRI用于定位肌肉組織活檢部位和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，超聲也可用于區(qū)分正常與病變肌肉組織，正常肌肉組織的超聲表現(xiàn)為肌纖維被肌內(nèi)膜包裹，聚集成束狀，被肌束膜包裹，病變肌肉組織的肌纖維類(lèi)似強(qiáng)回聲，纖維脂肪層腫脹，伴滲出液。因此，對(duì)于有MRI檢查禁忌證的患者，超聲不失為一種選擇。對(duì)于疑似特發(fā)性炎性肌病的患者，應(yīng)進(jìn)行血清肌酶譜測(cè)定、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和針刺肌電圖檢查。多發(fā)性肌炎和絕大多數(shù)皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除診斷。不同患者之間無(wú)法通過(guò)肌酶譜比較病情，但同一例患者可通過(guò)肌酶譜的變化判斷病情進(jìn)展。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)可評(píng)估其他原因?qū)е碌募o(wú)力，如重癥肌無(wú)力（MG）或Lambert?Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）。皮肌炎的肌電圖表現(xiàn)為特征性“三聯(lián)征”，即纖顫電位和正銳波、波幅降低和時(shí)限縮短、插入性刺激和異常高頻放電。針刺肌電圖有助于排除神經(jīng)源性損害。
抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎的發(fā)病機(jī)制及臨床進(jìn)展01簡(jiǎn)介①抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5(MDA5)抗體陽(yáng)性皮肌炎(MDA5-DM)是皮肌炎的一種亞型。②盡管病因和病理尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，病毒感染是MDA5-DM的潛在誘因。多種因素包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與了MDA5-DM的病理生理過(guò)程。③獨(dú)特的皮疹、快速進(jìn)行性間質(zhì)性肺病、外周血淋巴細(xì)胞減少和血清鐵蛋白水平升高是MDA5-DM最顯著的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征。伴隨感染是MDA5-DM常見(jiàn)的并發(fā)癥。④一些生物標(biāo)志物，包括血清抗mda5抗體水平和巨噬細(xì)胞活化相關(guān)的生物標(biāo)志物，已被確定為監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后的有用工具。⑤MDA5-DM對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)較差，整體預(yù)后較差02臨床表現(xiàn)1.粘膜皮膚特征①皮膚潰瘍：皮膚潰瘍通常出現(xiàn)在特定部位，如覆蓋在手指近端指間關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)、肘部、肩部、膝蓋、踝關(guān)節(jié)、指髓和指甲皺褶上的Gottron征，但也可發(fā)生在胸部、背部、手臂和臀部、喉嚨和食道。通常情況下，皮膚潰瘍較深，呈穿孔狀，疼痛，對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療通常反應(yīng)不佳，因此，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療才能達(dá)到部分或完全緩解。皮膚潰瘍被認(rèn)為是MDA5-DM患者間質(zhì)間質(zhì)發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。②手掌丘疹：丘疹是MDA5-DM的另一個(gè)皮膚特征，通常位于手掌表面，特別是掌指關(guān)節(jié)上方和近端指間關(guān)節(jié)。這些手掌丘疹可以發(fā)展為潰瘍的并發(fā)癥，經(jīng)常是疼痛的。③脫發(fā)：無(wú)瘢痕性脫發(fā)是MDA5-DM的一個(gè)常見(jiàn)特征，通常表現(xiàn)在疾病活動(dòng)期，并在疾病緩解后消退。脫發(fā)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中也很常見(jiàn)，因此，MDA5-DM和脫發(fā)患者偶爾會(huì)被誤診，這就強(qiáng)調(diào)了識(shí)別臨床和免疫學(xué)特征的重要性，有助于鑒別診斷。④鈣質(zhì)沉著：雖然鈣化主要見(jiàn)于抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體陽(yáng)性的皮肌炎，鈣質(zhì)沉著病也可發(fā)生在MDA5-DM患者中。在MDA5-DM患者中，指尖潰瘍和長(zhǎng)期病程是鈣質(zhì)沉著的危險(xiǎn)因素。⑤其他皮膚表現(xiàn)：MDA5-DM也可出現(xiàn)其他血清型皮肌炎更為典型的臨床特征，包括機(jī)械性手、Gottronsign、日向征、Vsign、皮套征、爪周點(diǎn)狀出血、全身性炎和雷諾現(xiàn)象。此外，在MDA5-DM患者中也有罕見(jiàn)的表現(xiàn)，如銀屑病樣皮疹的報(bào)道。2.肺部受累-間質(zhì)性肺?、買(mǎi)LD是MDA5-DM最常見(jiàn)和可識(shí)別的臨床特征之一，患病率約為40-100%。②MDA5-DM相關(guān)的快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺炎（RP-ILD）對(duì)目前可用的治療方案反應(yīng)不佳，是MDA5-DM患者的主要死亡原因。③2023年中國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究提示MDA5-DM患者中有54%病例發(fā)生RP-ILD。④高分辨CT（HRCT）常見(jiàn)形式為機(jī)化性肺炎（OP），主要為早期胸膜下實(shí)變；還包括非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、NSIP+OP重疊，尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）相對(duì)少見(jiàn)。⑤HRCT檢測(cè)到的動(dòng)態(tài)變化是MDA5-DM患者RP-ILD的一個(gè)重要特征，通常包括從小葉周?chē)?或胸膜下斑片影到肺廣泛實(shí)變的快速進(jìn)展。⑥雖然HRCT評(píng)估在闡明肺間質(zhì)性病變類(lèi)型方面具有核心作用，但I(xiàn)LD類(lèi)型的診斷依賴(lài)于組織病理學(xué)，但是肺活檢具有侵襲性，且存在ILD急性加重的可能性。⑦M(jìn)DA5-DM相關(guān)的RP-ILD病理類(lèi)型以急性肺損傷為特點(diǎn)，如彌漫性肺泡損傷（DAD），或疊加其他ILD類(lèi)型。3.肺部受累-自發(fā)性縱隔氣腫①自發(fā)縱隔氣腫屬于MDA5-DM患者的并發(fā)癥，比例大約為37%。②主要發(fā)生在RP-ILD的嚴(yán)重病例中，縱隔氣腫的發(fā)生可能反映了疾病的嚴(yán)重程度。4.心臟受累①M(fèi)DA5-DM患者有多種心臟表現(xiàn)的報(bào)道，包括心律失常、傳導(dǎo)阻滯、心包炎和心肌病。②雖然大多數(shù)MDA5-DM患者無(wú)心臟癥狀，但有報(bào)道稱(chēng)，一些MDA5-DM患者嚴(yán)重的心臟病變導(dǎo)致死亡。③因此，對(duì)于嚴(yán)重累及心臟的患者，可能需要積極的治療，如生物藥物和常規(guī)免疫抑制劑的聯(lián)合治療來(lái)改善心功能。5.其他①M(fèi)DA5-DM患者經(jīng)常出現(xiàn)手部和手腕小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎。②肌肉受累通常不嚴(yán)重，有相當(dāng)數(shù)量的患者沒(méi)有明顯的肌肉受累或只有輕微的肌肉癥狀。③自發(fā)性肌內(nèi)出血是MDA5-DM的一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，更可能發(fā)生在疾病的急性期。④盡管聲音嘶啞在MDA5-DM患者中很常見(jiàn)，但嚴(yán)重的吞咽困難很少見(jiàn)。⑤MDA5-DM患者患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低。03診斷①M(fèi)DA5-DM是皮肌炎的一種亞型。目前，對(duì)于MDA5-DM尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDA5-DM的臨床診斷主要基于皮肌炎或特發(fā)性炎性肌?。↖IMs）的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和MDA5抗體的檢測(cè)。②根據(jù)IIM廣泛使用的2017年EULAR-ACR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，成人皮肌炎可分為典型皮肌炎和無(wú)肌病性皮肌炎兩類(lèi)，2018年，歐洲神經(jīng)肌肉中心將皮肌炎歸為肌炎特異性抗體定義的亞組，包括MDA5-DM，其特征是Gottron征和向陽(yáng)疹征，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性。③但是部分患者皮疹不典型，但是肺內(nèi)受累嚴(yán)重，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性也診斷為MDA5-DM，因此，診斷表現(xiàn)仍有待更新。04臨床表型和預(yù)后①M(fèi)DA5-DM是一種預(yù)后最差的皮肌炎亞型。然而，MDA5-DM患者之間也存在預(yù)后差異。因此，準(zhǔn)確識(shí)別患者亞型并預(yù)測(cè)其預(yù)后對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。②對(duì)MDA5-DM患者的正確評(píng)估需要了解其不同的臨床特征和不同的臨床病程。③一些研究試圖使用統(tǒng)計(jì)聚類(lèi)方法將MDA5-DM分為具有不同臨床特征的亞組。④一項(xiàng)法國(guó)的隊(duì)列研究，將MDA5-DM患者分為三個(gè)亞組:第一組為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎患者，RP-ILD頻率較低，預(yù)后最好；第二組為嚴(yán)重皮膚血管病變和肌無(wú)力患者，RP-ILD病例相對(duì)較少，預(yù)后中等；而第三組，包括有技工手和RP-ILD的患者，死亡率最高。⑤一項(xiàng)大型的中國(guó)MDA5-DM患者隊(duì)列研究中，根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)將患者分為3個(gè)亞組。正常淋巴細(xì)胞亞群主要由發(fā)病年齡較小、關(guān)節(jié)炎多發(fā)、預(yù)后最好的患者組成。輕度淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥550和<1,100細(xì)胞/?l)亞群表現(xiàn)為典型的皮肌炎、皮疹和中間發(fā)生率的RP-ILD；而嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<550cells/?l)亞組表現(xiàn)為皮膚潰瘍，RP-ILD發(fā)生率高，預(yù)后差。⑥一項(xiàng)2022年的系統(tǒng)綜述表明，抗MDA5抗體是IIM相關(guān)ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑦在皮肌炎亞群中，MDA5-DM患者預(yù)后最差，尤其是東亞人群，RP-ILD引起的呼吸衰竭是主要死亡原因。⑧除了RP-ILD外，老年、男性、淋巴細(xì)胞減少、高鐵血癥、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶和乳酸脫氫酶也被認(rèn)為是MDA5-DM死亡的危險(xiǎn)因素。⑨然而，由于這些研究主要是在東亞進(jìn)行的，人群偏倚可能掩蓋了與其他人群相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。生物標(biāo)志物①生物標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后方面具有重要作用；然而，MDA5-DM的臨床異質(zhì)性和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制使得單一的生物標(biāo)志物難以準(zhǔn)確反映疾病狀態(tài)。②此外，沒(méi)有單一的生物標(biāo)志物對(duì)MDA5-DM顯示出理想的敏感性和特異性。因此，結(jié)合反映疾病不同方面的生物標(biāo)志物可能更準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)MDA5-DM③抗MDA5抗體：先前的研究表明血清抗MDA5抗體水平與MDA5-DM的疾病活動(dòng)呈正相關(guān)；研究表明抗MDA5免疫球蛋白G(IgG)亞型與疾病預(yù)后存在差異，IgG1水平升高是MDA5-DM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④外周淋巴細(xì)胞：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的已被證明與MDA5-DM患者的預(yù)后相關(guān)。例如，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值已成為一種預(yù)后指標(biāo)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。進(jìn)一步詳細(xì)的淋巴細(xì)胞亞群分析顯示外周血CD3+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量顯著減少也與疾病活動(dòng)和不良預(yù)后相關(guān)。⑤鐵蛋白等巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物：MDA5-DM患者巨噬細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物與疾病活性和嚴(yán)重程度相關(guān)。在這些生物標(biāo)記物中，血清鐵蛋白濃度已被廣泛研究，各種研究都提出了不同的鐵蛋白閾值來(lái)預(yù)測(cè)MDA5-DM的預(yù)后。盡管還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的閾值，但血清鐵蛋白水平升高一直與疾病嚴(yán)重程度增加和預(yù)后不良有關(guān)。細(xì)胞因子①雖然許多研究提出細(xì)胞因子和趨化因子作為MDA5-DM的生物標(biāo)志物，但結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾。②重要的是，大多數(shù)細(xì)胞因子作為MDA5-DM的標(biāo)記物，可以反映與疾病嚴(yán)重程度(特別是ILD)的相關(guān)性，而不是疾病特異性。③RP-ILD患者的血清IL-6濃度高于非RP-ILD患者，且血清IL-6濃度高(≥9pg/ml)的患者的生存率低于血清IL-6濃度低(<9pg/ml)的患者。④血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL-15濃度在RP-ILD患者中顯著高于無(wú)RP-ILD患者。在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM和間質(zhì)性肺病患者的回顧性分析中，免疫抑制治療后存活的患者治療前血清IL-15濃度低于那些對(duì)治療無(wú)反應(yīng)而死亡的患者。05抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎的發(fā)病機(jī)制盡管MDA5-DM的病因仍不清楚，但環(huán)境和遺傳因素之間的相互作用涉及引發(fā)對(duì)MDA5的自身免疫。包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞可能參與MDA5-DM的病理生理過(guò)程。1.環(huán)境因素①日本的流行病學(xué)研究表明，根據(jù)疾病的季節(jié)性和地理分布，病毒感染被認(rèn)為MDA5-DM的潛在觸發(fā)因素。②鑒于傳染性呼吸道疾病是IIM的潛在危險(xiǎn)因素這些發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)境因素，特別是季節(jié)性和地理上的病毒感染，可能會(huì)導(dǎo)致MDA5-DM的發(fā)生。③越來(lái)越多的證據(jù)表明，MDA5-DM與SARS-CoV-2感染之間存在聯(lián)系，進(jìn)一步支持了病毒感染是MDA5-DM潛在誘因的假設(shè)。盡管還需要更大規(guī)模的流行病學(xué)研究來(lái)證實(shí)病毒感染與MDA5-DM發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，但這些發(fā)現(xiàn)支持病毒感染是MDA5-DM潛在的病因。2.遺傳因素①各種全球多中心研究對(duì)皮肌炎的遺傳因素進(jìn)行了深入研究，一致認(rèn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是與皮肌炎相關(guān)的主要遺傳區(qū)域。②盡管人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)經(jīng)典HLA等位基因與白人IIM患者M(jìn)DA5-DM之間的聯(lián)系，一些HLA等位基因(主要位于HLA-drb1)已被確定為亞洲人群抗MDA5-DM發(fā)展的危險(xiǎn)因素。③這些研究表明HLA-DR分子在免疫原性MDA5表位呈遞和隨后產(chǎn)生的抗MDA5自身抗體中起著至關(guān)重要的作用。3.MDA5自身抗原耐受中斷①抗MDA5自身抗原的血清反應(yīng)性是MDA5-DM最顯著的血清學(xué)特征,然而，抗MDA5抗體產(chǎn)生的潛在機(jī)制仍在很大程度上未知。②抗原過(guò)表達(dá)、突變和修飾、分子模擬和隱藏表位的自身抗原暴露可能有助于自身免疫反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生,MDA5-DM患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中MDA5mRNA表達(dá)上調(diào)③事實(shí)上，MDA5-DM和特發(fā)性肺纖維化患者的肺中MDA5蛋白表達(dá)上調(diào)。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明MDA5自身抗原過(guò)表達(dá)是否有助于抗MDA5自身免疫。④研究人員在致病性SARS-CoV-2刺突糖蛋白和人類(lèi)蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)了共享的線(xiàn)性序列。雖然SARS-CoV-2與人MDA5蛋白的序列同源性尚未見(jiàn)報(bào)道，但分子擬態(tài)在抗MDA5自身免疫中的可能作用值得進(jìn)一步研究。⑤已有研究表明，抗MDA5抗體可直接誘導(dǎo)體外中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)的形成，表明抗MDA5抗體參與了皮肌炎的發(fā)病過(guò)程，而不僅僅是旁觀者。⑥一項(xiàng)由抗MDA5抗體和MDA5自身抗原形成的含RNA免疫復(fù)合物的機(jī)制研究表明，免疫復(fù)合物可以在體外激活漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞，并以RNA依賴(lài)的方式增強(qiáng)IFNα的產(chǎn)生。值得注意的是，在肺中過(guò)表達(dá)人MDA5蛋白的人MDA5轉(zhuǎn)基因小鼠在抗MDA5多克隆抗體治療后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肺損傷。此外，以摘要形式發(fā)表的初步研究結(jié)果表明，重組小鼠MDA5全蛋白和完全弗氏佐劑免疫誘導(dǎo)的自身抗MDA5免疫可引起急性肺損傷和炎癥，導(dǎo)致小鼠發(fā)生纖維化性ILD?？傊@些新出現(xiàn)的研究表明抗MDA5抗體參與了MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制。還需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證抗MDA5抗體在MDA5-DM中的致病作用。4.免疫失調(diào)①B細(xì)胞：鑒于抗MDA5抗體的潛在致病作用，產(chǎn)生抗MDA5抗體的B細(xì)胞被認(rèn)為在疾病中發(fā)揮重要作用在一項(xiàng)對(duì)IIM患者的分析中，與抗合成酶抗體陽(yáng)性患者的比較，抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者外周血CD19+B細(xì)胞的比例很高。同樣，在一項(xiàng)皮肌炎患者亞組分析中，B細(xì)胞活化因子在MDA5-DM患者的血清中比健康個(gè)體高。在一項(xiàng)研究中，一名MDA5-DM患者產(chǎn)生的各種非直接針對(duì)MDA5的單克隆抗體可以以單核細(xì)胞依賴(lài)的方式刺激外周血細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ。②T細(xì)胞：MDA5-DM的一個(gè)關(guān)鍵特征是外周血T細(xì)胞數(shù)量的減少。值得注意的是，在皮肌炎患者的T細(xì)胞中，RIG-I在外周血T細(xì)胞中的表達(dá)與T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。此外，RIG-I過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明RIG-I介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是MDA5-DM中T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少的病理機(jī)制。③單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物與疾病嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的相關(guān)性提示巨噬細(xì)胞活化在MDA5-DM發(fā)病機(jī)制中的作用。④中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱：多發(fā)性肌炎或皮肌炎中的NET形成和ILD相關(guān)。自然殺傷細(xì)胞：新的數(shù)據(jù)表明NK細(xì)胞在MDA5-DM的病理生理學(xué)中起作用。⑤I型干擾素：I型IFN信號(hào)通路的過(guò)度激活是各種皮肌炎血清型的一個(gè)眾所周知的特征，而不是MDA5-DM的唯一特征。06MDA5-DM的治療MDA5-DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT缺乏，不同患者隊(duì)列的治療反應(yīng)和患者預(yù)后均存在顯著差異。因此，治療策略應(yīng)基于疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后危險(xiǎn)因素和疾病進(jìn)展指標(biāo)，如對(duì)初始治療的反應(yīng)和是否存在共病。①常規(guī)治療：雖然目前還沒(méi)有針對(duì)MDA5-DM的建議或指南，但糖皮質(zhì)激素通常被用作MDA5-DM的一線(xiàn)治療。糖皮質(zhì)激素的初始劑量通常取決于疾病的嚴(yán)重程度。例如，疾病活動(dòng)度高的患者通常使用相當(dāng)于1-2mg/kg/d強(qiáng)的松的高劑量糖皮質(zhì)激素，而疾病活動(dòng)度低的患者則使用中等或低劑量(≤0.5mg/kg/d強(qiáng)的松當(dāng)量)②糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療通常用于伴有嚴(yán)重皮疹和/或間質(zhì)性肺病的MDA5-DM患者的初始治療。然而，還沒(méi)有進(jìn)行高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)確定哪種免疫抑制劑更有效。近十年來(lái)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素、他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在臨床應(yīng)用中已廣泛用于MDA5-DM合并ILD的治療?③在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈注射免疫球蛋白治療已被確定為難治性皮肌炎的有效治療方法，提示靜脈注射免疫球蛋白治療也可能對(duì)MDA5-DM有益④在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM相關(guān)RP-ILD患者的回顧性研究中，接受靜脈免疫球蛋白治療的患者6個(gè)月死亡率低于未接受靜脈免疫球蛋白治療的患者⑤生物靶向治療、血漿置換、血液灌流治療⑥預(yù)防和治療感染：感染是公認(rèn)的MDA5-DM的并發(fā)癥。大約50%的患者在病程中并發(fā)感染，大多數(shù)感染發(fā)生在診斷后3個(gè)月內(nèi)。這些感染是由一系列細(xì)菌、病毒和真菌引起的，真菌感染是MDA5-DM最顯著的并發(fā)癥?⑦一些證據(jù)表明抗纖維化治療可能對(duì)MDA5-DM相關(guān)的ILD有益，比如Nintedanib、吡非尼酮，但還需要大量的RCT試驗(yàn)來(lái)闡明抗纖維化治療的有效性和安全性⑧少數(shù)研究評(píng)估了嚴(yán)重抗MDA5相關(guān)性肺間質(zhì)性肺病患者的肺移植生存率。加拿大的一項(xiàng)研究評(píng)估了MDA5-DM患者的臨床特征和治療，在8例與MDA5-DM相關(guān)的RP-ILD患者中，在其他積極治療失敗后接受肺移植的3例患者存活，而其余5例未接受肺移植的患者死亡07展望MDA5-DM的臨床前景正變得越來(lái)越明確，在疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別和基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型的發(fā)展方面取得了一些實(shí)質(zhì)性進(jìn)展然而，MDA5-DM的致病機(jī)制仍不完全清楚，利用動(dòng)物模型的機(jī)制研究有可能在未來(lái)為MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制提供突破性的見(jiàn)解MDA5-DM的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?；贛DA5-DM發(fā)病機(jī)制的新數(shù)據(jù)和其他嚴(yán)重結(jié)締組織疾病成功的治療策略，有希望的治療途徑包括靶向IFN通路和/或NET形成、干細(xì)胞移植和嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞治療。未來(lái)，需要高質(zhì)量的研究來(lái)確定MDA5-DM患者的最佳治療方法08結(jié)論MDA5-DM是一種獨(dú)特的皮肌炎亞型，以突出的皮膚和肺受累為特征臨床和病原學(xué)研究都取得了進(jìn)展，闡明了疾病的異質(zhì)性，進(jìn)而促進(jìn)了MDA5-DM具有不同表型和預(yù)后的亞組的分組已經(jīng)確定了許多生物標(biāo)記物，使監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和嚴(yán)重程度成為可能然而，尚無(wú)RCT成功確定MDA5-DM的治療方法，目前所有臨床實(shí)踐中使用的治療方法都只是基于經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。因此，填補(bǔ)MDA5-DM管理的這一臨床空白需要迫切探索新的治療策略。
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