河南省腫瘤醫(yī)院

最全抗腫瘤分子靶向藥不良反應(yīng)及處理對策目前已有多種分子靶向抗腫瘤藥物在我國上市，靶向治療藥物以其顯著的療效和良好的耐受性在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，很多惡性腫瘤患者已從中獲益。01-皮膚毒性??皮膚毒性多見于靶向作用在表皮生長因子受體(EGFR)的臨床藥物，包括主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，?及主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的人工合成的單克隆抗體如西妥昔單抗、尼莫珠單抗等。該類藥物對皮膚、毛發(fā)和指甲具有特殊的毒副反應(yīng)，?最常見的包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、手足綜合征、脫發(fā)和色素沉著等，?其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥后兩周內(nèi)出現(xiàn)，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等部位。多靶點的酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足綜合征，?發(fā)生率分別為30％和19％，其中索拉非尼引發(fā)3～4級手足綜合征的發(fā)生率為6％，其表現(xiàn)為痛感強烈、皮膚功能喪失，對于此類患者需要停藥，需待毒性反應(yīng)降低為1級后再恢復(fù)原用藥劑量。對策：一般在服藥1周后出現(xiàn)，程度比較輕，為I—II級，病人都能耐受，無須停藥?？梢杂贸Ｒ?guī)的抗過敏藥物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)、氯雷他定(開瑞坦)等加維生素C處理。同時可以外用尿素軟膏或者蘆薈汁等涂抹患者，患者應(yīng)盡量避免日光照曬。當(dāng)病損彌漫且患者不能耐受時（一般較少見），?口服抗生物制劑(強力霉素，100mg／d，3—6周)對許多患者有效；?當(dāng)皮疹較嚴(yán)重且發(fā)生感染時，使用抗生素有助于癥狀的改善。對于口腔黏膜潰瘍或者破損患者建議患者涂抹錫類散或者口漱生長因子。02-消化道不良反應(yīng)??此類反應(yīng)在分子靶向藥物的治療中很常見，包括惡心、嘔吐、食欲減退及腹瀉等癥狀。在使用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔ㄆ渲邪？颂婺嵯鄬Πl(fā)生率較低）的治療中，40％一60％的患者會發(fā)生腹瀉，腹瀉一般會持續(xù)至治療結(jié)束后數(shù)日，其嚴(yán)重程度常與用藥劑量相關(guān)，通常建議患者通過飲食調(diào)節(jié)減輕癥狀。在用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼的臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)為惡心與嘔吐，多為1-2級，大部分患者耐受良好，且采取餐后用藥的方式可以減少其發(fā)生。對策：腹瀉是常見的不良反應(yīng)”，但程度輕微，多為I—II級，病人能耐受，無須停藥；個別程度達(dá)III、Ⅳ級的腹瀉患者，也可采取對癥治療的方法予以解決，只須短期停藥，不必長期停藥。常規(guī)處理方法：④進低纖維、高蛋白食物和補充足夠液體；②避免進對胃腸道有刺激性食物；③多休息；④用止瀉藥物，嚴(yán)重者用洛哌丁胺(易蒙停)：⑤需要時靜脈補充液體和電解質(zhì)。惡心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進清淡飲食，避免油膩食物，多進偏酸飲食、果汁、麥片粥等。嚴(yán)重患者可服胃復(fù)安，苯海拉明聯(lián)合地塞米松；特別嚴(yán)重可用恩丹西酮類藥物，同時注意補液。03-心血管毒性???心血管不良反應(yīng)主要包括高血壓、心肌缺血／梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降及Q-T間隔延長等，可發(fā)生于多種靶向藥物。單克隆抗體曲妥珠單抗主要應(yīng)用于人表皮生長因子受體2(HER2)過度表達(dá)的乳腺癌患者，心臟毒性為該藥最常見的不良反應(yīng)，其主要癥狀包括心悸、氣促、心律失常等。因此，在使用該藥前，應(yīng)對患者的心功能狀況進行評估，了解患者是否存在心臟疾病，在治療期間應(yīng)監(jiān)測左心室功能，當(dāng)曲妥珠單抗與化療藥物同時使用時，心衰發(fā)生率顯著升高，因此應(yīng)避免同時使用紫杉醇或蒽環(huán)類藥物。一旦出現(xiàn)典型的心功能不全時，應(yīng)停止治療，積極進行急救處理?？寡軆?nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體貝伐單抗主要影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖，可顯著增加所有級別高血壓的發(fā)生率，其對血壓的影響具有劑量依賴性，高劑量組的發(fā)生率顯著高于低劑量組，故對有高血壓病史者要慎用。對于血壓過高的患者，在用藥前應(yīng)遵循個體化的原則給予抗高血壓藥控制血壓，同時建議在用藥期間監(jiān)測血壓，舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血壓的發(fā)生率為輕至中度，在治療期間也應(yīng)密切注意血壓變化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分?jǐn)?shù)下降的發(fā)生率約為10％，對于存在慢性心臟疾病，心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者應(yīng)慎重選擇并應(yīng)定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)。對策：一過性高血壓不須要特殊處理，但當(dāng)患者血壓超過160／100mmHg時，須要給予相應(yīng)的降壓治療。指南中推薦常用的降壓藥有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利等，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，如氯沙坦等。但須注意，避免使用鈣離子拮抗劑如地爾硫卓、維拉帕米等；患者在治療過程中一旦出現(xiàn)心功能障礙，應(yīng)立即采用常規(guī)的心衰治療措施加以處理，如使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、強心苷等。通過積極的治療，75％的心功能障礙患者都能得到明顯改善，并可以接受繼續(xù)治療。對于在接受治療前已有心衰癥狀的高血壓、冠心病等患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)予仔細(xì)評估患者的風(fēng)險／利益比以決定是否使用。04-肝毒性多數(shù)靶向藥物在肝臟內(nèi)代謝，肝毒性的具體表現(xiàn)包括膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊馬替尼治療的最初3個月，通常會發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高，而3～4度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1％～1．5％，厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺峤?jīng)肝臟代謝和膽道分泌，治療過程中易發(fā)生肝損傷。對策：一般建議對使用靶向藥物的患者進行肝功能監(jiān)測，特別是Child—PughB、C級和使用CYP3A4／CYP3A5抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星等)的患者，若轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限5倍，應(yīng)先中斷甲磺酸伊馬替尼的治療，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常時可繼續(xù)治療，但應(yīng)減低劑量；而當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶值再次高于正常值上限5倍時，應(yīng)終止治療，一般性的增加建議聯(lián)合保肝治療如多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）、葡萄糖醛酸內(nèi)酯（肝泰樂）、水溶性維生素等。

1.避免感染的發(fā)生盡量避免與有感冒、麻疹、水痘等傳染病的人接觸，如果是到公共場所，人群較擁擠的地方，則需戴上口罩。在種植花草或清洗動物及小孩排泄物時，要記得戴保護性手套。需經(jīng)常洗手，尤其是在吃飯前或上洗手間后。避免生食，如：泡菜、水果、醬菜、生魚片、生雞蛋等，食用煮熟的食物并多攝取維生素A、C、E。不要擠壓或抓破青春痘及粉刺。保持均衡的飲食與足夠的營養(yǎng)。2.保持皮膚與黏膜的完整性絕大部分的感染來自皮膚、胃腸道及生殖道的正常菌群。某些患者無法找出確切的感染原因，每日必須自我口腔檢查，特別要注意有無紅斑、潰爛或白色浮皮，并時常以無刺激性漱口水漱口。改用軟毛牙刷刷牙，以避免傷害到牙齦。盡量使用電動刮胡刀而不要用剃刀刮胡子，以免刮傷您的皮膚。以中性肥皂清洗淋浴，洗后將您的皮膚輕輕地拍干，不要用摩擦的方式擦干。如果您的皮膚變得干燥且易龜裂，可以使用乳液或油脂來軟化皮膚。剪指甲時，注意不要剪破皮膚。另使用剪刀、針或菜刀時，也要注意不要傷到您自己。3.保持排泄系統(tǒng)衛(wèi)生每次排便后，都要輕輕且徹底地清洗肛門部位。如果肛門部位有發(fā)炎或痔瘡等情形發(fā)生時，務(wù)必請教您的醫(yī)師或護理人員一些自我護理的方法。在使用栓劑時，要避免肛門黏膜破損，造成感染。若有留置導(dǎo)尿管的病人，每日至少要消毒尿道口及尿管兩次。女病人在解尿后，應(yīng)該由前往后擦拭，且不可來回擦拭。若正值月經(jīng)期，則要時常更換衛(wèi)生巾，以防感染。4.按照醫(yī)囑注射白細(xì)胞生長刺激因子在化療期間，如果您的白細(xì)胞數(shù)一直下降，醫(yī)師可能會暫緩您接下來的化療或暫行調(diào)低藥物劑量。另外，若您的白細(xì)胞的計數(shù)過低，醫(yī)師可能會給予“重組人粒細(xì)胞刺激因子”（G-CSF，就是通常所說的升白針）來維持您的白細(xì)胞計數(shù)，以避免白細(xì)胞繼續(xù)下降。注：1、醫(yī)保對此藥的使用，有條件上的限制；2、注射升白針之后，有一部分患者會出現(xiàn)疼痛癥狀，嚴(yán)重者影響睡眠。關(guān)于這個問題，我們建議是：肛門塞入半粒消炎痛（吲哚美辛）栓，同時大量喝溫開水，即可緩解。5.對于FN發(fā)生風(fēng)險比較高的患者曾經(jīng)出現(xiàn)過3、4度粒缺的患者，給予預(yù)防性使用G-CSF。目前SFDA批準(zhǔn)了重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于預(yù)防FN。即普通的升白針和長效的升白針。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是將聚乙二醇與rhG-CSF結(jié)合而成的長效制劑，結(jié)合后使得藥物的半衰期延長，具有自身調(diào)節(jié)作用，血藥濃度更穩(wěn)定。當(dāng)患者存在中性粒細(xì)胞較少時可以有效維持血藥濃度，而當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)上升，藥物被迅速清除。與常規(guī)rhG-CSF相比，長效升白針半衰期是47小時，短效rhG-CSF半衰期是3.5小時，因此預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF每周期只需要給藥一次，而常規(guī)G-CSF需要每天注射。臨床研究表明，PEG-rhG-CSF的耐受性良好，單次給藥后升高中性粒細(xì)胞絕對值的效果比多次給予短效rhG-CSF更強，維持時間更長。對于患者，使用PEG-rhG-CSF能確保標(biāo)準(zhǔn)化療足量、按時進行，提高化療療效；降低FN風(fēng)險，降低感染死亡風(fēng)險，減少費用支出；減少給藥次數(shù)，避免反復(fù)接受注射的痛苦。