婦瘤科

一、手術(shù)治療手術(shù)是卵巢癌的最基本、最重要的治療手段。早期卵巢癌單純手術(shù)切除即可治愈，晚期卵巢癌手術(shù)可最大程度減少瘤灶，緩解癥狀，并為化療奠定基礎(chǔ)。另外，卵巢癌的手術(shù)無特殊限制，特別是初治患者，均應(yīng)得到一次手術(shù)機(jī)會。已故的著名婦科腫瘤學(xué)家吳葆楨教授曾說“卵巢癌手術(shù)的最嚴(yán)重失誤是放棄手術(shù)的努力”。因此，多數(shù)情況下4期卵巢癌評估后還是可以做手術(shù)的，這和其他癌癥評估為晚期為手術(shù)禁忌的理念不太一樣。手術(shù)除了降低腫瘤負(fù)荷還能獲取腫瘤組織樣本，通過對腫瘤樣本進(jìn)行病理、基因檢測就可以更深入了解患者卵巢癌的個體化特征，有利于制定個體化的治療方案。所以，一些卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)自己晚期，就放棄手術(shù)，只接受化療是一個很遺憾的誤區(qū)。手術(shù)質(zhì)量與療效直接相關(guān)。其實，卵巢癌患者的預(yù)后，最主要的影響因子就是第一次手術(shù)后殘余瘤灶的大小。所謂殘余瘤，就是指手術(shù)完畢后沒有切干凈或者無法切干凈的腫瘤。殘留灶越小，治療效果越好。晚期卵巢癌的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)的一些臟器表面甚至超過了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌細(xì)胞徹底清除，做到殘余肉眼不可見灶“”這個狀態(tài)的，難度很大。因此晚期卵巢癌的手術(shù)常需要普外科甚至胸外科醫(yī)師的參與，才能達(dá)到把腫瘤徹底清除的目的。所以，建議晚期卵巢癌患者一定要去腫瘤專科醫(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，接受高質(zhì)量的手術(shù)是療效的首要保證。二、化療手術(shù)把卵巢癌病灶百分百切除干凈，一點瘤灶不剩，效果最好，但是實際上又不可能，因為癌細(xì)胞很小，即使肉眼看沒有癌殘留了，顯微鏡下看可能還有殘留的。這些殘留的病灶是日后禍起蕭墻，再次復(fù)發(fā)的根源所在。因此對于晚期患者來說，手術(shù)無法切除的微小癌灶，這個時候就需要化療來掃蕩了。卵巢癌初始常用的化療方案一般是鉑類化療藥加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化療一般都很有效，但治療后很多還會復(fù)發(fā)，患者就需要再次手術(shù)和化療。三、靶向治療以前，卵巢癌病人在手術(shù)、化療治療結(jié)束后，基本上就是隨訪，定期復(fù)查，等著復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后再化療，再復(fù)發(fā)，最終對化療產(chǎn)生耐藥?，F(xiàn)在隨著靶向治療的進(jìn)展，卵巢癌復(fù)發(fā)后有了新的選擇。研究發(fā)現(xiàn)鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，在治療后，使用PARPi抑制劑奧拉帕利維持治療，奧拉帕利可使這部分的無疾病進(jìn)展時間 (PFS，也就是再次復(fù)發(fā)的時間間隔)延長至2倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降65%?？芍^正真是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的曙光。在去年2019年11月份奧拉帕利已被納入醫(yī)保，批準(zhǔn)用于我國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，無論其是否攜帶BRCA突變(突變的效果更好)。今年這部分患者(鉑敏感復(fù)發(fā)患者在治療后使用奧拉帕利維持治療)已經(jīng)開始獲益。另外，如果經(jīng)濟(jì)條件可以，在卵巢癌第一次接受手術(shù)和化療后，就開始服用PARPi抑制劑維持治療，避免坐等復(fù)發(fā)的尷尬境地。目前中國國家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑奧拉帕利用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

卵巢癌極為兇險，今天給大家分享下卵巢癌的知識。卵巢和子宮形影不離，卵巢和子宮都是女性特有的，是孕育生命的器官。認(rèn)識卵巢之前我們先來了解一下子宮。陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科吳濤子宮位于下腹部中間位置，是一個倒三角形。未孕女性的子宮大概是一個拳頭的大小，自己無法觸及，但是有非常好的伸縮性，在孕晚期，子宮幾乎占據(jù)了整個腹腔，凸出體表。子宮有兩個最重要的作用 孕育胎兒和產(chǎn)生月經(jīng)。其他的時間，雖然子宮也會發(fā)生一些變化，但是基本處于閑置狀態(tài)。卵巢正常女性有兩個卵巢，分別位于子宮的左右兩側(cè)，正常育齡女性的卵巢的大小大概是4cmx3cmx1cm，比子宮的一半大一點，差不多接近本人的拇指大小，藏在腹腔深處。與雙側(cè)輸卵管相鄰。所以我們把兩側(cè)的卵巢和輸卵管統(tǒng)稱為“雙附件”。卵巢，顧名思義，就是卵子的巢穴，產(chǎn)生卵子的場所。我們都知道卵子和精子結(jié)合形成受精卵，受精卵在子宮中發(fā)育成胚胎，十月懷胎，瓜熟蒂落，鮮活的生命便來到人間。每一個女性， 當(dāng)你還是一個新生兒的時候體內(nèi)已經(jīng)有大概200萬個卵母細(xì)胞了，注意是卵母細(xì)胞。這些卵母細(xì)胞正是卵子的前體。到了青春期，月經(jīng)初潮，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育成熟，這200萬個卵母細(xì)胞就只剩下40萬個了。這些卵母細(xì)胞儲存在卵巢中，是我們卵子的原始庫存。每次生理周期，都會有一批卵泡受到召集，開始發(fā)育。發(fā)育到一定程度的時候，有一個卵泡脫穎而出，它的個頭明顯比其他的卵泡要大，我們叫它優(yōu)勢卵泡。優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)后，其他的小卵泡就退位讓賢，而優(yōu)勢卵泡則繼續(xù)發(fā)育，長大，成熟，破裂。隨著成熟卵泡的破裂，里面的卵子排出卵巢，進(jìn)入了腹腔，被輸卵管拾起來進(jìn)入輸卵管。在那里，卵子與精子相遇后就會形成受精卵，孕育生命。女性有兩個卵巢，為何一般每月只排一個卵？一般來說，左右兩邊的卵巢會輪流排卵。也就是說這個月左邊的卵巢排卵的話，下個月一般則會輪到右邊的卵巢排卵。通過上面的過程，我們可以知道，卵子可是實實在在的不可再生資源，庫存有限，排一個少一個。我們每個人都會休息，但卵巢則是一年365天無休，除了定期排卵，還忙碌地分泌著性激素，相當(dāng)于女性生殖系統(tǒng)的指揮官。健康的卵巢每天產(chǎn)生著性激素 包括雌激素，孕激素，雄激素等。是的，女性體內(nèi)也會有雄激素，對女性的肌肉，骨骼，毛發(fā)，體能都有著重要影響。卵巢產(chǎn)生的這些性激素通過血液散布到我們身體的各個角落，作用在各個器官，使女性乳房飽滿，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)有光澤。排卵和分泌激素可不是獨立行為，各干各的，兩者是緊密聯(lián)系，精準(zhǔn)調(diào)控的，在卵泡形成的不同階段，性激素的水平是動態(tài)變化的，雌孕激素對子宮內(nèi)膜的生長有調(diào)控作用。月經(jīng)期間的內(nèi)膜周期性增厚和脫落主要依靠雌激素和孕激素的周期性改變，月經(jīng)的前半段雌激素逐漸增加，導(dǎo)致內(nèi)膜不斷增厚，直到排卵期的到來，排卵后，雌激素水平走低，這個時候因為卵泡在排卵后形成黃體，黃體分泌孕酮，維持內(nèi)膜的厚度，為受精卵著床做準(zhǔn)備，如果遲遲沒著床，黃體一看這回又沒戲了，就灰溜溜的萎縮了，體內(nèi)的激素水平徹底崩盤，內(nèi)膜開始脫落了，形成月經(jīng)。年輕女性， 肥胖，雄激素增多，會抑制排卵，如果卵巢只形成很多小卵泡，但沒有優(yōu)勢卵泡形成及排除，群龍無首的狀態(tài)，就會導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生，另外，沒有排卵，孕激素也會減少，過多的雌激素刺激子宮內(nèi)膜瘋狂生長，還容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的病變。這就是多囊卵巢綜合癥的表現(xiàn)。對卵巢功能有初步了解后，我們言歸正傳，談?wù)劼殉舶?。卵巢癌就是卵巢上長了癌細(xì)胞。人體很多臟器表面都有腹膜覆蓋，但卵巢例外，卵巢表面無被覆腹膜，卵巢由表面的皮質(zhì)和里面的髓質(zhì)構(gòu)成，皮質(zhì)里有卵泡，黃體等組成，髓質(zhì)有滋養(yǎng)卵巢的血管神經(jīng)構(gòu)成。所以，卵巢癌按照部位上分為，上皮來源的卵巢癌，和生殖細(xì)胞來源的卵巢癌，以及卵巢間質(zhì)起源的卵巢癌，其中上皮性卵巢癌最多見，70%以上都是上皮性卵巢癌，多見于中老年人，而卵巢生殖細(xì)胞來源的癌，多見于青少年，下面主要討論上皮性卵巢癌。沉默殺手—Silent Killer相比乳腺癌、宮頸癌，人們對于卵巢癌這個“腫瘤君”比較陌生。如今國家大力推行“兩癌”篩查，乳腺癌和宮頸癌的治療和排查已經(jīng)相當(dāng)先進(jìn)，治愈率也很高，相反，卵巢癌，卻危險的多得多。可以說在各種婦科癌癥中，卵巢癌最為兇險。在全球，卵巢癌每年新發(fā)病例不到20萬。但是，2015年我國國家癌癥中心統(tǒng)計顯示：我國的卵巢癌每年新發(fā)病例有將近5.3萬，也就是說，卵巢癌占了全球新發(fā)病例的四分之一。另外，我國惡性腫瘤整體的治療效果已經(jīng)在不斷上升，5年生存率已從10年前的30.9%提升到40.5%，將近提高了10%，而卵巢癌5年生存率僅提高0.4%，幾乎無明顯改善。卵巢癌具有兩個“最”,三個“70%”的特點。卵巢癌，在女性生殖系統(tǒng)中最難診斷，也是婦科腫瘤中最惡性的疾病。70%患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時已是晚期(3 期/4期);70%左右的卵巢癌不能治愈，效果很不理想;約70%是上皮性卵巢癌,2年內(nèi)70%患者復(fù)發(fā)，且面臨多次復(fù)發(fā)。卵巢癌之所以難以診斷，主要是卵巢位于盆腔深處，非常隱蔽。早期卵巢發(fā)生癌變時，可以沒有任何癥狀。另外，直至目前為止，也沒有一種行之有效的方法可以排查出早期的卵巢癌。只有不到百分之二十的卵巢癌是在早期被查出來的。不像乳腺癌，很多時候都是患者自己在家自檢便可以查出來，宮頸癌如果有同房后出血現(xiàn)象，去醫(yī)院做個婦科檢查，查HPV也很容易發(fā)現(xiàn)。絕經(jīng)后的老年婦女發(fā)現(xiàn)陰道出血，有可能是子宮內(nèi)膜癌。而大多數(shù)卵巢癌患者查出的時候，已經(jīng)是中晚期了，因為卵巢表面無腹膜屏障，癌癥特別容易播散至周圍的腸管，肝臟表面等腹腔臟器。所以，對于卵巢癌，大家叫它silent killer(沉默的殺手)。那么哪些人容易得卵巢癌，是值得考慮的一件事。高危人群：(1)絕經(jīng)后女女性卵巢癌高發(fā)階段在40- -70歲,其中以45歲以上絕經(jīng)前后的中年婦女最為多見。我們知道癌癥就是由一個一個異常的癌細(xì)胞構(gòu)成，其實只要我們活著，細(xì)胞就要分裂新生，無時無刻就面臨著細(xì)胞分裂出錯變異成癌細(xì)胞的可能，只是這種風(fēng)險會隨著年齡增長而不斷累積，所以年齡是癌癥的主要危險因素。(2) 遺傳因素經(jīng)?？匆娨患易佑醒夑P(guān)系的多個女性患有卵巢癌。卵巢癌的發(fā)病與易感基因有關(guān)的。約有10%的患者當(dāng)中都存在BRCA1和BRCA2的基因突變。這也就是說，存在BRCA1和BRCA2突變的人，有極大的概率患有卵巢癌。目前基因檢測昂貴，不是常規(guī)檢查，所以不是每一個女性都需要做基因檢測來看看自己是否會患有卵巢癌。但家里面有女性親屬患有過卵巢癌的朋友們，這需要重點排查，可以檢測BRCA基因的情況。另外，家族有腸癌，子宮內(nèi)膜癌的也需要警惕，Lynch綜合征相關(guān)的女性容易發(fā)生遺傳性卵巢癌。(3)未生育女性上面我們介紹了正常卵巢每月是要排卵的，排卵也是要付出一點代價的，排卵與卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān), 這是因為排卵過程中，卵巢表面會產(chǎn)生破口，在再生細(xì)胞分裂，修復(fù)卵巢的小破口過程中難免有異常修復(fù), 出現(xiàn)細(xì)胞繁殖錯誤, 錯誤累積，產(chǎn)生致癌性。妊娠及哺乳期,卵巢不排卵, 處于暫時休息狀態(tài),避免了不間斷的每月排卵, 這是一種保護(hù)作用,減少了卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險。有研究報道每次妊娠將減少10%的卵巢癌發(fā)生危險率, 故未婚、晚婚、不孕、不育、少育、使用促排卵藥、不哺乳者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險明顯增加。也有研究報道做人流，也可能增加卵巢癌風(fēng)險。不孕癥婦女服用克羅米芬等促排卵藥12個周期以上發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險增加2～3倍。因此，女性應(yīng)適齡生育，并進(jìn)行母乳喂養(yǎng)嬰兒，可以在一定程度上預(yù)防卵巢癌的出現(xiàn)。性生活時最好少服用調(diào)經(jīng)藥及避孕藥降低患癌風(fēng)險。2019年上映姚晨主演的《送我上青云》 ，劇中主角盛男診斷為患卵巢癌，她是一位高知女性，從事高壓力工作，吸煙，未婚未育，這些因素和患癌可能關(guān)系很大。自查我們說卵巢癌，尤其是早期卵巢癌，幾乎沒有典型癥狀，甚至有時候沒有婦科癥狀比如月經(jīng)紊亂，陰道出血等不適。但在卵巢癌發(fā)生進(jìn)展過程中也會有蛛絲馬跡可尋。(1) 消化道癥狀。說起腹脹、腹痛等癥狀，多數(shù)人認(rèn)為是消化系統(tǒng)出了問題，幾乎很少人會把它和卵巢癌聯(lián)系在一起，但實際上卻是卵巢癌最常見的表現(xiàn)。因為卵巢深居盆腔內(nèi)部，用手按壓腹部根本無法觸摸到腫塊，但隨著瘤子不斷增長，腫塊會壓迫腸子，腹水形成進(jìn)而感覺腹部飽脹，納差，并出現(xiàn)腹痛、腰圍變粗等表現(xiàn)。經(jīng)?？梢杂龅胶芏嗯詫⒏姑洰?dāng)成消化道疾病治療，看了內(nèi)科，再看消化科，甚至是中醫(yī)科，卻很少想到去婦科檢查，最后才發(fā)現(xiàn)是卵巢癌。我診治的第一例卵巢癌，問病史就是這種情況，三個月不想吃飯，腹脹，結(jié)果去體檢發(fā)現(xiàn)大量腹水，就診消化科，進(jìn)一步排查后懷疑卵巢癌才就診我院。因此，如果是45歲以上的女性長時間感覺腹脹可要小心了，最好及時到婦科檢查一下，以排除卵巢癌的可能。(2)下肢、外陰水腫卵巢癌增大，會壓迫到盆腔靜脈，血液也會不暢通，這樣就阻礙了淋巴以及靜脈回流。因為淋巴的不暢會導(dǎo)致到下肢、外陰出現(xiàn)水腫的情況。腫瘤壓迫累及腰骶部神經(jīng)、腹膜，會導(dǎo)致腰酸肚痛。瘤體太大，壓迫膀胱還會產(chǎn)生尿頻不適。治療：(1) 手術(shù)手術(shù)是卵巢癌的最基本、最重要的治療手段。早期卵巢癌單純手術(shù)切除即可治愈，晚期卵巢癌手術(shù)可最大程度減少瘤灶，緩解癥狀，并為化療奠定基礎(chǔ)。另外卵巢癌的手術(shù)無特殊限制，特別是初治患者，均應(yīng)得到一次手術(shù)機(jī)會。已故的著名婦科腫瘤學(xué)家吳葆楨教授曾說“卵巢癌手術(shù)的最嚴(yán)重失誤是放棄手術(shù)的努力”。因此，多數(shù)情況下4期卵巢癌評估后還是可以做手術(shù)的，這和其他癌癥評估為晚期為手術(shù)禁忌的理念不太一樣。手術(shù)除了降低腫瘤負(fù)荷還能獲取腫瘤組織樣本，通過對腫瘤樣本進(jìn)行病理、基因檢測就可以更深入了解患者卵巢癌的個體化特征，有利于制定個體化的治療方案。所以，一些卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)自己晚期，就放棄手術(shù)，只接受化療是一個很遺憾的誤區(qū)。手術(shù)質(zhì)量與療效直接相關(guān)。其實，卵巢癌患者的預(yù)后，最主要的影響因子就是第一次手術(shù)后殘余瘤灶的大小。所謂殘余瘤，就是指手術(shù)完畢后沒有切干凈或者無法切干凈的腫瘤。殘留灶越小，治療效果越好。晚期卵巢癌的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腹腔內(nèi)的一些臟器表面甚至超過了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌細(xì)胞徹底清除，做到殘余灶“肉眼不可見”這個狀態(tài)的，難度很大。因此晚期卵巢癌的手術(shù)常需要普外科甚至胸外科醫(yī)師的參與，才能達(dá)到把腫瘤徹底清除的目的。所以，建議晚期卵巢癌患者一定要去腫瘤?？漆t(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，接受高質(zhì)量的手術(shù)是療效的首要保證?；熓中g(shù)把卵巢癌病灶百分百切除干凈，一點瘤灶不剩，效果最好，但是實際上又不可能，因為癌細(xì)胞很小，即使肉眼看沒有癌殘留了，顯微鏡下看可能還有殘留的。這些殘留的病灶是日后禍起蕭墻，再次復(fù)發(fā)的根源所在。因此對于晚期患者來說，手術(shù)無法切除的微小癌灶，這個時候就需要化療來掃蕩了，卵巢癌初始常用的化療方案一般是鉑類化療藥加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化療一般都很有效，但治療后很多還會復(fù)發(fā)，患者就需要再次手術(shù)和化療。靶向治療以前，卵巢癌病人在手術(shù)、化療治療結(jié)束后，基本上就是隨訪，定期復(fù)查，等著復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后再化療，再復(fù)發(fā)，最終對化療產(chǎn)生耐藥?，F(xiàn)在隨著靶向治療的進(jìn)展，卵巢癌復(fù)發(fā)后有了新的選擇。研究發(fā)現(xiàn)鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，在治療后，使用PARPi抑制劑奧拉帕利維持治療，奧拉帕利可使這部分的無疾病進(jìn)展時間 (PFS，也就是再次復(fù)發(fā)的時間間隔)延長至2倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降65%。可謂正真是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的曙光。在去年2019年11月份奧拉帕利已被納入醫(yī)保，批準(zhǔn)用于我國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，無論其是否攜帶BRCA突變(突變的效果更好)。今年這部分患者(鉑敏感復(fù)發(fā)患者在治療后使用奧拉帕利維持治療)已經(jīng)開始獲益。另外，如果經(jīng)濟(jì)條件可以，在卵巢癌第一次接受手術(shù)和化療后，就開始服用PARPi抑制劑維持治療，避免坐等復(fù)發(fā)的尷尬境地。目前中國國家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑奧拉帕利用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。建議：卵巢癌發(fā)病隱匿，建議早期體檢，早期發(fā)現(xiàn)，獲得最好的治療效果。40歲以后，女性可以每兩年去正規(guī)醫(yī)院婦科腫瘤醫(yī)生進(jìn)行一次檢查，高危人群應(yīng)一年做一次檢查。檢查的內(nèi)容包括：請專業(yè)的婦科醫(yī)生進(jìn)行盆腔內(nèi)診檢查，結(jié)合B超和腫瘤標(biāo)志物CA125/HE4檢查。有卵巢癌家族史的人群，建議檢測BRCA基因狀態(tài)。如果不幸罹患卵巢癌，也不能灰心，放棄，建議一定要去腫瘤?？漆t(yī)院或者大型綜合醫(yī)院就診，充分評估病情，接受規(guī)范合適的治療，會取得理想的效果。參考資料：[1] Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.[2] Cancer Statistics in China, 2015[3]https://m.sohu.com/a/357348458_120051954/[4] NCCN Guidelines Version 1.2018 Ovarian Cancer

前言陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科吳濤宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，絕大部分發(fā)生于發(fā)展中國家，中國宮頸癌高發(fā)也不例外，約占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%，按絕對患病人口來算，很可能世界第一。雖然宮頸癌發(fā)病人數(shù)較多，幸好預(yù)后還不錯，早期宮頸癌的5年生存率能接近90%，即使是中晚期宮頸癌，規(guī)范治療后效果也還好。其治療模式也很簡單，早期手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，有復(fù)發(fā)高危因素者術(shù)后需補充放化療；中晚期患者則以同步放化療為主。令醫(yī)生頭疼，患者絕望的則是-----對復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者而言，初始治療復(fù)發(fā)后，很多人已無法再手術(shù)，受到放射劑量限制也無法再放療?；熆赡苁菙[在面前尷尬的“救命稻草”，之所以尷尬，因此，此時，我們把化療定位為姑息治療的手段，而非根治的目標(biāo)。所以我們就不禁想象，宮頸癌靶向治療如何呢？“靶向治療”這個聽著就充滿希望的治療手段，在肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤中應(yīng)用的淋漓盡致，比如肺癌，甚至某種程度而言，肺癌已經(jīng)不是按照病理分型治療，而是按照基因突變的情況（EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS突變等等）分類而治，靶向治療。在婦科腫瘤中，隨著PARP抑制劑的應(yīng)用，卵巢癌的靶向治療，可謂“流光溢彩”，而宮頸癌靶向治療，卻只能是“黯然失色”。我們都知道，宮頸癌絕大多數(shù)是由于高危型HPV病毒持續(xù)感染進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞癌變的過程，但是在宮頸癌在不斷癌變進(jìn)展的過程中，有沒有哪個核心基因的突變“始作俑者”呢？目前還不知道。所以，宮頸癌的靶向治療進(jìn)展特別緩慢。以前的研究思路一直是，在做多靶點靶向藥的臨床試驗時，加入宮頸癌病例，順便看一下對宮頸癌有沒有效果，如果有效，在專門針對宮頸癌，擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。很少是專門有新藥一開始就研究對宮頸癌靶向治療的，為什么嘞，從基因突變致癌的角度，主要還是宮頸癌的關(guān)鍵致病基因突變未知。好了，我們言歸正傳，下面一同踏上宮頸癌的靶向治療研究之旅。一、抗血管生成------GOG 240GOG是美國婦科腫瘤學(xué)組的簡寫，這個組織專門開展了一系列關(guān)于婦科癌癥的臨床研究。240具體臨床試驗的代號。GOG 240試驗主要是針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者進(jìn)行的，比較貝伐珠單抗（VEGF為靶點的一種靶向藥）聯(lián)合傳統(tǒng)化療對于傳統(tǒng)化療，哪種療效更好的研究。注意，這是一項有對照，隨機(jī)、多中心的研究。簡單理解就是，這種級別研究結(jié)果，是我們臨床醫(yī)生平時治療決策重要參考的依據(jù)。這個研究中聯(lián)合組227人，單獨化療組225人，結(jié)果顯示，與單獨化療相比，聯(lián)合用藥組生存期顯著延長（17個月Vs.13.3個月），其實也就是延長了不到4個月（這里的顯著主要是指統(tǒng)計學(xué)里有差異）?？陀^緩解率也顯著提高（45% vs 34%），提高10%。這是生存曲線，簡單看就是哪條線在上面，它代表的患者預(yù)后就更好，兩條線分的越開，兩組患者的預(yù)后差別就越大，就越有意義。在這個生存曲線中，靶向治療聯(lián)合化療組預(yù)后效果是更好的。宮頸癌的靶向治療研究太匱乏了，這個研究結(jié)果顯示雖然生存期的延長并不出色，但在2014年8月美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了抗血管生成藥物貝伐單抗治療晚期宮頸癌，NCCN指南也推薦貝伐單抗聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)宮頸癌的首選治療方案。從此，晚期宮頸癌靶向治療的元年開啟，貝伐珠單抗成為首個批準(zhǔn)用于治療宮頸癌的靶向藥物。之所以想到通過抗血管生成來治療腫瘤，也是有據(jù)可依的。目前認(rèn)為，腫瘤長到2mm2時，差不多就頭皮屑那么大，就需要獨立的血供，而腫瘤的血管生成與瘤細(xì)胞分泌的VEGF(一種促進(jìn)血管生成的因子)有關(guān)。宮頸癌也是和血管生成有關(guān)的，在宮頸癌病人做陰道鏡時，可以發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤表面也很多增生的血管，做病理染色時，CD31（一種可標(biāo)記微血管的指標(biāo)）也表達(dá)很高。所以上面提到的貝伐單抗就是通過抑制VEGF，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用的。其實，VEGF促進(jìn)血管生成，必須要和它的受體VEGFR（R就是受體的意思）結(jié)合，就像鎖和鑰匙的關(guān)系一樣，只有兩者結(jié)合再一起，才能到達(dá)促進(jìn)血管生成的目的。所以，很容易想到是不是把受體干掉，類似于鎖壞了，有鑰匙也開不開，腫瘤血管也就無法生成了? 答案是肯定的。阿帕替尼就是這樣一類藥物，作為抗血管生成小分子靶向藥物，就是抑制VEGFR這個受體從而抑制腫瘤新生血管生成。在去年2019年SGO（美國婦科腫瘤學(xué)會年會，目前全球規(guī)模和影響力最大的婦科腫瘤會議，每年舉行一次）年會上，我國研究人員報道，在40例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，接受阿帕替尼治療后，疾病控制率（DCR，可以簡單理解為控制腫瘤進(jìn)展的一個指標(biāo)）達(dá)65%，并且副反應(yīng)可以耐受。這個結(jié)果給宮頸癌的靶向治療帶來了更多曙光。二．免疫治療-----免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗體--- KEYNOTE-158試驗首先簡單說一下，免疫檢查點，其實就是指免疫系統(tǒng)（主要有T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成，就像人體的“保安”一樣，識別病變）中存在的一些抑制性信號通路（身體里各個系統(tǒng)都存在正向調(diào)節(jié)和負(fù)向調(diào)節(jié)的信號），比如PD-1/PD-L1 通路。在正常情況下，為了防止活化的T細(xì)胞攻擊正常的人體細(xì)胞（可以簡單理解為，T細(xì)胞太活躍，打自己人），免疫系統(tǒng)能夠通過免疫檢查點控制T細(xì)胞的活化進(jìn)程 （抓捕異?；钴S的“保安”），從而防止出現(xiàn)T細(xì)胞誤傷的情況。對于人體來說，這是一種正常的程序。然而發(fā)生惡性腫瘤時，腫瘤細(xì)胞通過竊取這種程序，激活免疫檢查點來抑制T細(xì)胞的免疫活性，從而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸和生長（“保安”都被抑制了，導(dǎo)致身體的“保安”無法抓捕腫瘤細(xì)胞）。在發(fā)現(xiàn)了這一原理之后，科學(xué)家們就想到，希望通過阻斷抑制性信號通路來殺滅癌細(xì)胞（激活更多“保安”抓捕腫瘤細(xì)胞）。具體到PD-1/PD-L1通路而言， PD-L1蛋白是PD-1的配體，兩者可以結(jié)合，類似于我上文說的鑰匙和鎖的關(guān)系，一旦，PD-1和PD-L1結(jié)合，則啟動免疫檢查點，使癌細(xì)胞獲得免疫逃逸，在人體內(nèi)胡作非為。所以，阻止PD-L1和PD-1的結(jié)合的抑制劑，那么T細(xì)胞不就又可以正常的對癌細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻了嗎？于是PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑就此誕生了。下面再說一下KEYNOTE-158試驗，keynote是一個試驗計劃，主要就是針對腫瘤免疫治療來的，而且不區(qū)分癌癥種類。Keynote有一系列的臨床試驗，比如KEYNOTE-010，KEYNOTE-024等等。KEYNOTE-158是一項II期籃子研究（basket study， 就是跟“菜籃子”一樣，納入了各種癌癥患者），評價帕博利珠單抗（pembrolizumab，一種抗PD-1單克隆抗體，俗稱K藥）的抗腫瘤活性，納入了11個癌種的患者，其中包括了共有來自17個國家42個地區(qū)的98例復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者入組該研究。82例患者（83.7％）為PD-L1陽性腫瘤。結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（可以簡單理解為有效）為14.3%，91%的患者緩解持續(xù)時間6個月。正是基于這個研究結(jié)果，2018年6月, 美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療化療期間或之后疾病進(jìn)展的PD-L1（CPS 1）陽性的晚期宮頸癌患者。也是首個獲批用于宮頸癌的免疫治療藥物。NCCN指南也對此作了一致的推薦。這個結(jié)果雖然不是特別理想，但是也為復(fù)發(fā)宮頸癌的治療打開了一個新的思路。備注：截止目前，國內(nèi)已上市的PD-1、PD-L1抑制劑有哪些？PD-1抑制劑：【帕博利珠單抗】-默沙東俗稱K藥【納武利尤單抗】-百時美施貴寶俗稱O藥【特瑞普利單抗】-上海君實/蘇州眾合生物【信迪利單抗】-信達(dá)生物【注射用卡瑞利珠單抗】-蘇州盛迪亞生物/恒瑞醫(yī)藥【替雷利珠單抗】-百濟(jì)神州生物PD-L1抑制劑：【度伐利尤單抗注射液】-阿斯利康俗稱I藥。三、免疫治療聯(lián)合抗血管生成前面部分我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雖然指南推薦的抗血管生成貝伐單抗和免疫治療帕博利珠單抗對復(fù)發(fā)宮頸癌有效，但是有效率，比起在肺癌上的數(shù)據(jù)，還是不夠理想的。有研究指出VEGF/VEGFR抗血管生成抑制劑，可以改善免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，理論上這兩類藥物可以“珠聯(lián)璧合”療效增益。那實際上是不是這樣呢？最新在2020年3月28日，SGO官網(wǎng)公布了一項研究結(jié)果，探討卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合阿帕替尼（抗血管生成抑制劑）作為晚期宮頸癌二線或后線治療的療效及安全性?？偣?2例患者客觀緩解率（ORR）為59.5%（25/42）；客觀緩解率可以簡單理解為用藥后腫瘤縮小占的比例；疾病控制率（DCR）為88.1%；疾病控制率可以簡單理解為腫瘤控制住沒有變大（包括腫瘤消失，變小，不變）的比例。在亞組分析中，PD-L1陽性患者效果更好，PD-L1陽性患者 VS PD-L1陰性患者的ORR為69% VS 50%。圖注：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療PD-L1陽性患者 VS PD-L1陰性宮頸癌患者的中位PFS（PD-L1組的曲線在上面，預(yù)后更好）這個研究的數(shù)據(jù)就可謂十分驚艷了，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療效果，就客觀緩解率而言達(dá)到了將近60%，既往各種藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸癌，客觀緩解率還沒有超過30%。這個研究顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌患者良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性，因為該是個II期研究，其更多的數(shù)據(jù)還有賴于擴(kuò)大受試者人數(shù)，期待III期研究的數(shù)據(jù)。小結(jié)目前靶向治療在腫瘤治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用，在婦科腫瘤中，靶向治療，方興未艾，PARP酶抑制劑的出現(xiàn)，改變了卵巢癌的治療模式，卵巢癌的靶向維持治療使患者不在被動等待腫瘤復(fù)發(fā)，而是積極治療，不斷延長復(fù)發(fā)時間。復(fù)發(fā)宮頸癌是我們臨床上診療的“痛點”，隨著抗血管生成抑制劑，免疫治療等治療方法的出現(xiàn)，患者有了更多的選擇，未來兩者的聯(lián)合用藥可能是治療的新方向，期望不斷研究出更多靶點，有更多靶向藥物出現(xiàn)，讓更多復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，在恐懼的邊緣，帶來更多生的希望。參考資料1.https://www.gog.org2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa13097483.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.18.012654.https://sgo.confex.com/sgo/2020/meetingapp.cgi/Day/2020-03-28 擴(kuò)展鏈接：宮頸癌靶向治療的時代來臨了嗎