上海市精神衛(wèi)生中心

雙相 I 型與 II 型的關(guān)鍵鑒別點本項研究顯示，雙相 I 型和 II 型患者在很多特征上并無顯著差異，如雙相障礙家族史、首次抑郁及躁狂/輕躁狂發(fā)作的年齡、躁狂/輕躁狂平均發(fā)作時長等；研究評估的96個癥狀條目中，有80個在兩組患者中的存在比例無顯著差異。然而，雙相 I 型患者在躁狂/輕躁狂發(fā)作期間出現(xiàn)妄想（77.8% vs. 21.4%）、幻覺（55.6% vs. 14.6%）、某些帶有精神病性色彩的表現(xiàn)（如神秘體驗，61.1% vs. 24.3%）的比例顯著高于雙相 II 型。躁狂/輕躁狂發(fā)作期間是否出現(xiàn)幻覺/妄想，這一變量或可視為最簡潔的雙相 I 型及 II 型鑒別點；這也與歷史概念一致，即雙相 I 型曾被稱為「躁狂抑郁型精神病」。然而，精神病性癥狀的嚴(yán)重度、出現(xiàn)頻率、時長等維度也應(yīng)加以考慮。DSM-5及ICD-11的雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的局限性，對臨床實踐造成了困擾，如躁狂發(fā)作與輕躁狂發(fā)作的區(qū)分。以DSM-5為例：診斷標(biāo)準(zhǔn)A，兩者除時長要求不同之外，其他表述幾乎完全一致；診斷標(biāo)準(zhǔn)B，兩者在7個條目及診斷所需條目數(shù)量上完全一致。換言之，躁狂與輕躁狂缺乏明確的癥狀學(xué)鑒別點。兩者或可通過四個維度加以鑒別，即癥狀持續(xù)時長、功能損害程度、是否存在精神病性癥狀、是否需要住院。ICD-11區(qū)分躁狂與輕躁狂的維度與DSM-5類似。例如，躁狂發(fā)作的持續(xù)時間較輕躁狂更長、存在精神病性癥狀等；雙相 II 型患者的癥狀不應(yīng)嚴(yán)重到「造成顯著損害」或必須住院。即便如此，臨床實際情況往往復(fù)雜得多，尤其是回顧性診斷時。研究簡介AREDOC（DSM及其他操作性標(biāo)準(zhǔn)的評估、修訂及評價）工作組由全球范圍內(nèi)的雙相障礙領(lǐng)域知名專家組成。123名接到邀請的專家中，64名專家（來自14個國家）參與了該工作組的一期研究，即回顧DSM-5及ICD雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性，并提出共識性的改良建議。一期研究結(jié)果已于2018年發(fā)表[1]。在一期研究的基礎(chǔ)上，AREDOC工作組開展了二期研究[2]，基于患者生成的數(shù)據(jù)探討了以下兩個話題：（1）雙相障礙作為整體（如相對于單相抑郁癥）的定義標(biāo)準(zhǔn)；（2）如何更好地鑒別雙相 I 型與 II 型。二期研究在線發(fā)表于Acta Psychiatr Scand.。本文主要介紹針對第二個話題的發(fā)現(xiàn)。簡言之，研究共納入了178名能清晰回憶自己躁狂/輕躁狂發(fā)作的雙相患者，來自澳大利亞、加拿大、美國、波蘭及新加坡，雙相 I 型及 II 型分別為74人和104人，平均年齡43.1歲，男性48.3%。這些患者完成了涉及社會人口學(xué)、雙相病史及臨床特征、家族史、功能水平等方面信息的結(jié)構(gòu)化問卷，并從96個備選癥狀中選出了自己發(fā)病時明確存在的癥狀。研究第一作者同時招募了33名單相抑郁癥患者，這些患者也完成了同樣的包含96個癥狀條目的問卷。理論上，如果某一條目能夠很好地描述躁狂/輕躁狂狀態(tài)，則該條目在雙相 I 型及 II 型患者中的比例應(yīng)很高，而在抑郁癥患者中比例應(yīng)很低或為0；如果某一條目能夠很好地鑒別躁狂與輕躁狂發(fā)作，則該條目在雙相 I 型及 II 型患者中的比例應(yīng)存在顯著差異。研究具體設(shè)計詳見原文。研究結(jié)果研究納入的74名雙相 I 型患者中，86.5%因躁狂/輕躁狂發(fā)作期間存在精神病性特征而被歸入 I 型之列，82.4%因需要入院治療被歸入此列，73.0%因癥狀嚴(yán)重被歸入此列。7名（9.5%）雙相 I 型患者未報告任何精神病性體驗，而104名雙相 II 型患者中則分別有32人（30.8%）和23人（22.1%）分別出現(xiàn)過妄想和幻覺。年齡、性別、婚姻狀況、受教育年限、就業(yè)狀態(tài)方面，雙相 I 型與 II 型患者之間、雙相患者整體與抑郁癥患者之間均無顯著差異。臨床特征雙相障礙家族史，即一級親屬、二級親屬、一級和/或二級親屬罹患雙相障礙的比例方面，雙相 I 型與 II 型均無顯著差異。首次抑郁及躁狂/輕躁狂發(fā)作的年齡、平均抑郁發(fā)作時長、躁狂/輕躁狂最長發(fā)作時間、躁狂/輕躁狂平均發(fā)作時間方面，兩組同樣無顯著差異。雙相 I 型患者首次診斷雙相障礙時的年齡顯著小于 II 型（28.0歲 vs. 32.6歲，p=0.02），首次抑郁發(fā)作至診斷的時間更短（6.9年 vs. 11.4年，p=0.01），首次躁狂/輕躁狂發(fā)作至診斷的時間更短（2.0年 vs. 9.2年，p＜0.01）。雙相 I 型患者處于抑郁狀態(tài)的時間比例顯著低于雙相 II 型（25.6% vs. 37.5%，p＜0.01），處于心境高漲狀態(tài)的時間比例也顯著低于雙相 II 型（14.7% vs. 23.4%，p＜0.01），而心境正常的時間比例顯著高于雙相 II 型（52.2% vs. 32.6%，p＜0.01）。此外，雙相 I 型患者因躁狂/輕躁狂發(fā)作入院的比例顯著高于雙相 II 型（85.1% vs. 15.5%，p＜0.01），躁狂/輕躁狂發(fā)作期間出現(xiàn)妄想（89.2% vs. 30.8%，p＜0.01）、幻覺（64.9% vs. 22.1%，p＜0.01）、妄想或幻覺（90.5% vs. 36.5%，p＜0.01）的比例也顯著高于雙相 II 型。作為整體（雙相 I 型+ II 型），雙相患者的最長抑郁發(fā)作時長顯著低于單相抑郁癥（328.8天 vs. 1180.3天，p=0.04）。功能水平雙相 I 型患者中，52.1%認(rèn)為心境紊亂對自己造成了顯著的功能損害，而就醫(yī)或住院有助于減少不良后果；46.6%認(rèn)為心境改變帶來了一定程度的功能變化或工作、人際、社交中的不良后果，但有時也會感覺自己更高產(chǎn)或更有創(chuàng)造力。雙相 II 型患者中，上述兩個比例分別為18.3%和81.7%。直接詢問患者「躁狂或輕躁狂發(fā)作時是否感覺自己功能水平更高」時，雙相 I 型和 II 型患者回答「是」的比例均很高，且兩組無顯著差異（75.7% vs. 86.3%，p=0.11）。癥狀表現(xiàn)研究涉及的96個癥狀中，幾乎所有癥狀存在于雙相患者的比例均顯著高于抑郁癥患者，且大部分癥狀在雙相 I 型和 II 型患者中的存在比例無顯著差異。具體而言，有16個癥狀在雙相 I 型及 II 型之間存在差異，尤其是雙相 I 型患者出現(xiàn)妄想（77.8% vs. 21.4%）、幻覺（55.6% vs. 14.6%）、某些帶有精神病性色彩的癥狀（如神秘體驗，61.1% vs. 24.3%）的比例顯著高于雙相 II 型。結(jié)論雙相 I 型和 II 型在很多特征上并無顯著差異。例如，兩組患者雙相障礙家族史情況類似，抑郁及躁狂/輕躁狂發(fā)作的起病年齡同樣相仿。盡管分析顯示，雙相 I 型患者心境正常的時間比例顯著高于雙相 II 型，但這一現(xiàn)象究竟是自然病程的一部分，還是治療的結(jié)果，目前并不明確。96個癥狀條目中，大部分在兩組患者中的存在比例也無顯著差異。研究者指出，最簡約的雙相 I 型及 II 型鑒別點或許是一個單一變量，即「是否曾出現(xiàn)妄想和/或幻覺」；這也與歷史概念一致——雙相 I 型曾被稱為「躁狂抑郁型精神病」。然而，臨床實際情況往往較為復(fù)雜，如一些患者的精神病性癥狀時有時無，另一些患者早年有而此后再未出現(xiàn)等。作者建議使用維度概念評估精神病性癥狀，包括嚴(yán)重度、出現(xiàn)頻率、時長等。文獻(xiàn)索引：1. Parker G, Tavella G, Macqueen G, et al. Revising Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, criteria for the bipolar disorders: Phase I of the AREDOC project. Aust N Z J Psychiatry. 2018;52(12):1173-1182. doi:10.1177/00048674188083822. Parker, G., Tavella, G., Ricciardi, T., Hadzi‐Pavlovic, D., Alda, M., Hajek, T., Dunner, D.L., O’Donovan, C., Rybakowski, J.K., Goldberg, J.F., Bayes, A., Sharma, V., Boyce, P. and Manicavasagar, V. (2020), Refined diagnostic criteria for the bipolar disorders: Phase Two of the AREDOC project. Acta Psychiatr Scand. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/acps.13218

關(guān)注雙相障礙共病焦慮的藥物治療 本項系統(tǒng)綜述及meta分析顯示，相比于安慰劑，活性藥物（主要為非典型抗精神病藥）可有效改善雙相障礙患者的焦慮癥狀，效應(yīng)量與治療抑郁癥狀相當(dāng)，且可接受度良好。然而，盡管真實世界中的雙相障礙患者常常受到焦慮的困擾，但在大部分隨機(jī)對照研究中，研究者的注意力仍集中在抑郁癥狀上；37項隨機(jī)對照研究（RCTs）中，只有5項將焦慮癥狀作為主要轉(zhuǎn)歸，提示針對此課題研究的缺乏。近年來的指南及其他循證學(xué)證據(jù)提示，針對存在顯著焦慮癥狀的心境障礙患者，喹硫平或可視為一種有效的選擇。焦慮在雙相障礙患者中相當(dāng)常見，至少50%的雙相患者在一生的某個時間滿足焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。伴發(fā)焦慮與雙相患者心境發(fā)作更頻繁和嚴(yán)重、病程更長、物質(zhì)濫用更常見、自殺風(fēng)險更高顯著相關(guān)，還可以預(yù)測鋰鹽療效不佳。即便只是亞臨床的焦慮，對雙相障礙的治療也會造成不利的影響。另一方面，雙相障礙伴發(fā)焦慮的治療很有挑戰(zhàn)性。一般情況下，5-HT能抗抑郁藥是焦慮障礙的一線治療；然而對于雙相患者而言，此類藥物可能升高心境不穩(wěn)甚至轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險。苯二氮類藥物是另一類常用的抗焦慮藥，但雙相患者共病物質(zhì)濫用的比例又很高。針對雙相共病焦慮的藥物治療，目前只有一項發(fā)表于十年前的綜述，有必要加以更新。研究簡介 在這一背景下，加拿大多倫多成癮與精神健康中心（CAMH）Clare Cullen及其合作者開展了一項系統(tǒng)綜述及meta分析[1]，納入了MEDLINE、Embase、PsycInfo、Web of Science、clinicaltrials.gov、the ISRCTN 2020年12月前收錄的相關(guān)隨機(jī)對照研究（RCTs），旨在評估雙相障礙伴發(fā)焦慮的藥物治療的療效及耐受性。該研究9月10日在線發(fā)表于Bipolar Disord.（影響因子 6.392）。 入組研究納入的均為年齡18-65歲、基于ICD或DSM系統(tǒng)明確診斷為雙相 I 型或 II 型障礙的患者，對活性藥物相比于安慰劑或活性對照的療效及耐受性進(jìn)行了比較。研究主要轉(zhuǎn)歸為活性藥物針對伴發(fā)焦慮癥狀的療效，次要轉(zhuǎn)歸包括藥物對抑郁及躁狂癥狀的影響；全因停藥率被作為可接受度指標(biāo)。具體研究設(shè)計及統(tǒng)計學(xué)分析方法詳見原始文獻(xiàn)。研究結(jié)果研究者從4,031篇題錄中篩選出37項符合入組標(biāo)準(zhǔn)的RCTs，但大部分研究重點關(guān)注的是抑郁、躁狂或輕躁狂癥狀，僅5項RCT將焦慮癥狀作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)。17項研究（4,695名患者）提供了可供計算至少一個轉(zhuǎn)歸效應(yīng)量的信息，被納入meta分析。焦慮癥狀13項研究（2,175名患者）提供了有關(guān)焦慮癥狀改善的數(shù)據(jù)，所涉及的活性藥物主要為非典型抗精神病藥。隨機(jī)效應(yīng)meta分析顯示，活性藥物的抗焦慮療效顯著優(yōu)于安慰劑，但效應(yīng)量較?。⊿MD = -0.22, 95% CI: -0.34~-0.11）。研究間異質(zhì)性較低（I2=26%）。meta回歸分析顯示，基線焦慮癥狀更嚴(yán)重時，活性藥物相比于安慰劑的抗焦慮療效優(yōu)勢更明顯（QM = 7.39, p = 0.007）。值得注意的是，活性藥物的抗焦慮療效與抑郁癥狀的改善存在相關(guān)性（z = 3.98, p = 0.046）；調(diào)整抑郁癥狀因素后，活性藥物的抗焦慮效應(yīng)量進(jìn)一步下降，但相比于安慰劑的優(yōu)勢仍有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -0.15, 95% CI: -0.28 ~ -0.02）。具體到藥物，卡利拉嗪、奧氮平單藥治療、奧氟合劑、喹硫平均擁有抗焦慮療效顯著優(yōu)于安慰劑的證據(jù)，但這些藥物之間并無直接比較。抑郁/躁狂/輕躁狂癥狀13項研究（2,511名患者）提供了有關(guān)抑郁癥狀改善的數(shù)據(jù)。分析顯示，活性藥物的抗抑郁療效顯著優(yōu)于安慰劑，但效應(yīng)量較?。⊿MD = -0.21, 95% CI: -0.39~-0.03）?；钚运幬飳υ昕?輕躁狂癥狀的影響與安慰劑無顯著差異（SMD = -0.12, 95% CI: -0.28 ~ 0.03）?？山邮芏柔槍?8項研究、7,424名患者的分析顯示，活性藥物與安慰劑組的全因停藥率無顯著差異（OR=0.98, 95% CI: 0.91-1.06）。結(jié)論本項系統(tǒng)綜述及meta分析顯示，相比于安慰劑，活性藥物可以有效改善雙相障礙患者的焦慮癥狀，效應(yīng)量與治療抑郁癥狀時相當(dāng)，且可接受度良好。盡管真實世界中的雙相障礙患者常常受到焦慮的困擾，但在大部分RCTs中，研究者的注意力仍然集中在抑郁癥狀上；37項RCT中，只有5項將焦慮癥狀作為主要轉(zhuǎn)歸，提示針對此課題研究的缺乏。未來有必要進(jìn)一步開展設(shè)計精良的RCTs，以進(jìn)一步評估藥物針對雙相障礙各時期焦慮癥狀的短期及長期療效。喹硫平或可一用2018年CANMAT/ISBD雙相障礙指南[2]指出，針對兩項隨機(jī)雙盲對照研究的匯總分析顯示，喹硫平在改善雙相抑郁患者的焦慮癥狀方面優(yōu)于安慰劑。一項今年發(fā)表于J Clin Psychopharmacol.的系統(tǒng)綜述[3]中，研究者探討了喹硫平針對心境障礙（雙相障礙及單相抑郁癥）焦慮維度癥狀的療效，共納入了27項RCTs。結(jié)果顯示，在其中20項RCTs中，喹硫平針對焦慮癥狀的療效顯著優(yōu)于安慰劑或活性對照；另外7項RCTs中，喹硫平未顯示出顯著優(yōu)勢。該研究的作者同樣指出，盡管大部分入組研究并非以焦慮癥狀作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，但基于現(xiàn)有結(jié)果，對于存在顯著焦慮癥狀的心境障礙患者，喹硫平或可視為一種有效的選擇。文獻(xiàn)索引：1. Cullen C, Kappelmann N, Umer M, Abdolizadeh A, Husain MO, Bonato S, Sharma G, Xue S, Ortiz A, Kloiber SM, Mulsant BH, Husain MI. Efficacy and acceptability of pharmacotherapy for comorbid anxiety symptoms in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord. 2021 Sep 10. doi: 10.1111/bdi.13125. Epub ahead of print. PMID: 34506075.2. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S, Alda M, MacQueen G, Milev RV, Ravindran A, O'Donovan C, McIntosh D, Lam RW, Vazquez G, Kapczinski F, McIntyre RS, Kozicky J, Kanba S, Lafer B, Suppes T, Calabrese JR, Vieta E, Malhi G, Post RM, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170. doi: 10.1111/bdi.12609. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29536616; PMCID: PMC5947163.3. Crapanzano C, Damiani S, Guiot C. Quetiapine in the Anxiety Dimension of Mood Disorders: A Systematic Review of the Literature to Support Clinical Practice. J Clin Psychopharmacol. 2021 Jul-Aug 01;41(4):436-449. doi: 10.1097/JCP.0000000000001420. PMID: 34166261.

Malhi等在Bipolar Disord.的一篇社論中呼吁，鋰鹽在心境障礙患者中應(yīng)得到更廣泛的應(yīng)用。這一觀點與本文作者兩年前的觀點一致。鋰鹽被廣泛視為雙相障礙維持治療的一線藥物，同時具有抗自殺、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。然而，鋰鹽的臨床使用顯著不足，一方面與其他心境穩(wěn)定劑陸續(xù)上市及積極開展?fàn)I銷有關(guān)；另一方面，鋰鹽常被視為一種「有毒的藥物」，而且不僅其他科醫(yī)生這樣想，主流精神醫(yī)學(xué)界也存在這一觀念，主要針對的是甲狀腺毒性、腎毒性及認(rèn)知副作用。作為資深心境穩(wěn)定劑，鋰鹽長期治療的臨床經(jīng)驗超出其他心境穩(wěn)定劑很多倍。雙相障礙患者中，有三分之一屬于「鋰鹽高度有效者」，鋰鹽單藥治療即可完全預(yù)防心境事件復(fù)發(fā)。這些患者往往具有一系列特征，如發(fā)作期與發(fā)作間期涇渭分明，發(fā)作間期處于緩解狀態(tài)，沒有或幾乎沒有精神科共病等。其他與鋰鹽療效出色相關(guān)的臨床特征包括情感增盛型人格（hyperthymic personality），起病較晚，以及較早使用鋰鹽預(yù)防復(fù)發(fā)。存在自殺風(fēng)險的雙相障礙患者很有必要考慮鋰鹽治療，因為鋰鹽是心境穩(wěn)定劑中預(yù)防自殺效果最好的。甲狀腺毒性？本文作者開展的研究顯示，使用鋰鹽者的促甲狀腺激素（TSH）水平及甲狀腺體積均顯著高于未使用鋰鹽者。然而，兩組患者在病程中發(fā)生甲狀腺功能減退癥的比例相差無幾（24% vs. 18%），提示雙相障礙本身可能就是甲減的高危因素。一旦發(fā)生甲減，左甲狀腺素療效良好；并且，目前未發(fā)現(xiàn)鋰鹽長期治療與抗甲狀腺抗體之間的相關(guān)性。腎毒性？鋰鹽導(dǎo)致間質(zhì)性腎病的風(fēng)險也引發(fā)了廣泛的顧慮。腎毒性可發(fā)生于鋰鹽治療10-20年后，導(dǎo)致肌酐水平升高及腎小球濾過率（GFR）下降。臨床常見的做法是停用鋰鹽，換用另一種心境穩(wěn)定劑。然而，停用鋰鹽時應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其是那些療效很好的患者，因為其他心境穩(wěn)定劑的療效真的可能不及鋰鹽。對于大部分患者而言，完全停用鋰鹽后復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，日后治療的難度也會升高。因此，當(dāng)患者發(fā)生鋰鹽相關(guān)腎病時，建議密切監(jiān)測腎功能變化，如有需要則降低鋰鹽劑量。對于鋰鹽治療高度有效的患者，即便僅保留非常低的劑量也可能很有效。認(rèn)知損害？一些醫(yī)生還認(rèn)為，鋰鹽會導(dǎo)致認(rèn)知損害。這個想法與研究結(jié)果恰恰相反，即鋰鹽其實可以增強(qiáng)學(xué)習(xí)及記憶功能。本文作者開展的研究顯示，鋰鹽預(yù)防治療的效果決定了患者的認(rèn)知功能狀態(tài)——神經(jīng)心理測驗中，鋰鹽治療無效者的認(rèn)知表現(xiàn)顯著劣于其他鋰鹽治療組及健康對照；另一方面，鋰鹽高度有效者的表現(xiàn)優(yōu)于其他鋰鹽治療組，無異于健康對照。確保血鋰水平適宜，避免過量中毒，可以在很大程度上避免鋰鹽對認(rèn)知（也包括其他系統(tǒng)）的不良效應(yīng)。與鋰鹽「金婚」的患者2016年，本文作者團(tuán)隊曾介紹了五名患者長期使用鋰鹽后的軀體轉(zhuǎn)歸情況——這五名患者包括兩名男性患者及三名女性患者，目前年齡64-79歲，接受鋰鹽治療均已超過40年，療效相當(dāng)理想。這些患者的病程均呈現(xiàn)顯著的發(fā)作性特征，發(fā)作間期處于緩解狀態(tài)，發(fā)作期與緩解期界線分明，且均未共病焦慮障礙、物質(zhì)濫用等精神障礙。四名患者的血鋰水平維持在0.60-0.65mmol/l，另一名維持在0.7-0.8mmol/l。兩名男性患者均出現(xiàn)了慢性腎臟病的癥狀，但均無顯著進(jìn)展，維持在較平穩(wěn)的狀態(tài)。一名女性患者罹患橋本甲狀腺炎，使用甲狀腺素治療。所有患者的認(rèn)知功能均與健康同齡人相當(dāng)，直到55-65歲時仍處于活躍的工作狀態(tài)，可以勝任家庭與社會角色。這些患者普遍在病程早期即啟動鋰鹽治療，其中三名患者在病程頭兩年內(nèi)即開始使用鋰鹽。近日，其中一名患者前來復(fù)診。該患者已使用鋰鹽成功治療長達(dá)五十年之久，可視為鋰鹽高度有效者的「樣板」。如上文所述，該患者屬于情感增盛型人格，且在病程早期即開始使用鋰鹽。長期使用鋰鹽并未對其總體健康狀況造成影響，甚至消除或很大程度上減少了該患者口唇皰疹的復(fù)發(fā)。事實上，鋰鹽的抗病毒效應(yīng)也可能與其改善雙相障礙及阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的效應(yīng)有關(guān)。文獻(xiàn)索引：Rybakowski, J.K. (2020), Lithium the benefits of long‐term treatment. Bipolar Disorders. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1111/bdi.13033