感染科

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。在我國(guó)大多數(shù)為肝炎后肝硬化，少部分為酒精性肝硬化和血吸蟲性肝硬化。肝硬化的主要發(fā)病機(jī)制是進(jìn)行性纖維化。正常肝組織間質(zhì)的膠原(I和Ⅲ型)主要分布在門管區(qū)和中央靜脈周圍。肝硬化時(shí)I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變?yōu)槊?xì)血管，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙。肝硬化的大量膠原來自位于竇狀隙(Disse腔)的貯脂細(xì)胞(Ito細(xì)胞)，該細(xì)胞增生活躍，可轉(zhuǎn)化成纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為肝纖維化。如果繼續(xù)進(jìn)展，小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化。因此在平時(shí)生活習(xí)慣上要注意，下面就介紹一些飲食方面的原因。（一）飲食原則：1、高熱量膳食，每日總熱量一般不應(yīng)低于8400千焦（2000千卡）。2、高蛋白膳食不僅有利于肝細(xì)胞的修復(fù)，而且對(duì)有低蛋白血癥和腹水的患者更為適宜。每日每千克體重可供給1、5克蛋白質(zhì)，尤其應(yīng)有足夠數(shù)量的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。但晚期肝硬變伴肝昏迷患者則應(yīng)減少蛋白質(zhì)攝入。3、應(yīng)采用低脂肪、少產(chǎn)氣及代纖維膳食。4、注意補(bǔ)充含維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素C和B族維生素豐富的食物。5、有腹水者，應(yīng)限制食鹽攝入。6、膽堿、蛋氨酸等是超脂性物質(zhì)，在小米、白面、牛奶、燕麥等食品中含量較豐富，應(yīng)注意補(bǔ)充。7、少量多餐，可在三餐之外增加2餐點(diǎn)心。8、飲食應(yīng)細(xì)軟、易消化、少刺激。（二）食物選擇要點(diǎn)：1、奶、蛋、魚、瘦肉、豆制品等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)食品，在每日膳食中應(yīng)輪換供應(yīng)。2、可適當(dāng)選用葡萄糖、蔗糖、蜂蜜、果汁等易于消化的單雙糖類，以增加肝糖原儲(chǔ)備。3、酵母含豐富B族維生素，應(yīng)注意供應(yīng)。4、忌酒精和一切辛辣及刺激性食品。5、避免油炸及干硬食品。6、少吃或不吃含纖維較多的食品以及產(chǎn)氣多的食品，如芹菜、韭菜、黃豆芽、紅薯、干豆類、汽水、蘿卜等。7、紅豆具有清熱解毒、健脾益胃、利尿消腫、通氣除煩等功能，可治療小便不利、脾虛水腫、腳氣等癥。

對(duì)于慢性肝病患者來說，“肝硬化”并不是一個(gè)陌生的概念，但對(duì)“肝纖維化”也許未必十分了解。肝纖維化并不是一種獨(dú)立的疾病，而是一種伴發(fā)于多種慢性肝病的肝臟病變，是當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，當(dāng)我們的某處皮膚出現(xiàn)了破損或傷口，等到傷口長(zhǎng)好時(shí)就會(huì)留下或大或小的疤痕。這種疤痕由纖維組織形成，而結(jié)疤的過程就叫纖維化。肝纖維化的過程就類似于結(jié)疤的過程，只不過結(jié)疤的場(chǎng)所是在肝臟。肝臟因各種原因出現(xiàn)細(xì)胞炎癥，壞死的肝細(xì)胞將被機(jī)體清除，肝臟進(jìn)行自我修復(fù)時(shí)，就會(huì)不斷有纖維組織增生，最終將破壞正常肝組織的結(jié)構(gòu)，形成許多由纖維組織包繞的結(jié)節(jié)，肝臟質(zhì)地變硬，就會(huì)形成肝硬化。也就是說，肝纖維化實(shí)際上是肝臟對(duì)各種病因?qū)е陆M織損傷的修復(fù)反應(yīng)，是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的臨床病理過程。如不及時(shí)治療，則多數(shù)患者將進(jìn)展至肝硬化，進(jìn)而導(dǎo)致慢性肝功能衰竭、門靜脈高壓等。因此，也可以說“肝纖維化”和“肝硬化”之間是一個(gè)由量變到質(zhì)變的關(guān)系。 對(duì)于慢性肝病患者來說，當(dāng)肝臟持續(xù)有慢性炎癥存在時(shí)，多會(huì)同時(shí)伴有肝纖維化。導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性炎癥的原因有很多，目前慢性乙型肝炎仍是我國(guó)肝纖維化最為常見的病因，慢性丙型肝炎也不少見。這兩類肝炎都因肝炎病毒復(fù)制，導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)功能的紊亂，使得免疫淋巴細(xì)胞在清除病毒時(shí)，“誤傷”肝細(xì)胞，產(chǎn)生肝臟內(nèi)炎癥，從而誘導(dǎo)了纖維組織增生，致使肝纖維化。隨著人民生活水平的提高，我國(guó)酒精性肝病和非酒精性肝病的發(fā)病率不斷上升，這兩種肝病均可表現(xiàn)為脂肪在肝臟細(xì)胞中過度沉積，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)脂肪性肝炎，如不積極治療，損傷的肝細(xì)胞也可刺激肝內(nèi)纖維組織的大量增生，由肝纖維化發(fā)展到肝硬化。其他如藥物性肝病、代謝性肝病、自身免疫性肝病或血吸蟲病等，隨著對(duì)這些慢性肝病認(rèn)識(shí)水平的不斷提高，診斷技術(shù)的不斷改進(jìn)，上述病因所致的肝纖維化在臨床上也將越來越多地被發(fā)現(xiàn)。由于每個(gè)患者體質(zhì)情況和發(fā)病情況不一樣，纖維化的程度與病情的程度或病程的長(zhǎng)短有時(shí)并不一定成正比關(guān)系。肝癌是各種肝病中最為兇險(xiǎn)的疾病，亦常常同時(shí)伴有肝硬化。而很多的臨床研究也表明，從肝炎到肝硬化再到肝癌，三者存在很強(qiáng)的聯(lián)系。 由于持續(xù)進(jìn)展的肝纖維化最終可導(dǎo)致肝硬化，甚至出現(xiàn)肝臟功能的衰竭、肝癌而危及生命，因此，與大多數(shù)疾病的診療一樣，早診斷、早治療是治療肝纖維化的重要條件，有助于減輕、逆轉(zhuǎn)甚至治愈肝纖維化。準(zhǔn)確判斷肝纖維化程度是了解慢性肝病預(yù)后、評(píng)價(jià)抗纖維化療效和決定治療終點(diǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但由于肝纖維化沒有特殊的臨床表現(xiàn)，它的診斷目前主要還是依據(jù)肝臟組織病理學(xué)、影像學(xué)（B超、CT等）和血清學(xué)檢查。其中，肝活檢組織病理學(xué)檢查至今仍是診斷肝纖維化，特別是肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”。另外，近年來應(yīng)用于醫(yī)療市場(chǎng)的切變彈性探測(cè)儀(Fibroscan) 具有無創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便、客觀定量等優(yōu)點(diǎn)，可對(duì)慢性肝炎患者進(jìn)行瞬時(shí)肝臟彈性測(cè)定，已成為臨床上診斷肝纖維化的新方法。 10多年前，肝纖維化被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的。但多年來，經(jīng)過科研人員的不懈努力，證明肝纖維化甚至早期肝硬化可以逆轉(zhuǎn)。對(duì)于肝硬化患者，抗肝纖維化治療可以減慢疾病發(fā)展的速度，延長(zhǎng)生命。即使肝癌手術(shù)后，也需要通過抗肝纖維化來治療并發(fā)的肝硬化。對(duì)于肝纖維化的治療，目前尚無安全有效的西藥。我國(guó)中西醫(yī)肝病研究者近20多年來勤奮挖掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)的寶庫，開發(fā)了一些預(yù)防和治療肝纖維化有效的中藥復(fù)方制劑，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在抗肝纖維化方面的優(yōu)勢(shì)。而針對(duì)肝病病因進(jìn)行的治療也對(duì)延緩或減輕肝纖維化起了重要作用，如針對(duì)慢性病毒性肝炎的抗病毒治療，減少鐵、銅攝入治療以及戒酒、運(yùn)動(dòng)、改變生活方式等也可減輕肝纖維化程度。與此同時(shí)，科研人員仍在持續(xù)不斷地積極探索適用于臨床的抗肝纖維化藥物。 綜上所述，明確肝纖維化的病因并給予有效的病因治療對(duì)于阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化至關(guān)重要，而及早、準(zhǔn)確地進(jìn)行肝纖維化診斷和分期是判斷慢性肝病預(yù)后以及評(píng)價(jià)抗纖維化療效的必要前提。隨著人們對(duì)肝纖維化發(fā)生機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，將會(huì)有更多的有效抗肝纖維化的中西藥物、生物藥從實(shí)驗(yàn)室走上臨床。人類戰(zhàn)勝肝纖維化的目標(biāo)終將實(shí)現(xiàn)。

有次門診，遇到一個(gè)配恩替卡韋男病人，40歲，慢性乙肝。恩替卡韋已經(jīng)治療5年了?；颊唔槺憬o我看了他的近期化驗(yàn)單，病情穩(wěn)定，HBVDNA低于檢測(cè)水平，小三陽，HBsAg120IU/ml?；颊咭腋伪砻婵乖停譄o慢性病，所以建議她考慮使用長(zhǎng)效干擾素，爭(zhēng)取拿塊金牌（即臨床治愈）?；颊弑緛碇皇桥鋫€(gè)藥，看下化驗(yàn)單，忽然聽說要打針了，也是比較懷疑吧，就推說考慮下。這一考慮，過半年，又碰到他來復(fù)查，這次仍然HBsAg較低。所以再次建議他聯(lián)合干擾素治療。這回患者推說家里小孩中考，仍然說考慮考慮。后來的一年多，患者每次都會(huì)來我門診復(fù)診，而我都會(huì)解釋下干擾素的優(yōu)勢(shì)、不良反應(yīng)等。終于患者決定聯(lián)合干擾素治療了。這時(shí)，距離我第一次建議他干擾素治療大約過了2年了。給予恩替卡韋聯(lián)合Peg-IFN180ug治療，每4周復(fù)查。24周HBsAg轉(zhuǎn)陰了。48周停干擾素，同時(shí)停ETV。此時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰。HBsAb陽性。72周復(fù)查，HBsAg轉(zhuǎn)陰，HBsAb653.42mIU/ml?；颊弑救朔浅８吲d。獲得了乙肝臨床治愈，摘掉了乙肝的帽子。臨床治愈或者功能性治愈是慢乙肝治療的理想目標(biāo)。那究竟什么是功能性治愈呢？簡(jiǎn)單講就是乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉(zhuǎn)。盡管它還不能完全清除肝臟細(xì)胞中的乙肝病毒DNA（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBVDNA），但是可以達(dá)到在血液中檢測(cè)不到乙肝抗原和乙肝病毒的DNA。目前抗病毒藥物有兩類，一類是直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點(diǎn)的核苷（酸）類，如恩替卡韋、替諾福韋等；另一類為治療療程有限的長(zhǎng)效干擾素（PEG-IFN）。然而單獨(dú)應(yīng)用PEG-IFN或核苷（酸）類難以實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。長(zhǎng)期NA治療cccDNA和HBsAg能水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅０～３％, 停藥后復(fù)發(fā)率高,因此絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服用。干擾素療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久, 但干擾素單獨(dú)使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對(duì)較差, PEG-IFＮ單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3％～7％, 稍高于NA治療。既往的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期NA治療序貫長(zhǎng)效干擾素，HBsAg<1500IU/ml患者治療48周時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高（22.2%～26.5%）。治療第12周或24周時(shí)HBsAg<200IU/ml的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)(48.9%～77.8%)。HBsAg滴度可幫助識(shí)別干擾素治療的優(yōu)勢(shì)人群。因此，HBsAg低滴度，尤其是年輕患者，千萬不要放棄乙肝臨床治愈的機(jī)會(huì)。即使獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)，仍需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。建議治療結(jié)束后第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2年每6個(gè)月隨訪1次，此后若HBsAg持續(xù)陰性可延長(zhǎng)至每年隨訪1次。若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，綜合評(píng)估后可考慮再治療。