梧州市工人醫(yī)院

美國結(jié)直腸癌（CRC）是危脅健康的主要疾病，2012年新發(fā)140，000例，世界范圍內(nèi)CRC是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因。由于檢查預(yù)防和治療的改善，CRC死亡率逐漸下降，1年和5年生存率為83.2%和64.3%，但一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，5年生存率就降至11.7%。CRC最常見轉(zhuǎn)移位置是肝臟，約25%病人初起就表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移，另有30%在疾病過程中發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移。肝臟轉(zhuǎn)移占CRC死亡的2/3，因此CRC肝轉(zhuǎn)移（CLM）的多學(xué)科治療非常重要。美國的Margaret E. Clark醫(yī)生在J Gastrointest Oncol上發(fā)表文章，闡述結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治愈的金標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)治療，目前有幾種根治手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)并存；以及對于不適合手術(shù)的病人如何采取措施延長生存，提供姑息治療。手術(shù)切除肝切除是CLM的治療手段，5年生存率35-58%，西方肝切除最常見的適應(yīng)癥就是CLM。并發(fā)癥和死亡率分別小于30%和3%。多種風(fēng)險因素是獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志，包括年齡、原發(fā)腫瘤分期、術(shù)前CEA水平、無病間隔、肝腫瘤大小、轉(zhuǎn)移數(shù)量、切除邊緣和是否存在肝外轉(zhuǎn)移。這些因素綜合應(yīng)用，選擇出10-20%CLM病人適合手術(shù)治療。1990年Fong等建立了臨床預(yù)后評分，鑒定了7個肝轉(zhuǎn)移切除后明顯影響生存的因素，前2位是陽性邊緣和肝外轉(zhuǎn)移，這類病人死亡風(fēng)險是基線值的1.7倍。作者認(rèn)為這2個因素應(yīng)當(dāng)作為肝切除的相對禁忌癥。其余5個因素是無病生存期小于12個月，腫瘤數(shù)目多于1個，術(shù)前CEA>200，原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性，腫瘤>5 cm。每個因素積1分。5個因素為0分患者5年生存率60%，5分患者則僅為14%，0-2分是預(yù)后好的提示，3-4分預(yù)后相對差，切除治療后應(yīng)當(dāng)有輔助治療保駕。評分5的患者，切除后如無有效的輔助治療或不進(jìn)入輔助治療試驗(yàn)是不恰當(dāng)?shù)?。目前這個評分仍在應(yīng)用，但最近的分析顯示即便5分患者5年生存也可達(dá)31%，這種改善可能同多種因素有關(guān)，如更有效的化療、擴(kuò)大治療適應(yīng)癥。最近的研究提示只有轉(zhuǎn)移灶≥8個且同時伴有炎癥性腫瘤反應(yīng)的患者不能從手術(shù)切除中獲益。傳統(tǒng)上大多數(shù)研究主要考慮臨床病理因素決定哪些患者能從肝切除中獲益，現(xiàn)在重點(diǎn)已轉(zhuǎn)換為是否肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移可以完全切除，同時保證充足的肝功能。完全肝內(nèi)切除的定義是至少要有1厘米的肝切緣，有關(guān)更充足邊緣的確切定義正在密切評估中。基于一系列研究結(jié)果現(xiàn)代化療已使邊緣對總生存的影響不那么重要了，只要是邊緣陰性即可。從肝內(nèi)安全移除所有病灶并保證陰性邊緣依賴于殘余肝（FLR）。如果預(yù)期FLR≤40%，應(yīng)對所有病人按標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算方法進(jìn)行計(jì)算。目前尚未達(dá)成能夠安全實(shí)行肝切除手術(shù)的最小FLR標(biāo)準(zhǔn)。指南通常推薦沒有肝硬化或其它潛在肝疾病的患者，保留≥20%總肝容積，有嚴(yán)重脂肪化或化療病人應(yīng)>30%，肝硬化病人應(yīng)>40%。很多研究特別關(guān)注擴(kuò)大肝切除，顯示FLR ≤25%時，并發(fā)癥率、ICU住院時間和總住院時間延長。另一種評估切除安全性的方法是FLR與體重的比率，≤0.5%時病人出現(xiàn)肝功不全和死亡的風(fēng)險明顯增加。肝外轉(zhuǎn)移對部分有肝外轉(zhuǎn)移（EHD）的病人肝切除后長期生存也是可能的。多數(shù)研究顯示完全切除EHD長生存主要依賴EHD位置。CLM伴有肺轉(zhuǎn)移生存最好，椎旁淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移OS較差，多部位和主動脈或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后差。OS在EHD組明顯差于無EHD病人，5年生存19-38%，而只進(jìn)行化療的病人不足5%。最近一項(xiàng)研究納入22個研究共1142名伴有EHD和CLM的病人，并發(fā)癥和死亡率分別為28%和1%，與單獨(dú)CLM切除的結(jié)果相似。這篇研究發(fā)現(xiàn)R0切除病人中位5年總生存25%。以前就注意到EHD病人的生存與EHD位置有關(guān)，肺EHD中位5年總生存是27%，門脈-下腔靜脈結(jié)節(jié)者17%，腹腔轉(zhuǎn)移8%，多位點(diǎn)轉(zhuǎn)移為7%。需要注意的是肺EHD與CLM并存病人生存更長是因?yàn)楦吻谐c肺切除是分步進(jìn)行的，可能存在選擇偏倚，也就是說肺內(nèi)病灶進(jìn)一步進(jìn)展的病人可能就不再接受手術(shù)治療了。還要看一下CLM并有腹腔轉(zhuǎn)移的情況，最近一項(xiàng)多中心研究中，523名病人伴有CRC腹腔轉(zhuǎn)移，77人有CLM，CLM對總?cè)巳旱腛S無影響，但對R0切除腹腔轉(zhuǎn)移的病人OS則有影響。作者認(rèn)為如果腹腔轉(zhuǎn)移評分較高時，肝轉(zhuǎn)移只應(yīng)作為相對禁忌癥?？傊?jīng)過認(rèn)真篩選病人，完全切除CLM和EHD能延長這類病人生存。同時發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移既有同時肝轉(zhuǎn)移也有異時肝轉(zhuǎn)移,現(xiàn)在許多研究專注于是否同時CLM生存更差。對于可切除病人要做的決定是分期切除還是同期切除。同期切除的并發(fā)癥和死亡率高，但最近研究顯示同期切除的并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率與分期切除相似，遠(yuǎn)期結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)任何差異。最近一項(xiàng)meta分析分期切除與同期切除的癌癥本身結(jié)果沒有差別，而且同期切除病人的總住院時間更短、并發(fā)癥更少?；仡櫺匝芯恳诧@示即使是大部分肝切除時同期切除和分期切除的并發(fā)癥和死亡率是相似的。對部分病人同期切除安全性更好，但大多數(shù)研究認(rèn)為分期切除選擇偏倚更大，預(yù)期有更多并發(fā)癥的病人通常給予分期手術(shù)。對部分病人同期切除是優(yōu)選方案，這樣避免二次手術(shù)、早期完成手術(shù)治療，更早開始輔助治療。根據(jù)專家共識在分期手術(shù)中是先進(jìn)行肝切除還是結(jié)直腸原發(fā)腫瘤先切除主要依據(jù)原發(fā)腫瘤的合并癥，如是否有阻塞、穿孔、出血、在原發(fā)腫瘤治療過程中邊緣性可切除CLM是否進(jìn)展。同期治療要依據(jù)肝和原發(fā)腫瘤切除的復(fù)雜性和病人合并癥來決定。對于直腸癌來說先行肝切除比較合適，這樣可以避免直腸放療時肝臟無法接受治療。同期治療中典型的是先行肝切除，這樣中心靜脈壓力較低。無論哪種順序，在二個切除位置都要達(dá)到R0切除。如果肝轉(zhuǎn)移不可切除，原發(fā)腫瘤切除不能改善生存，只有當(dāng)局部癥狀采用其它方法不能很好控制時才施行。改善切除的措施如果預(yù)期FLR為邊緣性時有幾個選擇用以改善FLR，包括全身化療、門靜脈栓塞（PVE）、二期肝切除和肝離斷結(jié)合門靜脈結(jié)扎（ALPPS）。全身化療對于不能切除的病人，全身化療仍是標(biāo)準(zhǔn)一線治療，對于初始不能切除的CLM，全身化療能在一定程度上減少腫瘤負(fù)荷，使切除可執(zhí)行。如果初起是因?yàn)榻馄饰恢貌辉试S，術(shù)前化療可使完全切除率達(dá)12.5-32.5%。最常用的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，最近還采用單克隆抗體如貝伐單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療增加治療反應(yīng)率。肝臟脂肪變或脂肪性肝炎和使用氟脲嘧啶及伊立替康治療有關(guān)，肝竇擴(kuò)張和充血在奧沙利鉑使用時間較長時也可以看到，脂肪性肝炎和肝竇損傷與增加圍手術(shù)期并發(fā)癥有關(guān)，脂肪性肝炎與增加死亡率相關(guān)。治療超過6個療程時并發(fā)癥增加。Scoggins發(fā)現(xiàn)新輔助化療平均4.2個月時死亡率和并發(fā)癥無增加，脂肪性肝炎在行新輔助化療的肥胖病人中更常見。貝伐單抗聯(lián)合化療不增加并發(fā)癥，但需在術(shù)前停藥6-8周。數(shù)據(jù)表明貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑可能阻止肝竇損傷。目前無公開發(fā)表文章表明西妥昔單抗與帕尼單抗可以直接導(dǎo)致肝損傷。大約2/3病人在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？汕谐D(zhuǎn)移是否需要術(shù)前化療？EORTC試驗(yàn)中可切除轉(zhuǎn)移病人接受6周期FOLFOX圍手術(shù)期化療+手術(shù)或直接手術(shù)，發(fā)現(xiàn)新輔助化療組病人3年無病生存改善。這項(xiàng)研究尚不足以評估對總生存的影響，隨訪研究顯示二組OS無差別?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果變化較大。Adam發(fā)現(xiàn)新輔助化療不改善異時單發(fā)轉(zhuǎn)移的生存，只增加并發(fā)癥；Zhu發(fā)現(xiàn)2個以上不良預(yù)后因素病人從新輔助化療受益；Malik回顧性檢查了600余名病人，未發(fā)現(xiàn)DFS和OS在新輔助化療組和直接手術(shù)組的差別；Reddy大型多中心回顧性研究可切除同時結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)肝切除后化療增加OS，而非新輔助化療。這些結(jié)果的變化導(dǎo)致專家意見的不同，如切除是否應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行，大多數(shù)病人的新輔助化療持續(xù)時間應(yīng)慎重選擇等。門靜脈栓塞PVE用于術(shù)前治療邊緣性FLR以增加切除治療的安全性。生理反應(yīng)指萎縮-過度增生綜合征（AHC），有可能增加門脈向非栓塞肝葉的血流。PVE在局部麻醉下、影像學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行。至少需要3周才能達(dá)到肝再生穩(wěn)定狀態(tài)。FLR過度增生減少術(shù)后肝功衰竭風(fēng)險、允許施行治愈性擴(kuò)大肝切除，尤其適用那些小的FLR處于可切除邊緣的病人。PVE可使FLR增加7-27%。靛氰綠分泌實(shí)驗(yàn)和99mTc-GSA閃爍掃描法實(shí)驗(yàn)用于檢測PVE后的功能情況，看起來功能情況的改善明顯強(qiáng)于、快于過度增生。PVE是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率少于10%，PVE使切除率超過60%，R0切除在實(shí)行切除的病人中超過70%。PVE后行肝手術(shù)也比較安全，并發(fā)癥為19-55%，圍手術(shù)期死亡率1-7%。但是存在一個問題就是PVE后無論是栓塞還是非栓塞部位腫瘤生長率可能增加。這個假說基于如下：通過增加肝動脈和門脈血流，可以增加局部生長因子水平，導(dǎo)致腫瘤生長。幾項(xiàng)研究證實(shí)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中確實(shí)存在這種情況。在PVE和手術(shù)之間加入化療可以減慢這種進(jìn)展，改善長期生存。由于增加生長率這一學(xué)說，也有研究探討貝伐單抗是否可潛在影響PVE后的腫瘤生長，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最初認(rèn)為如果病人繼續(xù)新輔助化療可以降低肝過度增生，但最近研究顯示這一想法是錯誤的，化療對肝臟過度增生沒有抑制作用。PVE禁忌癥大部分是相對的，包括腫瘤侵襲門脈、門脈血栓、嚴(yán)重門脈高壓、無法糾正的凝血異常、腎功不全和膽道擴(kuò)張不足以FLR的引流。PVE后3-6周行圖像檢查評估過度增生的程度，判定病人新的FLR，決定治愈性切除是否可行。二期肝切除二期肝切除能切除那些初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移，同單純化療病人相比改善生存。二期切除通常在化療4-6個周期后進(jìn)行。先進(jìn)行圖像復(fù)查，治療有反應(yīng)或穩(wěn)定的病人行第一期肝切除。第一期切除通常是切除FLR上的所有轉(zhuǎn)移灶，切除范圍盡可能要小，并避免肝門切除和損傷對側(cè)肝臟。此時通常需要PVE以增加第二次切除前的FLR。行PVE前切除FLR上的所有轉(zhuǎn)移以避免增加腫瘤生長率。4-6周后，此期可以化療也可以不行化療，重復(fù)影像學(xué)檢查評估肝臟再生情況，然后行二期肝切除。第一期肝切除后并發(fā)癥約11-17%，無死亡。一期后并發(fā)癥應(yīng)盡可能少以確保二期切除，單純一期切除對生存無獲益。76-87%的一期切除后病人可再接受二期手術(shù)。二期R0切除率58-79%，3年OS 50-84%。生存時間反應(yīng)的是良好腫瘤生物學(xué)特征和完全肝轉(zhuǎn)移的切除。肝離斷結(jié)合門靜脈結(jié)扎/原位肝臟離斷術(shù)ALPPS是PVE外的另一種方法用于增加FLR。這是一種還處于發(fā)展階段的方法，顯示了良好的應(yīng)用前景。一期進(jìn)行探查術(shù)，行右門靜脈結(jié)扎，為了將來進(jìn)一步施行擴(kuò)大右肝切除術(shù)，沿鐮狀韌帶的右側(cè)分離肝實(shí)質(zhì)，或是沿Cantile線進(jìn)行分離。一周后進(jìn)行CT容量檢查，很快進(jìn)行第二次手術(shù)切除受損肝臟。ALPPS增加FLR范圍在63-87%，并發(fā)癥53-71%，死亡率0-22%。近期報道的ALPPS死亡率較低僅4.7-5.6%，可能與技術(shù)和適應(yīng)癥的完善有關(guān)。但在肝膽管癌病人伴有術(shù)前膽汁瘀積和膽管聚集時并發(fā)癥和死亡率特別高，一些作者質(zhì)疑這些病人作為適應(yīng)癥是否合適。這項(xiàng)技術(shù)的本質(zhì)不同以往，目前尚無長期腫瘤學(xué)結(jié)果的研究。ALPPS優(yōu)于PVE主要在于完成手術(shù)所需間隔較短。這種短間隔能預(yù)防腫瘤進(jìn)展，技術(shù)上也優(yōu)于傳統(tǒng)二期肝切除手術(shù)，較少出現(xiàn)粘連，快速恢復(fù)，盡早開始輔助治療。ALPPS同PVE一樣，常見失敗原因包括疾病進(jìn)展和未獲得預(yù)期的FLR。同PVE的FLR過度增生相比，ALPPS的FLR過度增生少于10天，而PVE至少要3周。ALPPS需要如此少的時間是由于ISS，ISS使IV段肝臟與血管完全脫離阻止左側(cè)和右葉間形成側(cè)支循環(huán)。當(dāng)病人行PVE后沒有獲得充足的過度增生時，ALPPS仍可繼續(xù)應(yīng)用以使病人轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，通常這樣的病人在行原位肝橫切后都會在3天內(nèi)就有快速生長，平均容積增加63%。不可切除的肝轉(zhuǎn)移消融治療消融治療包括射頻消融（RFA），微波消融（MWA）和冷凍消融。溫度消融是通過改變轉(zhuǎn)移部位溫度使細(xì)胞立即死亡。消融治療的優(yōu)勢是能盡可能的保留肝實(shí)質(zhì)，使用經(jīng)皮或內(nèi)鏡方式，且不影響將來治療的選擇，并發(fā)癥較低。消融技術(shù)是通過足夠的溫度變化產(chǎn)生不可逆的溫度損傷達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞及周邊正常肝組織細(xì)胞，這個變化稱作凝固性壞死。RFA是最常用的消融治療，主要用于治療CLM。這些方法的局限是受腫瘤大小以及探針的影響，現(xiàn)在已大量用于不可切除或明顯并發(fā)癥的病人。RFARFA是在影像學(xué)指引下將電極置入腫瘤，射頻或是溫度能量用于損壞細(xì)胞和周圍正常肝組織。特異的、高頻交流電產(chǎn)生電凝止血和蛋白變性。60度時細(xì)胞立即死亡，產(chǎn)生消融帶。RFA既可以經(jīng)皮進(jìn)行，也可經(jīng)內(nèi)鏡進(jìn)行或是開腹進(jìn)行。RFA對小于3厘米一個探針就可覆蓋的轉(zhuǎn)移最有效。對較大的損害有必要多個探針交叉以獲得充分的消融，但通常來說技術(shù)上比較困難。開腹或腹腔鏡置入探針比經(jīng)皮置入探針更好，同時還兼具探查、術(shù)中超聲檢查肝臟以發(fā)現(xiàn)隱匿腹腔和肝轉(zhuǎn)移。RFA對探針置入有一些限制。當(dāng)接近大血管時易出現(xiàn)消融不充分的風(fēng)險，主要緣于血液在血管中流動將熱能從靶點(diǎn)帶走。這種熱消退現(xiàn)象可以通過暫時血管阻塞克服，如普林格爾策略。RFA不應(yīng)在鄰近大膽管結(jié)構(gòu)附近進(jìn)行，特別是離肝門只有1-2厘米的地方，會導(dǎo)致膽管狹窄和瘺的風(fēng)險。目前關(guān)于RFA的癌癥結(jié)果只有二項(xiàng)II期試驗(yàn)和大量回顧性研究。RFA治療CLM后的中位生存24-45.3個月，5年OS是18-33%，肝切除中位生存41-80個月，5年OS是48-71%。即使RFA中最低局部復(fù)發(fā)率也較切除后的局部復(fù)發(fā)率要差。RFA與切除相比，RFA中的CLM是不可切除的更加晚期的肝轉(zhuǎn)移，肝切除可以去除隱匿的肝實(shí)質(zhì)微轉(zhuǎn)移。目前有三個臨床問題存在：RFA在可切除肝轉(zhuǎn)移上同肝切除是可比的嗎？RFA是否能再現(xiàn)肝切除的治愈目的？RFA結(jié)合化療對不可切除CLM是否獲益？第一個問題是最難回答的。很多作者對可切除CLM同不可切除CLM行RFA治療進(jìn)行回顧性比較，結(jié)果當(dāng)然是RFA在局部控制率上差于切除。比較過程中存在顯而易見的不同，這樣得出RFA差于切除的結(jié)論一定是有缺陷的。當(dāng)然RFA的局部復(fù)發(fā)率的確更高，這導(dǎo)致生存降低。這些數(shù)據(jù)支持切除仍作為可切除CLM的金標(biāo)準(zhǔn)。一些作者建議通過選擇合適的病人，反復(fù)微創(chuàng)方式使用RFA能夠克服局部易復(fù)發(fā)的缺陷，這個模式同乳癌保乳治療模式相似。RFA的最終角色應(yīng)是建立在良好的識別RFA和切除內(nèi)在的不同優(yōu)缺點(diǎn)，這樣選擇不同的適應(yīng)癥更好發(fā)揮二種治療的優(yōu)勢。RFA是否能用于可切除CLM病人并獲益嗎？II期試驗(yàn)EORTC40004中52名不可切除CLM接受了RFA+切除治療，5年OS是43%。Karanicolas采用消融+手術(shù)治療不可切除、預(yù)后差CLM，5年OS是56%。這些數(shù)據(jù)支持RFA用于不可切除CLM，RFA能潛在代替二期肝切除，病人恢復(fù)更快，更早開始輔助治療，避免二期手術(shù)期間病情進(jìn)展。RFA+化療是否適合用于不可切除的CLM呢？CLOCC試驗(yàn)隨機(jī)119名病人進(jìn)入化療組或化療+RFA組。RFA組病人PFS是16.8個月，明顯好于單純化療組的9.9個月。但試驗(yàn)招募緩慢，無法最終評估OS，無法知道PFS獲益是否可轉(zhuǎn)化為OS獲益。MWA是快速發(fā)送高溫治療大的肝臟損害的一種治療方法。電極在超聲或CT引導(dǎo)下置入腫瘤內(nèi)，微波凝結(jié)器產(chǎn)能并轉(zhuǎn)化為微波，凝固性壞死使細(xì)胞死亡組織損壞，這種作用較少依賴組織的變化，在某些方面優(yōu)于RFA，應(yīng)用更安全，潛在導(dǎo)致更低的局部復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。更短的波長使得在不同密度的組織內(nèi)允許快速加熱，較少損失能量。但這項(xiàng)技術(shù)同RFA相比有2個缺點(diǎn)，大血管附近的熱消退效應(yīng)及炭化后大損害損毀不完全。這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在動物模型上已很好的體現(xiàn)。MWA對大于3厘米的損害可能獲益更多，因?yàn)橥琑FA比起來，脫水和炭化似乎就不那么重要了。最近的多中心試驗(yàn)顯示了只有6%的低局部復(fù)發(fā)率，然而最大的作用表現(xiàn)在≥3 cm損害的無復(fù)發(fā)生存上，同RFA的研究結(jié)果正好相反。同RFA一樣，MWA也未很好的研究，理論上的獲益仍未明確的轉(zhuǎn)化成為臨床結(jié)果的改善。冷凍消融冷凍消融包括液氮或氬氣在超聲引導(dǎo)下分發(fā)至肝腫瘤內(nèi)。在快速冰凍過程中冰晶能損壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，殺死腫瘤細(xì)胞。冷凍消融已不再受追捧，主要因?yàn)橥琑FA相比高并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。并發(fā)癥中有一個致死性的并發(fā)癥冷休克，表現(xiàn)為低溫、凝血異常、呼吸衰竭和腎衰。肝動脈輸注肝動脈輸注（HAI）通過泵與導(dǎo)管連接，導(dǎo)管再植入肝十二指腸動脈，導(dǎo)管頭置入肝十二指腸-肝動脈接合部。這種治療可與全身化療聯(lián)合使用，同時還可加用開腹或腹腔鏡肝切除或RFA。通過肝動脈化療可以減少毒性，這是因?yàn)楦无D(zhuǎn)移癌幾乎只由肝動脈供血，而正常肝組織主要從門脈獲得血供?；熕幹苯幼饔迷黾蛹?xì)胞毒藥物數(shù)量，而不增加全身副作用。由于肝臟高能力攝取FUDR，肝動脈給藥幾乎可以使用相當(dāng)全身化療的藥物劑量，但卻不增加毒性。I和II期HAI研究顯示反應(yīng)率在以往治療過的病人是52-75%，而對未曾化療過的病人反應(yīng)率更高。HAI能使不可切除的CLM轉(zhuǎn)化為可切除的。聯(lián)合HAI和全身化療顯示反應(yīng)率超過90%，24-47%的病人轉(zhuǎn)化為可切除。在未接受過化療的病人中轉(zhuǎn)化為可切除的比率更高，可達(dá)53-57%，其中還包括肝臟嚴(yán)重受侵的病人。HAI還用于輔助治療的研究，病人主要是CLM切除后高復(fù)發(fā)危險者，DFS明顯提高，但OS無改善。HAI泵注的合并癥大約是20%，約一半可以調(diào)整后繼續(xù)治療。膽管硬化是長期并發(fā)癥，可以通過膽管支架解決，不影響OS。放化療經(jīng)動脈放化療（TACE）可以采用傳統(tǒng)方式如使用乳膠或乙碘油聯(lián)合化療輸注，或是使用藥物洗脫珠負(fù)載的伊立替康（DEBIRI-TACE）。沒有人比較這二種方式，通常是各個學(xué)院各有偏好。DEBIRI最初在2006年報道，同放射栓塞（RE）相比，毒理數(shù)據(jù)顯示更為嚴(yán)重的栓塞后并發(fā)癥，40%病人右上腹疼痛，80%出現(xiàn)發(fā)熱，27%惡心，70%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。盡管存在這么多癥狀，78%病人可獲得治療反應(yīng)，超過90%病人報告狀態(tài)改善超過4個月，中位反應(yīng)率持續(xù)時間達(dá)6個月，中位生存25個月。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移、標(biāo)準(zhǔn)化療無效的病人，隨機(jī)分入DEBIRI或FOLFIRI化療。DEBIRI組中位生存明顯改善為22個月，F(xiàn)OLFIRI組為15個月。RERE是研究最透澈的栓塞技術(shù)用于治療CLM。RE中可以使用采用90Y，有二種商業(yè)化的微粒，一種包含生物兼容的樹脂（SIR-Spheres），另一種包含玻璃（TheraSphere）。累及門脈是SIR-Spheres的禁忌癥。最常見的副反應(yīng)是胃腸道毒性。減少毒性的第一步是進(jìn)行腹主動脈和腸系膜上動脈分布的X線檢查，并脈絡(luò)化肝動脈網(wǎng)絡(luò)。胃腸道潰瘍與來自于營養(yǎng)胃腸道的肝外動脈中的微粒有關(guān)。Tc99 m大顆粒聚合蛋白掃描用于治療前評估是否存在動靜脈短路并鑒定非靶器官，如胃腸道和肺。肺分流部分（LSF）依據(jù)圖像和劑量減少來計(jì)算。毒性通常是輕微的，可在1-4周內(nèi)自行緩解，癥狀包括疲勞、腹痛、惡心、厭食。反應(yīng)率12.9-35.5%，其中24-65%獲得疾病穩(wěn)定。90Y的中位OS是10.2-12.6個月，這是在化療失敗后病人獲得的。體外照射歷史上體外放射治療并不用于肝腫瘤，由于獲益與肝毒性間的治療窗很小。立體定向放射治療，初始用于神經(jīng)外科，可以向靶部位精確發(fā)送高濃聚的離子射線，稱為體部立體定向放射治療。1年或2年局部控制率是67-100%和55-92%，中位生存20.5-34個月。Chang報告結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部控制率是劑量依賴性的，如劑量≥42 Gy則18個月的局部控制率是84%，而<42 Gy則只有43%。據(jù)此作者推薦應(yīng)總劑量42 Gy，分3次照射。結(jié)論對可切除的CLM仍應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。對于擬行擴(kuò)大切除的更加進(jìn)展期的病人有很多選擇，如全身化療、PVE、二期肝切除、消融和HAI。但較少有III期試驗(yàn)比較這些治療模式，選擇何種治療主要與病人有關(guān)。治療肝轉(zhuǎn)移需要多學(xué)科合作，而關(guān)于治療CLM的所有治療方法的知識不斷在更新。如果病人經(jīng)歷某種治療模式以增加切除可能，這是治療的主要目的。如果病人持續(xù)無法切除，那么治療主要以延長無進(jìn)展生存和總生存為目的。

軟骨保護(hù)劑(chondroprotecfive agents)也稱為改變結(jié)構(gòu)藥物，是能部分或全部地阻斷或緩解OA者關(guān)節(jié)軟骨損害的藥物。目前我國臨床上正在使用的藥物有：玻璃酸納注射液、葡萄糖胺、硫酸軟骨素、四環(huán)素族抗生素、雙膦酸鹽等，尤以前2藥使用較普遍。玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)組織中細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，參與細(xì)胞外液中電解質(zhì)和水分的調(diào)節(jié)，參與關(guān)節(jié)軟骨創(chuàng)傷修復(fù)和電化過程，潤滑關(guān)節(jié)，抑制吞噬細(xì)胞游走和吞噬，遮蔽痛覺受體。在OA的早期使用，對于緩解關(guān)節(jié)的疼痛，增加關(guān)節(jié)的活動度，消除滑膜炎癥有肯定的療效。缺點(diǎn)是需關(guān)節(jié)內(nèi)注射用藥，藥物價格較高，停用后不能長時間保持療效。D-萄糖胺由硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸組成的氨基己糖。它能刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白聚糖，直接阻斷多種蛋白酶的活性，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物殘基。用于治療OA，有助于抑制炎癥反應(yīng)，防止疾病進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)功能。缺點(diǎn)是作用起效較慢，需按療程長時間用藥。