內(nèi)二科(消化、呼吸、內(nèi)分泌、腎臟科)

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者出現(xiàn)嚴重急性加重時常伴血糖升高，血糖升高也往往預(yù)示著患者預(yù)后較差。二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者降糖治療的一線藥物，已被證實具有多重獲益，如抗炎癥作用等。但二甲雙胍的這種抗炎癥作用是否對 COPD 患者有效尚無定論。最近一項由英國倫敦大學(xué)感染與免疫學(xué)研究所 Hitchings 教授等人開展的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，二甲雙胍未能改善 COPD 急性加重住院患者的高血糖癥狀，對 C 反應(yīng)蛋白或臨床結(jié)局也沒觀察到明顯的影響。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在 Thorax 雜志上。研究人員納入英國多家醫(yī)院 2011 年 1 月至 2014 年 3 月間 52 例因急性加重而住院的 COPD 患者（未合并糖尿病），按照 2:1 隨機分為二甲雙胍組或安慰劑組。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，二甲雙胍起始劑量為 500 mg/ 天，在 3 天內(nèi)迅速增加劑量至 2 g/ 天，持續(xù)治療 1 個月。主要研究終點為住院期間的平均血糖水平，次要研究終點包括血漿果糖胺和 C 反應(yīng)蛋白水平，COPD 評估問卷（CAT）和 COPD 加重問卷的評分。結(jié)果顯示，二甲雙胍組的平均血糖水平低于安慰劑組，但不具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在各項次要研究終點比較上，二甲雙胍組和安慰劑組也沒有明顯差異。安全性方面，使用二甲雙胍治療的患者更常見胃腸道不良事件。以上研究結(jié)果表明，急性加重住院 COPD 患者使用二甲雙胍治療與安慰劑相比在改善血糖水平上未顯示出明顯的優(yōu)勢，盡管二甲雙胍組有降低血糖的趨勢。研究人員分析，這可能是因為 COPD 急性加重患者引發(fā)高血糖癥狀的病理生理學(xué)機制與糖尿病患者的高血糖機制存在不同。而該研究也再一次說明，盡管二甲雙胍作為口服降糖藥已經(jīng)被使用半個多世紀，卻鮮有研究證實二甲雙胍在急性疾病中的降糖獲益。

全球現(xiàn)約有 3 億人口受到哮喘的困擾，到 2025 年，這一數(shù)字會上升至 4 億。此外，哮喘帶來的巨大經(jīng)濟負擔（住院、急診就診和常規(guī)治療），會對患者及其家庭帶來情緒、生理和社會活動上的負面影響。指南將哮喘的控制情況作為哮喘管理的主要指標，哮喘管理包括預(yù)防發(fā)作、改善生活質(zhì)量、減少急性發(fā)作次數(shù)。良好的哮喘管理可有效減少醫(yī)療支出。在過去的數(shù)十年里，定量吸入藥物是哮喘的重要治療藥物。理論上的簡便性掩蓋了其發(fā)展的復(fù)雜性。另一方面，這些藥物能夠使阻塞性肺疾病患者長久獲益，而非單純增加用藥劑量。聯(lián)合治療：1+1 > 2目前，吸入糖皮質(zhì)激素（Inhaled corticosteroids ，ICS ）是持續(xù)性哮喘患者抗炎治療的一線藥物。其主要作用是抑制炎癥過程中多種前炎性基因活化。其他的主要抗炎藥物，β2 受體激動劑通過與 β2 腎上腺素受體（β2 - ARS），β2 - ARS 與刺激 G 蛋白偶聯(lián)后產(chǎn)生一系列的效應(yīng)，從而舒張氣道平滑肌。從同一吸入裝置中同時吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效 β2 受體激動劑（ICS / LABA），較從不同裝置分別吸入更能使患者獲益，同時提高患者的依從性。與單用 ICS 相比，ICS / LABA 可使患者獲益更多：ICS / LABA 可有效改善影響疾病的兩個要素（氣道炎癥和氣道平滑肌功能不全，如主要表現(xiàn)為炎癥或氣道重塑）。這些互補效應(yīng)會帶來協(xié)同作用。哮喘是一種「異質(zhì)性」疾病，對臨床表現(xiàn)不同的患者采用兩種不同的藥物來治療疾病的不同要素，有助于哮喘控制。當從同一裝置同時吸入 ICS 和 LABA 時，這兩種藥物會在肺內(nèi)，在分子水平上產(chǎn)生協(xié)同作用，使得整體的藥物學(xué)效應(yīng)得以增強，更有益于治療。體內(nèi)外試驗均證實 ICS / LABA 能增加 β2 受體的數(shù)目和活性。多項研究證實，ICS 能夠增加 LABA 在氣道的沉積。這一效應(yīng)在含有更多陽離子的 LABA 中更為顯著，如福莫特羅要高于親脂性的沙美特羅。來自 5 個歐洲國家（法國、德國、意大利、西班牙和英國） 的三項研究發(fā)現(xiàn)，超過 50% 的哮喘患者的哮喘處于部分控制。聯(lián)合治療的優(yōu)勢疾病的異質(zhì)性、持續(xù)暴露于誘發(fā)因素或刺激物、存在合并癥以及依從性不佳是哮喘控制不佳的影響要素。尤其是依從性不佳這一狀況，在哮喘中更為普遍。次優(yōu)的聯(lián)合治療，治療依從性不佳，醫(yī)師和 / 或患者對哮喘控制水平的錯誤判斷也會導(dǎo)致哮喘控制不佳。但哮喘控制不佳也很可能是由于患者未掌握吸入技巧。技術(shù)水平的進步，使得吸入裝置的使用變得更為簡易，在滿足患者需求的同時，也達到了治療目的。吸入藥物和裝置在哮喘控制中的地位已經(jīng)得到一致的肯定，越來越多的藥物和裝置已經(jīng)上市。ICS / LABA 的應(yīng)用現(xiàn)狀由于療效顯著，ICS / LABA 聯(lián)合治療廣泛應(yīng)用于不同程度的哮喘治療。臨床診療研究證實，輕度持續(xù)性或間歇性哮喘患者常在患病早期即接受 ICS / LABA 聯(lián)合治療，這一時間往往比指南推薦的用藥時間更為提前。正確的治療方案多數(shù)由呼吸科醫(yī)生開具。意大利的一項前瞻性研究得出結(jié)論，多達 30% 的間歇性或輕度持續(xù)性哮喘患者在基層醫(yī)院被開具 ICS / LABA 治療。最常見的原因是，當新診斷為哮喘患者出現(xiàn)癥狀，需要快速且有效的治療時，ICS / LABA 就作為一線治療藥物被開具到處方當中。值得注意的是，GINA 指南中推薦，每日 1 次吸入 ICS / LABA 作為接受每日 2 次低劑量 ICS / LABA 后，哮喘完全控制患者的降階梯治療方案（D 級證據(jù)，僅作維持治療；C 級證據(jù)，維持治療和緩解藥物）。新型 ICS / LABA一項調(diào)查性研究評估了 ICS / LABA 治療哮喘的特征。該研究總結(jié)了 6 大特征：I 劑量的可變性；ii ICS 的安全性和長期耐受性；iii LABA 的安全性和長期耐受性；iv 哮喘控制的有效性；v ICS 的抗炎作用；vi LABA 的快速支氣管舒張作用。近期一種用于哮喘維持治療的新型 ICS / LABA 定量吸入劑已經(jīng)上市，成分為氟替卡松／福莫特羅（FP / FF）。FP / FF 聯(lián)合治療可做為成年和青少年哮喘患者的治療方案。FP 作為最強有力但口服利用率低的的 ICS，其在哮喘中的治療地位已經(jīng)得到認可。FP 有效和安全的典型特征為起效迅速，體內(nèi)活性強于其他常用的 LABA。因此，F(xiàn)P / FF 定量吸入制劑使得同一裝置中的藥物同時含有抗炎和舒張支氣管作用。此外，該藥物有多種劑量選擇，使得其可用于不同程度的哮喘治療。ICS 主要通過減低關(guān)閉多種炎癥基因，阻斷特定蛋白合成和基因后效應(yīng)來發(fā)揮主要作用。這一作用多數(shù)是通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?/ 去乙?；瘉韺崿F(xiàn)。由于FP受體親和力高，但口服和全身應(yīng)用生物活性率低，因此被認為是最強有力的 ICS。至于 LABA，作為高效受體拮抗劑的福莫特羅，與效力較低的拮抗劑，如沙美特羅相比，其受體磷酸化和內(nèi)在活性更高。ICS / LABA 聯(lián)合治療中，LABA 的舒張支氣管作用，通過類似的傳導(dǎo)通路，可作為 ICS 治療的補充，增強其抗炎活性和抗氣道平滑肌增生。因此，ICS 聯(lián)合超微顆粒 LABA 可用于重癥哮喘的治療。有研究發(fā)現(xiàn)，與單用 FP 相比，不同劑量的 FP / FF 治療會降低急性加重年化率。此外，該聯(lián)合制劑的劑量選擇較多，使得其更適用于哮喘的升級和降階梯治療。

100 個最暢銷藥物產(chǎn)品在 2015 年產(chǎn)生的合并銷售額為 2650 億美元。10 個最暢銷產(chǎn)品產(chǎn)生的合并銷售額超過 800 億美元。目前 2 款有專營權(quán)的產(chǎn)品其銷售額超過 100 億美元，它們是吉利德的 Harvoni 和艾伯維的修美樂（阿達木單抗），另有 14 款產(chǎn)品的全球年銷售額超過 50 億美元。當加在一起時，吉利德的丙肝專利產(chǎn)品 Harvoni 和 Sovaldi 產(chǎn)生的合并銷售額為 190 億美元。這兩款藥物占到吉利德 2015 年總銷售額的 59%，而修美樂占到艾伯維 2015 年銷售額的 61%。Harvoni 目前不僅是名單上的最暢銷藥物，而且也是最新投放市場的新藥之一。其它屬于該類的新一代丙肝藥物有 Sovaldi 及艾伯維的 Viekira Pak。過去幾年投放市場的銷售排名前 100 的其它最暢銷藥物有富馬酸二甲酯（百健艾迪，多發(fā)性硬化）、利伐沙班（拜耳 / 強生，抗凝）、阿哌沙班（百時美施貴寶，抗凝）、Stribild（吉利德，HIV）、阿柏西普（再生元 / 拜耳，年齡相關(guān)性黃斑變性）、卡格列凈（強生，糖尿?。┖投麟s魯胺（安斯泰來 /Medivation，前列腺癌）。許多知名專利藥物由兩家或多家公司全球銷售。其銷售組成加合在一起，代表了這些品牌藥物的銷售成績。例如，依那西普的銷售額（安進 / 輝瑞）為 87 億美元、阿柏西普（再生元 / 拜耳）為 40 億美元、雷珠單抗（羅氏 / 諾華）為 36 億美元、英利昔單抗（強生 / 默沙東）為 83 億美元。與其它 9 家擁有銷售排名前 100 藥物的公司相比，強生在這一名單中擁有更多的產(chǎn)品。百時美施貴寶、諾華及羅氏都有 8 款產(chǎn)品，安進有 7 款，吉利德有 6 款產(chǎn)品。然而，吉利德名單中的藥物實現(xiàn)了最多的銷售額，達到 290 億美元，其次是羅氏的 280 億美元和強生的 200 億美元。銷售排名前 100 的這些藥物中，用于自體免疫疾病的藥物其合并銷售額為 390 億美元，占到總銷售額的 15%。腫瘤治療藥物占到了最大的份額，達到 520 億美元（20%），糖尿病藥物為 290 億美元（11%）及丙肝藥物為 220 億美元（8%）。附 2015 年全球最暢銷 100 款藥物名單（單位：100 萬美元）