硬纖維瘤診治規(guī)范及最新進展

一、概述

硬纖維瘤(desmoid tumor，DT) ,亦稱侵襲性纖維瘤病（aggressive fibromatosis）、韌帶樣纖維瘤病（desmoid type fibromatosis），由MacFarlane于1832年首先描述,是一種罕見的成纖維細胞來源的腫瘤。硬纖維瘤僅占所有腫瘤的0.03%，發(fā)病率為每年每百萬分之2-4人。硬纖維瘤可發(fā)生于全身很多部位, 據(jù)意大利一項203例病人的統(tǒng)計，其好發(fā)部位依次為肩胛帶22%、腹壁22%、下肢12%、骨盆帶9%、軀干9%、上肢8%、頭頸8%、胸壁5%、乳房4%。硬纖維瘤好發(fā)于女性及成年人。在MD Anderson癌癥中心治療的189例病人中，男女比約為1：3，平均年齡及中位年齡分別為31歲和29歲（年齡范圍1-81歲）。硬纖維瘤發(fā)病的危險因素主要有家族性腺瘤性息肉?。‵AP）病史、Gardner綜合癥病史、外傷史、女性等。硬纖維瘤的臨床過程多變，可呈穩(wěn)定性生長或侵襲性生長，甚至可見自然消退。硬纖維瘤不會向淋巴結及遠處轉移，局部復發(fā)主要是因為其浸潤性生長的特性而不是由于衛(wèi)星灶及跳躍轉移。因其侵襲性生長的特性，該病在早期的文獻中還曾經一度被稱為非轉移性纖維肉瘤和I級纖維肉瘤，但因此稱謂易使人誤認為硬纖維瘤是一種肉瘤，且暗示有轉移傾向，現(xiàn)在已摒棄此種命名。硬纖維瘤罕見惡變，國內僅有1例惡變?yōu)槔w維肉瘤的報道，該例惡變考慮可能與反復手術刺激、放射治療有關。對于其局部復發(fā)，有多因素分析表明：年齡<18歲、多次治療、陽性切緣、單純手術治療及腫瘤位于四肢增加復發(fā)的危險性。而對于初治患者，腫瘤大于5cm、起源于四肢或肢帶的復發(fā)危險性更高。即使保守治療成功的硬纖維瘤消退也較慢，治療的前1、2年內少見完全緩解，有時甚至需要5-8年才可見成效。大部分硬纖維瘤的復發(fā)發(fā)生在術后2年內，但復發(fā)最遲可到術后12年。因此，有學者建議病人術后前三年內應該每3月復查，之后兩年每半年復查，之后一年復查一次。

在染色體水平上，硬纖維瘤的發(fā)病與8號染色體三體，20號染色體三體及5q的缺失有關。8號染色體三體的病人其硬纖維瘤更具侵襲性，更易復發(fā)。國內有學者報道，在復發(fā)性硬纖維瘤患者中，8號染色體三體陽性率（62.5%）顯著高于原發(fā)患者（8.3%）。在分子水平上，家族性腺瘤性息肉?。‵AP）和散發(fā)硬纖維瘤的主要細胞學缺陷都是細胞質中β-聯(lián)蛋白的聚集。在正常細胞中，APC蛋白的重要功能之一是和糖原合成酶激酶 3β以及axin一起降解Wnt信號通路中的β-聯(lián)蛋白。在FAP患者中，APC蛋白的突變使β-聯(lián)蛋白不能被降解，從而導致其積聚。而在散發(fā)硬纖維瘤患者中，β-聯(lián)蛋白本身因發(fā)生體細胞突變，從而使其能抵抗APC蛋白的降解，最終同樣導致β-聯(lián)蛋白水平的升高。然后，積聚的β-聯(lián)蛋白移位進細胞核并和轉錄因子的T細胞因子家族一起激活靶基因從而導致不可控的細胞生長和腫瘤形成。此外，β-聯(lián)蛋白-T細胞因子復合物可導致PPAR-δ的表達，其與PPAR-δ配體的結合同樣可激活靶基因，從而導致細胞增殖和腫瘤形成。非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療硬纖維瘤的原理就是抑制PPAR-δ配體的形成和阻止PPAR-δ配體結合DNA。

二、診斷、檢查和治療前評估

硬纖維瘤的臨床表現(xiàn)多為緩慢生長的質硬、固定的腫物,有時可伴有疼痛，若腫瘤位于關節(jié)附近，可能會引起患肢的活動受限。其發(fā)病部位多樣，腹外硬纖維瘤常見于肩胛帶、腹壁、下肢、骨盆帶、軀干、上肢、頭頸、胸壁、乳房等處。若是生長于腹腔內的硬纖維瘤，可能引起腸梗阻、輸尿管梗阻或疼痛。影像學檢查，特別是MRI對軟組織分辨良好，有助于確定腫瘤的范圍。朱莉莉等將硬纖維瘤的MRI診斷要點歸納如下:1、沿肌纖維生長的橢圓形及分葉狀軟組織腫塊 ,累及多塊肌肉；2、腫瘤通常較大 ,邊界不清；3、瘤內無囊變壞死,瘤周無水腫；4、T1WI多為等信號或低信號,T2WI以高信號為主 ,信號不均勻，內可見條片狀T1WI、T2WI均為低信號的纖維組織帶；5、增強后腫瘤不同程度強化,而條片狀的纖維組織不強化；6、腫塊鄰近結構大多為受壓改變,多無受侵表現(xiàn)。硬纖維瘤在臨床上常常被誤診為纖維肉瘤、纖維瘤、纖維組織增生、神經鞘瘤、神經纖維瘤、骨骼肌瘤等。

硬纖維瘤的確診必須依靠病理。在大體觀上，腫瘤質硬，切開時有砂礫感，切面灰白、有光澤，粗糙的條帶狀結構類似瘢痕組織。復發(fā)的硬纖維瘤有時很難與手術所致的瘢痕組織區(qū)分。鏡下病變邊界欠清，浸潤周圍組織，常侵及橫紋肌。病變由均勻一致的纖細、梭形細胞組成，細胞之間為豐富的膠原，缺乏細胞連接。細胞和膠原纖維常呈蔓延分布，束狀排列不及纖維肉瘤清晰。玻璃樣或瘢痕疙瘩樣膠原纖維或廣泛透明變性可掩蓋病變的基本形態(tài)。常見輕微出血和局灶淋巴細胞聚集。少數(shù)病例有鈣化、軟骨或骨化生，但不是腫瘤的主要特征。免疫組化顯示梭形細胞表達波形蛋白、平滑肌肌動蛋白和肌肉特異性肌動蛋白，符合纖維母細胞/肌纖維母細胞分化。少數(shù)病例結蛋白陽性。幾乎所有的硬纖維瘤均有β-聯(lián)蛋白或APC基因體突變，導致β-聯(lián)蛋白核內堆積，呈現(xiàn)β-聯(lián)蛋白彌漫核陽性。

所有硬纖維瘤病人治療前均應接受MRI或CT的影像學評估。目的是評估能否在保留肢體功能及完整外觀的情況下對腫瘤達到根治切除。在評估硬纖維瘤患者是否可以手術時，要以硬纖維瘤是良性腫瘤為前提，謹慎權衡根治手術帶給患者的獲益和造成的損傷，按照安全切緣至少3cm的標準，制定不可手術切除的標準為：1、根治手術會造成皮膚、肌肉等軟組織的大塊缺損，導致肢體外觀的巨大改變及功能的喪失或需進行補片修補、皮瓣修復等重大重建手術。2、根治手術勢必累及主要的血管、神經。3、腫瘤累及骨骼，在保留骨骼的前提下無法達到安全切緣。4、通過向患者交待病情，患者經過權衡利弊，拒絕嘗試手術。5、截肢手術不予考慮，除非腫瘤已造成肢體畸形，預計截肢安裝假肢后功能優(yōu)于現(xiàn)狀。

三、治療原則

硬纖維瘤是一種易復發(fā), 不轉移, 罕見惡變的良性腫瘤。由于其較低的發(fā)病率, 目前缺少前瞻性的隨機對照研究, 有限的治療經驗主要來自回顧性研究甚至病例報道, 所以目前沒有達成共識的治療策略。但大部分的學者認為手術應為一線治療, 且初次手術十分重要, 應在保肢的前提下爭取達到陰性切緣。術后輔助治療主要以放療為主, 但對于年輕甚至兒童患者, 放療療效尚不確切, 且有一定危險性, 是否應對陽性切緣和多次復發(fā)患者進行輔助化療少見文獻報道。對于不可手術患者可考慮放療或藥物治療, 藥物治療包括NSAIDs、激素治療、干擾素治療、抗腫瘤藥物化療、靶向治療等。

1、手術治療

手術切除已經作為硬纖維瘤的首選治療而被廣泛接受，外科治療的目的是在保留肢體良好的形態(tài)和功能的前提下達到陰性切緣。有文獻報道切緣陰性者較陽性者復發(fā)率低。Zeng WG等報道233例DT患者接受手術治療，其中62例（26.6%）復發(fā)，5年和10年的無復發(fā)生存率（RFS）是74.2%和70.7%，腫瘤大于5cm，腫瘤位于腹壁外，切緣陽性是復發(fā)危險因素。還有文獻指出切緣陰性是唯一能降低復發(fā)率的獨立因素。

盡管如此，硬纖維瘤是良性腫瘤，罕見轉移，很少致命，同時考慮到腫瘤大小、部位及侵襲性生長方式對切緣的影響，要慎重評估陰性切緣所需代價并權衡利弊。為追求根治性切除而盲目擴大手術指征，造成肢體形態(tài)與功能的重大損失是不可取的。反之，即使切緣陽性，仍然有再次手術或采取放療、化療等輔助治療的機會。另外，截肢需要極為少見，只有腫瘤侵犯主要的神經血管、導致肢體功能喪失或嚴重疼痛才能考慮截肢。尤其需要注意，即使截肢，仍可能無法完全達到鏡下切緣陰性，可因殘端再發(fā)腫瘤而致手術失敗。Gronchi A等人發(fā)現(xiàn)初治者比復發(fā)者術后的無病生存率高。Huang K等報道入組214例DT患者的研究，發(fā)現(xiàn)單因素分析中，入院情況（入院時是原發(fā)還是復發(fā)），腫瘤部位，腫瘤大小及切緣是否陰性顯著影響EFS。多因素分析中，腫瘤大小，入院情況是獨立影響因素。這說明對硬纖維瘤患者初次的正確診斷和治療十分重要，將影響后續(xù)病程及治療效果。由于缺少足夠的切除邊緣，相對于根治性切除，非計劃性手術更易造成鏡下切緣陽性（R1切除），導致更高的復發(fā)風險。復發(fā)后的腫瘤，較之初發(fā)時常表現(xiàn)出更強的侵襲性，如生長加速，侵犯范圍更廣等，再次設計根治性手術時，經常會造成大塊的組織缺損或主要血管神經的損傷，也因需皮瓣轉移等更復雜修復手段而加大手術難度。對于并無轉移風險的硬纖維瘤而言，這種過多犧牲正常肢體形態(tài)與功能的激進治療方式，經常難以為患者所接受。

盡管更多人認為切緣情況在硬纖維瘤的外科治療結局中具有決定性意義，有趣的是，也有一些作者基于自身的臨床資料進行研究后，得出了完全相反的結論。Woltsche N等及Soto-Miranda等的研究均發(fā)現(xiàn)，切緣是否陰性并不影響手術治療的局部控制情況。這似乎提示硬纖維瘤具有不同尋常的生物學行為，對根治性切除手術的有效性也提出了進一步的質疑,同時再次突出了化療等輔助治療手段的必要性。

2、放療

放療是硬纖維瘤的二線治療。術后切緣陽性及腫瘤不可切除的患者可考慮接受輔助放療。Kriz J等報道52例DT患者接受放療，其中37例接受術后放療，15例不可手術患者單純接受放療，術后放療劑量是50-60 Gy，單純放療劑量是55-65 Gy，局部控制率為79%。但硬纖維瘤病人中很多是年輕人或者兒童。放療對兒童及年輕患者會造成如肢體攣縮、生長障礙、病理性骨折、放射后肉瘤等遲發(fā)的并發(fā)癥。而且Rutenberg 等發(fā)現(xiàn)放療對硬纖維瘤的局部控制率在不同年齡存在差異: 18-30歲患者的局部控制率達63%，而在<18歲患者僅為20%。因此，對于年輕或未成年的硬纖維瘤患者，不適合選擇放療。Woltsche N等研究也發(fā)現(xiàn)，硬纖維瘤的ER、PR、Ki-67、c-kit、PDGFR、β聯(lián)蛋白，生長抑素等免疫組化指標在兒童、青少年及成人患者上表現(xiàn)有所不同。這提示了硬纖維瘤在不同年齡階段可能存在的組織學差異及不同的生物學特性。

而最近Shin SH等的一項研究對術后輔助放療的意義也提出了質疑，該研究入組119例接受手術的DT患者，平均隨訪82個月，5年及10年無復發(fā)生存率75%和72%。平均復發(fā)時間間隔是30個月。研究發(fā)現(xiàn)輔助放療可以推遲腫瘤的復發(fā)，但是似乎對總復發(fā)率沒有影響。

3、NCCN推薦的藥物治療

藥物治療是硬纖維瘤的三線治療。Crago AM等認為對于巨大硬纖維瘤位于肢體的年輕患者，系統(tǒng)性治療是合適的選擇。美國國立綜合癌癥網絡( National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 推薦的治療藥物包括: 舒林酸或者其他 NSAIDs, 包括塞來昔布; 他莫昔芬、 托瑞米芬; 甲氨喋呤和長春堿類; 小劑量干擾素; 多柔比星為基礎的藥物包括脂質體多柔比星; 伊馬替尼、索拉菲尼等靶向藥。

Skapek等報道59例<19歲的不可手術或放療的硬纖維瘤患者，每日口服他莫昔芬及舒林酸，持續(xù)一年，除非腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應。結果僅有10例完成全部治療，僅5例達到完全緩解（CR）及部分緩解（PR）。其中40%女性患者出現(xiàn)卵巢囊腫，大多數(shù)無癥狀。未見威脅生命的嚴重毒副反應。作者認為他莫昔芬及舒林酸應用于硬纖維瘤患者雖然毒副反應小，但效果不佳。

Hamada S等報道31例腹外DT患者使用美洛昔康治療，1例CR，7例PR，12例SD，11例PD；發(fā)現(xiàn)β聯(lián)蛋白高表達與預后不良（SD/PD）顯著相關。

Penel等報道40例不可手術的硬纖維瘤患者接受伊馬替尼治療 (400 mg/天，持續(xù)一年) 。3、6、12個月時的無進展生存率分別是91%,，80% ，67%，2年的無進展生存率是55%. 副反應有皮疹、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、無力等。

Gounder MM等回顧了26例DT患者接受索拉非尼治療的數(shù)據(jù)，用法是每日口服400mg，并根據(jù)毒性進行劑量調整。中位治療時間為6月（2-29月），6例患者PR，17例患者SD，1例PD死亡。作者認為索拉非尼對于硬纖維瘤的療效值得進一步設計隨機對照試驗以研究。

Nishida Y等報道了對于COX-2抑制劑美洛昔康抵抗的15例患者接受了MTX+VBL（長春堿）隔一周一次的化療，6例PR，1例PD。Yoon GW等報道11例原發(fā)不可手術及復發(fā)的DT患者接受了口服甲氨蝶呤的治療，劑量為每周10mg，11例均有緩解。

Garbay等報道62例復發(fā)及/或不可手術切除DT患者接受化療。其中44 例（71%）患者接受聯(lián)合化療，18例（29%）患者接受單藥化療。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）分別是 1例 (1.6%)，12例 (19.4%)， 37例 (59.6%) ，12例 (19.4%)。化療總有效率（CR+PR+SD）為80.6%.中位隨訪71.3月，中位PFS為40.8月。在所有化療病人中，13例（21%）患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎的化療。27例患者接受甲氨蝶呤聯(lián)合長春堿化療；7例患者接受甲氨蝶呤化療，6例患者接受長春瑞濱化療。研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物為基礎的化療反應率較單藥化療更高（54% ：12%），但是化療副反應也更大。

Yamamoto H等的研究認為腹腔內硬纖維瘤可能威脅生命，達卡巴嗪（DTIC）+多柔比星（DOX）化療是最有效的方案，但是需要長期的化療才能使腫瘤縮小。為了減少副反應，使用了小劑量的DTIC+DOX化療（每周期 DOX 50 mg/m2+ DTIC 600-700 mg/m2）治療3例病人，共化療10-11次?；熃Y束后輔以舒林酸及他莫昔芬，2例CR，1例PR。

李舒等報道71例硬纖維瘤患者使用小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合長春瑞濱化療，總有效率達87.3%（1 CR, 24 PR, 37 SD, 9 PD），2年無進展生存率達 79.9%

4、新的藥物治療嘗試

Jo JC等報道了舒尼替尼治療硬纖維瘤的安全性和有效性，19例患者入組研究，一個治療周期是4周，每天口服舒尼替尼37.5mg。治療周期為1-47個周期，中位治療周期6周期，5例PR，8例SD，2年PFS為74.7%。主要的副反應是中性粒細胞減少，腹瀉和手足綜合征。但是對于腸系膜DT，出現(xiàn)了出血、穿孔和腸漏的嚴重副反應。作者認為舒尼替尼有潛在的抗腫瘤活性，可用于治療非腸系膜的DT。

Martin-Liberal J等首次報道了2例進展期DT患者接受pazopanib治療，獲得了癥狀的改善及影像學上腫瘤的縮小，臨床獲益超過一年。

Kasper等報道對于伊馬替尼治療失敗的8例DT患者使用尼羅替尼（nilotinib）每天800mg治療，接受尼羅替尼治療患者治療3月后的進展控制率為88%，直到治療終點，未發(fā)生新的疾病進展。作者認為在伊馬替尼治療失敗后，尼羅替尼有潛在的控制腫瘤進展的作用。

van Broekhoven DL等報道以腫瘤壞死因子a和馬法蘭為基礎的隔離肢體灌注化療（TM-ILP）治療肢體DT。25例患者接受了28次TM-ILP治療，中位隨訪84個月，1例患者經過2次TM-ILP治療后達到CR，16例患者經過17次治療后達到PR，7例患者經過8次治療后達到SD（其中一例患者第一次治療后SD，第二次治療后PD）。

參考文獻（略）