他汀類藥物對心腦血管的好處

神經內科專家診室內，一位 45 歲男性拿著頸動脈超聲的報告單：左側頸內動脈球部易損斑塊形成，右側頸內動脈多發(fā)斑塊形成。患者神色凝重地問：「醫(yī)生，我這個斑塊能治好嗎？用什么方法可以消掉呢？」

這已經是今天第「N」個因「頸動脈斑塊」來就診的患者了。近年來，隨著檢測手段的提升及普及，動脈粥樣斑塊的檢出率越來越高，那么，動脈粥樣硬化斑塊是如何形成的呢？是否可以逆轉呢？今天我們就來分享這個話題。

什么是易損斑塊？

所有具有破裂傾向、易于形成血栓或迅速進展的斑塊即為易損斑塊。2003 年 Naghavi 等依據尸檢結果提出易損斑塊具有以下主要的病理特征：斑塊內活動性炎癥、大的脂質核心、薄的纖維帽以及斑塊內出血等。

早在 1913 年，俄國科學家 Anichkov 等發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食可以導致家兔動脈粥樣硬化斑塊形成，而恢復吃草后，已形成的斑塊出現(xiàn)了逆轉，由此推測膽固醇與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展密切相關，此即為「膽固醇學說」的雛形。之后的一百年來，大量的臨床研究不斷地為這一理論提供更加詳實可靠的數(shù)據，膽固醇學說也進一步發(fā)展為「膽固醇理論」。

研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C 升高是動脈粥樣硬化的核心機制，貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全程，從內皮損傷、炎性細胞浸潤、泡沫細胞形成、脂核增大、纖維帽變薄，進而導致斑塊破裂出現(xiàn)心血管事件，LDL-C 均發(fā)揮著重要作用。膽固醇理論的提出也奠定了以 LDL-C 為靶點的治療策略在動脈粥樣硬化治療中的主導地位。

靶向干預動脈硬化斑塊——卒中治療新模式

動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要發(fā)病機制，以往對于卒中二級預防的管理更強調危險因素的控制。

2010 年 SPENCE 研究納入 4378 例在動脈粥樣硬化研究中心就診的患者，通過積極控制危險因素治療 1 年后，仍有 60% 的患者存在斑塊進展，其心血管事件發(fā)生率為無斑塊進展者的 2 倍。

然而，由控制危險因素轉換為強化降脂穩(wěn)定斑塊治療模式后，50.1% 的患者實現(xiàn)斑塊逆轉，心血管事件的發(fā)生率明顯下降 [1]，由此開啟了以抗動脈粥樣硬化為治療靶點的新篇章。

隨后的大量國內外研究也進一步證實，通過轉變治療模式，即從控制危險因素轉向動脈粥樣硬化的靶向治療，可顯著降低心腦血管事件的風險，提高患者的無事件生存率。

如何實現(xiàn)斑塊逆轉？

基于「膽固醇理論」的研究基礎，他汀時代即誕生了眾多以降低 LDL-C 為靶點的逆轉斑塊的臨床研究，從 1994 年的北歐辛伐他汀生存研究（4S 試驗），到近年來依折麥布、PCSK9 抑制劑、ACLY 抑制劑 ETC-1002 等后他汀時代新型降脂藥的臨床研究。

特別是隨著 IMPROVE-IT [2]（他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低 LDL-C 水平）、FOURIER [3]（他汀聯(lián)合依洛尤單抗顯著降低 LDL-C 水平）、ODYSSEY-OUTCOMES [4]（阿利西尤單抗顯著降低 LDL-C 水平）為代表的一系列血脂--動脈粥樣硬化領域大型研究成果的公布，強化降低 LDL-C 水平在逆轉斑塊進展中的基石作用進一步被證實。

新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）甚至發(fā)表述評：建議將「膽固醇理論」升華為「膽固醇原則」，并提出無論降脂藥物的類型、劑量、是否聯(lián)用，降低 LDL-C 水平才是關鍵的觀點。

那么，LDL-C 降低到什么程度才能實現(xiàn)斑塊的逆轉呢？

一項納入 50 項臨床研究的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，只有在 LDL-C 降幅 >40% 或血清 LDL-C 水平 <78 mg/dL 時，斑塊才有可能逆轉，并且斑塊逆轉的程度與 LDL-C 的降低程度呈正相關 [5]。

2016 年發(fā)表在 JAMA 的 GLAGOV [6] 研究結果顯示，PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀治療可顯著降低 LDL-C 水平并減小斑塊體積，進而實現(xiàn)斑塊逆轉。

基于以上研究，眾多國內外相關指南將 LDL-C 作為動脈粥樣硬化患者的首要干預目標，LDL-C 的目標值也不斷下降。

2019 年 ESC/ESA 血脂異常管理指南對于動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險極高危的患者提出了「1450」的 LDL-C 目標值，即 LDL-C<1.4 mmol/L 且較基線降低至少 50% [7]，并且對于 ASCVD 患者，如果在最大可耐受劑量他汀治療的基礎上，兩年內出現(xiàn)第 2 次血管事件，可考慮將 LDL-C 降至＜1.0 mmol/L。

2020 年我國膽固醇教育計劃（CCEP）[8] 也隨之提出了更為嚴格的降脂目標，同時也提高了非他汀類藥物如依折麥布、PCSK9 抑制劑的推薦級別。

小結

LDL-C 升高是動脈粥樣硬化的核心機制，強化降低 LDL-C 是穩(wěn)定/逆轉斑塊的基石，隨著一系列血脂--動脈粥樣硬化領域大型研究成果的公布，各國指南猶如雨后春筍隨之發(fā)生更新，對 LDL-C 的控制提出了更為激進的目標值，隨著一些非他汀類的新型降脂靶點及不斷被發(fā)現(xiàn)，全面調脂將為動脈粥樣硬化患者帶來更多的臨床獲益。

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