一種治療膠質母細胞瘤的新希望

膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性的原發(fā)惡性腦腫瘤，發(fā)病率高，惡性程度高，沒有邊界，幾乎100%復發(fā)，預后極差，即使接受了目前手術+放療+化療的標準治療，但其中位生存期只有15個月左右。鑒于此，需要研發(fā)新的治療策略。嵌合抗原受體T (CAR-T)細胞治療提供了一種潛在的有效的新的治療方法，已經在諸多文獻中報道，由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制(TME)和腫瘤細胞存在異質性，影響其向腫瘤內部滲透的能力，導致CAR-T細胞不能發(fā)揮出全部抗瘤作用。

因此，如何解決這一問題成為進一步提高療效的關鍵。為此，我們設計了一種新的治療策略，即用分泌趨化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)與CAR-T細胞聯(lián)合治療，在溶瘤病毒殺滅腫瘤的同時，通過重新編程腫瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T細胞的浸潤，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，從而提高其治療效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)，單獨靶向B7-H3的CAR-T細胞治療GBM的效果不如聯(lián)合治療的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有強大的抗腫瘤作用，并重新編程免疫抑制TME，在該模型中，CD8+T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)和M1極化巨噬細胞浸潤增加，骨髓來源抑制細胞(MDSCs)、調節(jié)T細胞(Treg)和M2極化巨噬細胞比例減少，使CAR-T細胞和溶瘤腺/病毒能發(fā)揮協(xié)同效應，實現(xiàn)持久的、強大的抗腫瘤反應。

本課題組和四川大學生物治療國家重點實驗室仝愛平教授團隊，在實驗室和科室領導指導下，成功完成該項研究，結果在生物治療著名雜志“Molecular Therapy”雜志上發(fā)表，題為“CXCL11-armed oncolytic adenoviruses enhance CAR-T cell therapeutic efficacy and reprogram tumor microenvironment in glioblastoma”。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了分泌CXCL11的溶瘤病毒能殺滅腫瘤細胞，同時又能提升CAR-T殺滅腫瘤的效果，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，能更好地治療惡性膠質瘤，是一個極具前景的治療策略，有望為此類惡性腦腫瘤患者帶來新的希望。