醫(yī)學(xué)顧事

1個(gè)月前 · 中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事 神經(jīng)外科教授

關(guān)注

自身免疫性肝炎（AIH）是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制主要可歸結(jié)為機(jī)體對(duì)自身組織蛋白失去耐受產(chǎn)生自身抗體及/或自身致敏淋巴細(xì)胞，攻擊自身靶抗原細(xì)胞和組織，發(fā)生病理改變和功能障礙。

馬雄團(tuán)隊(duì)近來在AIH領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)：

1）以Veillonella. dispar為代表的腸道菌群紊亂影響AIH疾病活動(dòng)度，參與肝內(nèi)炎癥發(fā)生發(fā)展；

2）組織定居性CD8+記憶T細(xì)胞在AIH中高表達(dá)，可能參與疾病進(jìn)程。

目前，由仁濟(jì)醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)有關(guān)AIH全基因組關(guān)聯(lián)分析的多中心研究正在進(jìn)行中，該研究截至今日共入組病例數(shù)1717例，其中1622例AIH病例連同6838例正常對(duì)照已完成Illumina GSA芯片掃描，疾病組989例和對(duì)照組5064例作為第一階段的篩選，兩組剩余的633例和1774例則作為第二階段的驗(yàn)證，相信不日便能為我國(guó)AIH的遺傳學(xué)研究帶來新的突破。

在AIH流行病學(xué)方面，國(guó)外研究顯示自1997年至2015年，AIH發(fā)病率由每年1.27/10萬人翻倍至2.56/10萬人，10年累計(jì)全因死亡率為31.9%（27.6-36.5），10年累計(jì)肝病相關(guān)死亡率（包括肝細(xì)胞癌）為10.5%。仁濟(jì)醫(yī)院AIH隊(duì)列的臨床研究顯示，AIH的高發(fā)年齡段為55歲左右，約比國(guó)外低10歲，同時(shí)，20歲這一年齡段為AIH發(fā)病的小高峰，此外，男女比為1:5。

2019年AASLD頒布的AIH指南提出AIH的診斷須符合本病特點(diǎn)的肝組織學(xué)檢查結(jié)果支持，并符合以下特征：1）血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；2）血清IgG水平升高和/或一種或多種自身抗體陽性；3）排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的病因，如病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性以及藥物可能誘發(fā)類似AIH的疾病。

AIH的初始血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)包括：1）成人：ANA和SMA；2）兒童：ANA、SMA和抗LKM1；3）如有必要，考慮額外的自身抗體檢測(cè)以確保診斷.啟動(dòng)治療前，不典型或疑難病例應(yīng)請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的肝病中心審核或直接轉(zhuǎn)診。

AIH的臨床診斷流程圖如下：

在AIH治療方面，對(duì)于未經(jīng)治療的AIH兒童和成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，AASLD建議將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤，或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為初始一線治療方案，而對(duì)于伴有肝硬化的兒童和成人AIH患者或急性重癥AIH者，AASLD不建議使用布地奈德。對(duì)于一線藥物治療失敗、不完全應(yīng)答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用嗎替麥考酚酯（MMF）或他克莫司達(dá)到并維持生化緩解，基于易用性和副作用，指南建議在AIH患者中使用MMF優(yōu)先于他克莫司作為二線臨床用藥。

AIH具體治療方案總結(jié)如下：

若一線藥物和二線藥物均不奏效或耐受，AIH三線藥物選擇參考如下：

AIH的臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)AIH患者其病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性肝病，約25%的AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至可進(jìn)展至急性肝功能衰竭。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。

對(duì)于不同臨床表現(xiàn)的AIH，其激素治療指征和肝移植術(shù)時(shí)機(jī)選擇參考如下：

在AIH的停藥與復(fù)發(fā)方面，少數(shù)患者可以停藥并實(shí)現(xiàn)AIH長(zhǎng)期緩解，血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平持續(xù)正常2年以上者可考慮停藥。需要注意的是，停藥前的肝組織活檢對(duì)排除可疑炎癥和減少?gòu)?fù)發(fā)率很有價(jià)值，但在成年患者中并非強(qiáng)制性。患者在停止治療后的最初12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，之后每年進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查。若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則需立即重新啟動(dòng)治療，直至生化緩解，之后過渡到長(zhǎng)期維持治療。

馬雄教授指出，AIH的治療終點(diǎn)也可仿效乙肝治愈三階段的說法，“銅牌”為生化緩解，“銀牌”為組織學(xué)緩解，直至成功“摘金”達(dá)臨床治愈。

最后，馬雄教授對(duì)AIH目前未被滿足的臨床需求和未來研究方向進(jìn)行了簡(jiǎn)要闡述，首先是要繼續(xù)完善簡(jiǎn)單特異的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，在診斷時(shí)鑒別高危患者的新型生物標(biāo)志物，更好反映肝組織學(xué)應(yīng)答的臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)；其次，需對(duì)無應(yīng)答/部分應(yīng)答患者的二線治療方案進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)生物制劑的應(yīng)用；最后，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的處理亦不容忽視。