肝樣腺癌文獻(xiàn)速遞第28期: 一項(xiàng)139例胃肝樣腺癌患者的免疫組化特征和潛在治療方案研究

引言：胃肝樣腺癌（HAS）是一種罕見(jiàn)的胃癌亞型，約占所有胃癌的0.3-1%。盡管胃肝樣腺癌發(fā)病率相對(duì)較低，其高度惡性的生物學(xué)行為和不良預(yù)后已經(jīng)嚴(yán)重影響了胃癌的整體治療效果。免疫組化標(biāo)志研究是我們研究腫瘤分子生物特征和潛在治療方案的有效路徑。近日，我們團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)納入139例胃肝樣腺癌病例的回顧性研究，擘畫了這類罕見(jiàn)腫瘤的免疫組化圖景，并提出了一些具有潛力的治療方案。相關(guān)的研究成果于2023年9月發(fā)表在The Journal of Pathology: Clinical Research上.

研究結(jié)果

1. 入組情況

自2009年10月至2021年7月，我中心共有159例胃癌患者接受胃切除術(shù)并被診斷為HAS。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，有20例患者被排除在外：10例患者手術(shù)前存在腹膜轉(zhuǎn)移（7例患者有腹膜轉(zhuǎn)移，3例患者細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性），2例患者進(jìn)行了R1切除，2例年齡超過(guò)80歲的患者，6例患者存在其他器官原發(fā)惡性腫瘤（1例肺癌、3例結(jié)腸癌、1例惡性黑素瘤和1例淋巴瘤）。最終，本研究納入139例患者。

2.胃肝樣腺癌的EB病毒編碼RNA（EBER）和錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）狀態(tài)

在139例患者中，有113例進(jìn)行了EBER分析，結(jié)果均為陰性。對(duì)138例患者進(jìn)行了MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的MMR蛋白免疫組化染色。2例（1.4%）患者被診斷為dMMR；這兩例患者均表現(xiàn)出MSH2和MSH6的完整表達(dá)，而MLH1和PMS2的表達(dá)缺失。MMR狀態(tài)及其他臨床病理特征的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MMR狀態(tài)與腫瘤分期相關(guān)；這兩例dMMR患者均為pT4和pN2期，且1例患者在術(shù)后7個(gè)月時(shí)即發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移。盡管這兩例患者分期均較晚，但在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，兩例患者在3年隨訪中均未發(fā)生終點(diǎn)事件。

3.胃肝樣腺癌的AFP和SALL4狀態(tài)

對(duì)139例HAS患者中的138例進(jìn)行了AFP免疫組化染色，其中128例（92.8%）呈陽(yáng)性。對(duì)139例HAS患者中的128例進(jìn)行了SALL4免疫組化染色，其中110例（85.9%）呈陽(yáng)性?？傮w而言，在139例HAS患者中，至少有一種IHC染色結(jié)果對(duì)AFP或SALL4呈陽(yáng)性（剩余1例患者未進(jìn)行AFP和SALL4檢測(cè)）。

4.胃肝樣腺癌HER2狀態(tài)（免疫組化和熒光原位雜交）

對(duì)139例HAS患者進(jìn)行了HER2的免疫組化染色。其中，109例患者顯示為HER2 0或1+，8例患者顯示為HER2 2+，22例患者顯示為HER2 3+。隨后對(duì)8例HER2 2+患者進(jìn)行了FISH檢查，其中有2例患者呈現(xiàn)擴(kuò)增。總體而言，24例（17.3%）HAS患者HER2呈陽(yáng)性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，女性HAS患者更傾向出現(xiàn)HER2陽(yáng)性：28%的女性患者呈現(xiàn)HER2陽(yáng)性，而僅有15%的男性患者呈現(xiàn)HER2陽(yáng)性。

5.胃肝樣腺癌的PD-L1 CPS評(píng)分情況

本研究共有138例患者進(jìn)行了病理CPS評(píng)分。其中56例患者（40.6%）的CPS值等于或大于1。AFP陰性的HAS患者傾向于具有較高比例的陽(yáng)性CPS（CPS ＞ 0）：90%（9/10）的AFP陰性患者具有陽(yáng)性CPS，而36.7%（47/128）的AFP陽(yáng)性患者具有陽(yáng)性CPS。同時(shí)，與AFP陽(yáng)性患者相比，AFP陰性的HAS患者具有更高的CPS（AFP陰性患者平均CPS為15.7，AFP陽(yáng)性患者平均CPS為2.92）。此外，我們發(fā)現(xiàn)所有Ki-67表達(dá)低于25%的HAS患者均表現(xiàn)為CPS陰性（CPS = 0）。

6.胃肝樣腺癌的cmet狀態(tài)

該研究中所有139例HAS患者均進(jìn)行了cmet檢測(cè)。其中，19例（13.7%）患者顯示cmet 0，74例（53.2%）顯示cmet 1+，39例（28.1%）顯示cmet 2+，7例（5.0%）顯示cmet 3+。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)cmet表達(dá)與pT分期相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)cmet過(guò)度表達(dá)（即cmet 3+）在pT4分期中頻繁發(fā)生；24%（5/21）的pT4分期HAS患者顯示出cmet過(guò)度表達(dá)，而相比之下，pT1分期為0%，pT2分期為3%，pT3分期為1%。

7.新型治療方案和生存結(jié)局的關(guān)系

為了探索不同治療方案對(duì)HAS預(yù)后的影響，我們回顧了復(fù)發(fā)性HAS患者的治療方案和生存結(jié)果。本研究將免疫治療聯(lián)合/不聯(lián)合抗血管生成治療定義為新型治療方案，將以鉑類和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療定義為傳統(tǒng)化療。我們比較了這兩組患者的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)它們之間沒(méi)有顯著差異。生存分析顯示，接受新型治療和傳統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)性HAS患者之間存在顯著差異（p = 0.002，中位無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間：23個(gè)月對(duì)比6個(gè)月）。接受新型治療的復(fù)發(fā)性HAS患者的預(yù)后情況明顯優(yōu)于接受傳統(tǒng)化療的患者。

8.接受過(guò)HER-2治療的HAS患者的預(yù)后情況

在我們的研究中，有5例患者接受了抗HER2（赫賽汀）治療。他們的臨床病理信息見(jiàn)下表。結(jié)果顯示，盡管一些患者具有不良的預(yù)后指標(biāo)，但所有這些患者均獲得了長(zhǎng)期的總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存。例如，第96例病例分期為pT3N2，并出現(xiàn)了脈管癌栓以及神經(jīng)周圍浸潤(rùn)；然而，在接受了共6個(gè)周期的圍手術(shù)化療聯(lián)合抗HER2治療后，該患者仍然沒(méi)有復(fù)發(fā)，并且在隨訪期結(jié)束時(shí)仍然健在。

研究結(jié)論：

HAS具有明顯的病理分子特征：幾乎所有的HAS都呈MMR（錯(cuò)配修復(fù)基因）功能正常，EBER陰性，AFP/SALL4陽(yáng)性；HER2和PD-L1 (CPS)在HAS中高比例表達(dá)。對(duì)于復(fù)發(fā)性HAS患者，接受抗HER2治療和新型治療方案的患者相比接受傳統(tǒng)化療有更好的預(yù)后。此外，靶向MET基因治療可能有良好的治療效果。

參考文獻(xiàn)：Yang X, Wu Y, Wang A, Ma X, Zhou K, Ji K, Ji X, Zhang J, Wu X, Li Z, Bu Z. Immunohistochemical characteristics and potential therapeutic regimens of hepatoid adenocarcinoma of the stomach: a study of 139 cases. J Pathol Clin Res. 2023 Nov 16. doi : 10.1002/cjp2.343. PMID: 37974386.